4-Metabolismo do Grupo Heme

METABOLISMO DO GRUPO HEMEMETABOLISMO DO GRUPO HEME

O Heme é um grupo prostético contendo o O Heme é um grupo prostético contendo o

elemento Fe que é componente de muitas elemento Fe que é componente de muitas

proteínas tais como a hemoglobina, mioglobina e proteínas tais como a hemoglobina, mioglobina e

dos citocromos.dos citocromos.

1º-BIOSSÍNTESE DO HEME1º-BIOSSÍNTESE DO HEME

As reacções iniciais da biossíntese do heme As reacções iniciais da biossíntese do heme

são comuns na formação de outros tetrapirróis, são comuns na formação de outros tetrapirróis,

incluindo os da clorofila das plantas, das bactérias incluindo os da clorofila das plantas, das bactérias

fotossintéticas e do coenzima Bfotossintéticas e do coenzima B1212 em bactérias. em bactérias.


A via metabólica do grupo A via metabólica do grupo heme foi determinada por heme foi determinada por David Shemin e David David Shemin e David Rittenberg usando Rittenberg usando traçadores isotópicos.traçadores isotópicos.

Nos seus estudos Nos seus estudos demonstraram que demonstraram que todos todos os átomos de C e Nos átomos de C e N do do heme derivam do heme derivam do acetatoacetato e da e da glicinaglicina..

David Shemin


A biossíntese do heme ocorre parcialmente na A biossíntese do heme ocorre parcialmente na mitocondria e no citosol.mitocondria e no citosol.

Na Na mitocondriamitocondria, o acetato é transformado em succinil-, o acetato é transformado em succinil-CoA, pelo ciclo dos ácidos tricarboxílicos. O CoA, pelo ciclo dos ácidos tricarboxílicos. O succinil-CoAsuccinil-CoA condensa-se com o aminoácido condensa-se com o aminoácido glicinaglicina numa reacção numa reacção catalisada pela enzima catalisada pela enzima ácido ácido -aminolevulínico-sintase-aminolevulínico-sintase com libertação de com libertação de COCO22 e e ácido ácido -aminolevulínico-aminolevulínico ( (ALAALA).).

-OOC-CH2-CH2-C-CoA

O

Succinil-CoA

+ H3+N-CH2-COO-

Glicina

CO2

-OOC-CH2-CH2-C-CH2-NH2

O

Ácido--aminolevulínico (ALA)


Dá-se o transporte do Dá-se o transporte do ALAALA da mitocondria para o da mitocondria para o citosol, onde em presença de outra mesma citosol, onde em presença de outra mesma molécula por acção da molécula por acção da porfobilinogénio-sintase porfobilinogénio-sintase (PBG-sintase)(PBG-sintase) cujo cofactor é o cujo cofactor é o zincozinco origina origina porfobilinogénioporfobilinogénio (PBG) (PBG)

-OOC-CH2-CH2-C-CH2-NH2

O


+ -OOC-CH2-CH2-C-CH2-NH2

O


N

H

CH2-CH2-COO-

-OOC-H2C

H2N-H2C

Porfobilinogénio (PBG)


A inibição da PBG-sintase por A inibição da PBG-sintase por PbPb é um é um dos principais sintomas de intoxicação dos principais sintomas de intoxicação aguda por este metal, porque origina uma aguda por este metal, porque origina uma acumulação de acumulação de ALAALA no sangue, no sangue, substância semelhante ao substância semelhante ao neurotransmissor neurotransmissor ácido ácido -aminobutírico-aminobutírico, , produzindo uma psicose que acompanha produzindo uma psicose que acompanha o envenenamento.o envenenamento.


A biosíntese do heme faz-se por condensação de quatro A biosíntese do heme faz-se por condensação de quatro moléculas de moléculas de PBGPBG formando formando uroporfirinogénio IIIuroporfirinogénio III por por acção da enzima acção da enzima porfobilinogénio-desaminaseporfobilinogénio-desaminase ou ou uroporfinogénio-sintase ou ainda uroporfinogénio III co-uroporfinogénio-sintase ou ainda uroporfinogénio III co-sintase, com libertação de 4NHsintase, com libertação de 4NH33..

N

H

CH2-CH2-COO-

-OOC-H2C

H2C

N

H CH2-CH2-COO-

-OOC-H2CNHN H

CH2COO-

CH2-CH2-COO-

CH2

CH2COO-

CH2CH2

-OOC-CH2-H2CN

H

CH2-CH2-COO-

-OOC-H2C

H2N-H2C

Porfobilinogénio (PBG)

4

4 NH3

Uroporfirinogénio III


O O Uroporfibilogénio IIIUroporfibilogénio III sofre descarboxilação das sofre descarboxilação das quatro cadeias lateriais de quatro cadeias lateriais de acetatoacetato com formação com formação do do coproporfirinogénio IIIcoproporfirinogénio III por acção da por acção da uroporfirinogénio-descarboxilaseuroporfirinogénio-descarboxilase..

N

H

CH2-CH2-COO-

-OOC-H2C

H2C

N

H CH2-CH2-COO-

-OOC-H2CNHN H

CH2COO-

CH2-CH2-COO-

CH2

CH2COO-

CH2CH2

-OOC-CH2-H2C

Uroporfirinogénio III

4 CO2

N

H

CH2-CH2-COO-

H3C

H2C

N

H CH2-CH2-COO-

H3CNHN H

CH3

CH2-CH2-COO-

CH2

CH3

CH2CH2

-OOC-CH2-H2C

Coproporfirinogénio III


O O coproporfirinogénio IIIcoproporfirinogénio III sofre descarboxilação sofre descarboxilação oxidativa de dois grupos oxidativa de dois grupos propionatopropionato a a vinilovinilo, , transformando-se em transformando-se em protoporfirinogénio IXprotoporfirinogénio IX por acção da por acção da coproprofirinogénio-oxidasecoproprofirinogénio-oxidase..

N

H

CH2-CH2-COO-

H3C

H2C

N

H CH2-CH2-COO-

H3C

NHN H

CH3

CH2-CH2-COO-

CH2

CH3

CH2CH2

-OOC-CH2-H2C

Coproporfirinogénio III

2 CO2

N

H

CH2=CH2

H3C

H2C

N

H CH2=CH2

H3C

NHN H

CH3

CH2-CH2-COO-

CH2

CH3

CH2CH2

-OOC-CH2-H2C

Proporfirinogénio IX


O O protoporfirinogénio IXprotoporfirinogénio IX por acção da por acção da protoporfirinogénio-oxidaseprotoporfirinogénio-oxidase forma forma protoporfirina protoporfirina IXIX, que é transportada par a mitocondria., que é transportada par a mitocondria.

N

H

CH2=CH2

H3C

H2C

N

H CH2=CH2

H3C

NHN H

CH3

CH2-CH2-COO-

CH2

CH3

CH2CH2

-OOC-CH2-H2C

Proporfirinogénio IX

N

H

CH2=CH2

H3C

HC

N

H CH2=CH2

H3C

NHN H

CH3

CH2-CH2-COO-

CH

CH3

CHCH

-OOC-CH2-H2C

Porfirinogénio IX


A A protoporfirina IXprotoporfirina IX por acção da por acção da ferroquelataseferroquelatase em presença de em presença de FeFe2+2+,, forma o forma o HemeHeme..

N

H

CH2=CH2

H3C

HC

N

H CH2=CH2

H3C

NHN H

CH3

CH2-CH2-COO-

CH

CH3

CHCH

-OOC-CH2-H2C

Porfirinogénio IX

Fe2+

N

V

M

HC

NV

MNN

M

P

CH

M

CHCH

P

HEME

Fe


Regulação da síntese do hemeRegulação da síntese do heme É nas células eritróides e no fígado que se sintetiza É nas células eritróides e no fígado que se sintetiza

85% dos heme necessários ao organismo. No fígado 85% dos heme necessários ao organismo. No fígado este processo é ajustado de acordo com as este processo é ajustado de acordo com as necessidades orgânicas, como por ex:necessidades orgânicas, como por ex:

A síntese de citocromo P450, que contém heme, varia A síntese de citocromo P450, que contém heme, varia de acordo com as necessidades de desintoxicação do de acordo com as necessidades de desintoxicação do organismo já que faz parte de um sistema de organismo já que faz parte de um sistema de desintoxicaçãõ por oxidação.desintoxicaçãõ por oxidação.

No caso das células eritróides a síntese do heme faz-se No caso das células eritróides a síntese do heme faz-se até atingir a maturidade, mantendo-se a sua até atingir a maturidade, mantendo-se a sua concentração constante até à morte do eritrócito que se concentração constante até à morte do eritrócito que se dá ao fim de 120 dias.dá ao fim de 120 dias.


No fígado a regulação é feita No fígado a regulação é feita principalmente à principalmente à ALA-sintaseALA-sintase que é inibida que é inibida pelo produto de oxidação do Heme a pelo produto de oxidação do Heme a HeminaHemina que contém que contém FeFe3+3+ , por rectro-, por rectro-inibição e também controlando o inibição e também controlando o transporte da enzima do citosol onde é transporte da enzima do citosol onde é sintetizada para a mitocondria onde actua sintetizada para a mitocondria onde actua e inclusivé reprimindo a sua síntese.e inclusivé reprimindo a sua síntese.


Nas células eritróides a regulação é diferente Nas células eritróides a regulação é diferente porque o heme exerce um efeito estimulador porque o heme exerce um efeito estimulador sobre a síntese do heme nos eritrócitos imaturos sobre a síntese do heme nos eritrócitos imaturos (reticulócitos), não havendo nenhuma etapa que (reticulócitos), não havendo nenhuma etapa que seja inibida selectivamente. A síntese da globina seja inibida selectivamente. A síntese da globina é sintetizada em simultâneo com o heme.é sintetizada em simultâneo com o heme.

Perturbações genéticas na biossíntese do Heme Perturbações genéticas na biossíntese do Heme conduzem ao aparecimento de conduzem ao aparecimento de PorfíriasPorfírias..


PORFÍRIASPORFÍRIAS As porfírias resultam do acúmulo de porfirina e outros As porfírias resultam do acúmulo de porfirina e outros

precursores no sangue e as mais conhecidas são:precursores no sangue e as mais conhecidas são: 1- 1- Porfíria eritropoiética congénitaPorfíria eritropoiética congénita que resulta de que resulta de

deficiência da enzima deficiência da enzima uroporfirinogénio III co-sintaseuroporfirinogénio III co-sintase. . Nesta doença, há um aumento de derivados do Nesta doença, há um aumento de derivados do

uroporfirinogénio, originando uma urina de cor vermelha uroporfirinogénio, originando uma urina de cor vermelha e os dentes com a mesma cor. A pele fica sujeita a e os dentes com a mesma cor. A pele fica sujeita a fotossensibilização formando úlceras e cicatrizes fotossensibilização formando úlceras e cicatrizes desfigurantes. Observa-se também crescimento de desfigurantes. Observa-se também crescimento de pêlos finos que podem recobrir as extremidades e a pêlos finos que podem recobrir as extremidades e a face.face.


Esta doença levou à lenda dos lobisomens que Esta doença levou à lenda dos lobisomens que ficavam cobertos de pêlos e os dentes a ficavam cobertos de pêlos e os dentes a escorrer sangue.escorrer sangue.

2- 2- Porfíria intermitente agudaPorfíria intermitente aguda que resulta de que resulta de uma deficiência da uma deficiência da porfobilinogénio-desaminaseporfobilinogénio-desaminase e afecta especialmente o fígado.e afecta especialmente o fígado.

Nesta doença háataques intermitentes de dores Nesta doença háataques intermitentes de dores abdominais e problemas neurológicos. Dá-se a abdominais e problemas neurológicos. Dá-se a libertação na urina de ALA e PBG durante as libertação na urina de ALA e PBG durante as crises ficando esta de cor vermelha. O rei Jorge crises ficando esta de cor vermelha. O rei Jorge III de Inglaterra e alguns dos seus descendentes III de Inglaterra e alguns dos seus descendentes tinham esta anomalia.tinham esta anomalia.


2º DEGRADAÇÃO DO HEME2º DEGRADAÇÃO DO HEMEQuando os eritrócitos morrem são Quando os eritrócitos morrem são removidos da circulação e os seus removidos da circulação e os seus constituidos sofrem degradação constituidos sofrem degradação catabólica.catabólica.O processo envolve vários passos de O processo envolve vários passos de oxidação–redução quer em presença de oxidação–redução quer em presença de OO22 quer de NADPH + H quer de NADPH + H++..


O processo inicia-se por clivagem oxidativa do O processo inicia-se por clivagem oxidativa do HemeHeme entre os anéis A e B em presença da entre os anéis A e B em presença da heme-oxigenaseheme-oxigenase originando originando biliverdinabiliverdina..

N

V

M

HC

NV

MNN

M

P

CH

M

CHCH

P

HEME

Fe

O2

Fe3+ + CO

A

B

C

DNH

VM

A

V

NH

M

BNH

M P

CO

O

M

N

P

D

Biliverdina


Na reacção dá-se a libertação de Na reacção dá-se a libertação de monóxido de carbonomonóxido de carbono porque a ponte ente porque a ponte ente o núcleo A e B do Heme se rompe o núcleo A e B do Heme se rompe oxidativamente. Esta substância é um oxidativamente. Esta substância é um ligante fortíssimo do heme com uma ligante fortíssimo do heme com uma afinidade para a hemoglobina 200 vezes afinidade para a hemoglobina 200 vezes superior à do oxigénio. Isto significa que superior à do oxigénio. Isto significa que aproximadamente 1% da hemoglobina aproximadamente 1% da hemoglobina está bloqueada por CO, mesmo na está bloqueada por CO, mesmo na ausência de poluição atmosférica. ausência de poluição atmosférica.


A A biliverdinabiliverdina é transformada por redução em é transformada por redução em presença de NADPH + H+ em presença de NADPH + H+ em bilurrubinabilurrubina de cor de cor vermelha-alaranjada por acção da vermelha-alaranjada por acção da heme-heme-oxigenaseoxigenase. Estas mudanças de cor observam-se . Estas mudanças de cor observam-se em hematomas.em hematomas.

NH

VM

A

V

NH

M

BNH

M P

CO

O

M

N

P

D

Biliverdina

NH

VM

A

V

NH

M

BNH

M P

CO

O

M

NH

P

D

NADPH + H+

NADP+

H H

Bilirrubina


A A bilirrubinabilirrubina é uma substância é altamente é uma substância é altamente lipofílica sendo transportada no sangue por um lipofílica sendo transportada no sangue por um complexo com seroalbumina, sendo os seus complexo com seroalbumina, sendo os seus derivados excretados na bilís, sendo derivados excretados na bilís, sendo posteriormente degradada pelos microrganismos posteriormente degradada pelos microrganismos do tracto intestinal formando do tracto intestinal formando urobilinogéniourobilinogénio..

NH

VM

A

V

NH

M

BNH

M P

CO

O

M

NH

P

D

H H

Bilirrubina

Enzimas bacterianas

8HNH

EM

A

E

NH

M

BNH

M P

CO

O

M

NH

P

D

H HH H H H

Urobilinogénio


Na transformação da bilirrubina em Na transformação da bilirrubina em urobilinogénio dá-se a redução das duplas urobilinogénio dá-se a redução das duplas ligações entre os grupos e a transformação dos ligações entre os grupos e a transformação dos dois grupos vinilo em dois grupos etilo.dois grupos vinilo em dois grupos etilo.

No fígado o No fígado o urobilinogéniourobilinogénio é transformado em é transformado em urobilinaurobilina de cor amarela e excretada pela urina de cor amarela e excretada pela urina transmitindo-lhe a sua cor típica.transmitindo-lhe a sua cor típica.

NH

EM

A

E

NH

M

BNH

M P

CO

O

M

NH

P

D

H HH H H H

Urobilinogénio

Fígado

2 H

NH

EM

A

E

NH

M

BNH

M P

CO

O

M

N

P

D

H HH H H H

Urobilina


No intestino grosso a maior parte do No intestino grosso a maior parte do urobilinogéniourobilinogénio é transformado pelas enzimas é transformado pelas enzimas enzimáticas em enzimáticas em estercobilinaestercobilina de cor marron- de cor marron-avermelhada.avermelhada.

NH

EM

A

E

NH

M

BNH

M P

CO

O

M

NH

P

D

H HH H H H

Urobilinogénio

intestino grosso

enzimas microbianos

NH

EM

A

E

NH

M

BNH

M P

CO

O

M

N

P

D

H HH H H H

Estercobilina


Quando o sangue contém quantidades Quando o sangue contém quantidades excessivas de excessivas de bilirrubinabilirrubina, esta substância , esta substância insolúvel deposita-se na pele e na córnea do insolúvel deposita-se na pele e na córnea do olho tornando-os amarelos dizendo-se que a olho tornando-os amarelos dizendo-se que a pessoa tem pessoa tem icteríciaicterícia..

Esta situação pode resultarEsta situação pode resultar 1º-Taxa anormalmente elevada de destruição de 1º-Taxa anormalmente elevada de destruição de

glóbulos vermelhosglóbulos vermelhos 2ºDisfunção hepática2ºDisfunção hepática 3º Obstrução dos canais biliares3º Obstrução dos canais biliares


Nos bébés recém-nascidos especialmente Nos bébés recém-nascidos especialmente prematuros apresenta-se a icterícia como prematuros apresenta-se a icterícia como resultado da ausência da enzima que resultado da ausência da enzima que degrada a bilirrubina. Estes bébés são degrada a bilirrubina. Estes bébés são tratado com radiação ultr-violeta que tratado com radiação ultr-violeta que permite a degradação fotoquímica da permite a degradação fotoquímica da bilirrubina em compostos mais solúveis e bilirrubina em compostos mais solúveis e fáceis de degradar.fáceis de degradar.


BibliografiaBibliografia http://www.jbc.org/cgi/content/full/281/34/ehttp://www.jbc.org/cgi/content/full/281/34/e

28#FIG128#FIG1 David Shemin David Shemin

http://en.wikipedia.org/wiki/David_Rittenbehttp://en.wikipedia.org/wiki/David_Rittenbergrg David Rittenberg David Rittenberg

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