ÁÁgguuaa nnaa FFaarrmmáácciiaa

Anderson de Oliveira Ferreira, MSc.

A água é a substância mais amplamente usada como matéria-prima,

excipiente, ou ingrediente nas operações, processos e formulações farmacêuticas

(Rowe et al., 2003; USP Pharmacists’Pharmacopeia, 2005).

O termo “água” per si é usado para descrever a água potável geralmente

fornecida por abastecimento público e em condições apropriadas para beber.

Embora a água potável cumpra os requisitos de palatabilidade e segurança para ser

ingerida, em aplicações farmacêuticas ela precisa ser purificada por métodos

apropriados, como destilação, troca iônica, osmose reversa, dentre outros. Após

esta purificação, obtemos a dita água purificada, apropriada para uso farmacêutico.

Portanto, a água potável é a matéria-prima para a obtenção da água purificada,

utilizada em aplicações farmacêuticas. A purificação da água potável é necessária,

porque a composição da mesma é variável conforme a natureza e concentração de

impurezas, presentes em sua fonte de obtenção, e o tratamento dispensado pelos

serviços de tratamento e abastecimento público.

O quadro abaixo relaciona diversos tipos de água e suas aplicações,

conforme descrições farmacopéicas:

Quadro: tipos de água e respectivas aplicações típi cas

Tipo de água Definição / aplicações

Água potável

Água apropriada para beber, obtida geralmente da rede pública de

abastecimento. Precisa cumprir os requisitos para padrão de potabilidade,

estabelecido em legislação específica. Para isso, deve possuir

características físicas, químicas e microbiológicas satisfatórias a fim de ser

consumida sem risco à saúde. Não é adequada para uso na manipulação

de medicamentos.

Água purificada

Atende as especificações farmacopéicas, apropriada para manipulação de

medicamentos não-estéreis. É preparada a partir da purificação da água

potável por diferentes processos, incluindo a deionização (troca-iônica),

destilação, osmose reversa, filtração ou outros sistemas apropriados. Não é

adequada para uso na manipulação de preparações parenterais e outras

formas farmacêuticas estéreis.

Características organoléticas: líquido límpido, incolor, inodoro e insípido.

Água para injeção

(USP)

Excipiente para preparação de injeções e para uso em aplicações

farmacêuticas. Obtida por purificação da água potável por destilação ou

osmose reversa. Deve atender aos requisitos farmacopéicos para água

purificada, acrescido do atendimento ao Teste de Endotoxinas Bacterianas.

Não é, ainda, uma água estéril e sim a fonte para obtenção dessa.

Água estéril para

injeção (USP)

É a água para injeção embalada e esterilizada. É apropriada para

manipulação de preparações extemporâneas estéreis. É empregada como

diluente de produtos parentais. É embalada em recipiente de dose única

com capacidade não superior a 1 litro.

Água bacteriostática

para injeção (USP)

Trata-se da água estéril para injeção com a adição de um ou mais

conservantes antimicrobianos adequados. Pode ser usado como diluente de

preparações estéreis. Pode ser embalada em recipiente dose única ou

múltipla dose com volume não superior a 30mL.

Água estéril para

irrigação (USP)

É a água para injeção, embalada em recipiente dose única de capacidade

não superior a 1litro, é destinada para um uso breve e é esterilizada. Não

precisa atender aos requisitos farmacopéicos para materiais particulados

aplicável para injetáveis de pequenos volumes. Não contêm conservantes

ou outras substâncias.

Água estéril para

inalação (USP)

Água para injeção embalada e esterilizada, destinada para uso em

inaladores e na preparação de soluções para inalação.

Adaptado: (Rowe et al., 2003; USP Pharmacists’ Pharmacopeia, 2005; USP 31, 2008)

1. Controle de qualidade físico-químico da água pot ável

Para obtenção de água purificada para uso farmacêutico é imprescindível

uma água potável de boa qualidade.

A Portaria n° 518, de 25 de março de 2004, do Minis tério da Saúde,

estabelece os parâmetros para água potável, definindo os parâmetros

microbiológicos, físicos, químicos e radioativos, que atendem ao padrão de

potabilidade (BRASIL, 2004).

1.1 Parâmetros organolépticos e físico-químicos da água potável

A tabela abaixo relaciona o padrão de características físico-químicas

aceitáveis para água potável, descrito na legislação pertinente.

Tabela: Padrão organoléptico e físico-químico de ac eitabilidade para água potável (BRASIL, 2004)

Parâmetro Unidade VMP*

Alumínio mg/L 0,2

Amônia (como NH3) mg/L 1,5

Cloreto mg/L 250

Cor Aparente uH** 15

Dureza mg/L 500

Etilbenzeno mg/L 0,2

Ferro mg/L 0,3

Manganês mg/L 0,1

Monoclorobenzeno mg/L 0,12

Odor - Não objetável

Sabor - Não objetável

Sódio mg/L 200

Sólidos dissolvidos totais mg/L 1.000

Sulfato mg/L 250

Sulfeto de Hidrogênio mg/L 0,05

Surfactantes mg/L 0,5

Tolueno mg/L 0,17

Turbidez UNT*** 5

Zinco mg/L 5

Xileno mg/L 0,3 *VMP = Valor Máximo Permitido. ** uH: Unidade Hazen (mg Pt-Co/L). ***UNT = Unidade Nefelométrica de Turbidez 1.2 Parâmetros físico-químicos mínimos que devem ser avaliados na água potável utilizada na farmácia (ANVISA, 2007) A água potável utilizada na farmácia magistral deve ter sua qualidade

monitorada periodicamente, de acordo com a legislação em vigor. Os parâmetros

físico-químicos mínimos que deverão ser avaliados são:

Odor: a água em sua forma pura não possui odor. Águas para o consumo

doméstico, processos industriais como alimento e indústria farmacêutica necessitam

ser livres de odor. Algumas substâncias estão presentes em quantidades muito

pequenas (nanogramas), o que torna impossível a identificação da substância pelo

odor. O resultado do teste do odor depende da capacidade sensorial humana.

Especificação para água potável: Não objetável (BRASIL, 2004).

Cor Aparente: o termo cor é utilizado, aqui, com significado de cor verdadeira, que é

a cor da água da qual a turbidez tenha sido removida. O termo “cor aparente“ inclui

não apenas a cor devido a substâncias presentes na solução, mas também devido a

materiais em suspensão. A cor aparente é determinada na amostra original sem

filtração ou centrifugação. Em algumas águas de resíduos industriais altamente

coloridas, contribui para a coloração, principalmente, o material em suspensão ou

material coloidal. Em tais casos, tanto a cor verdadeira e coloração aparente devem

ser determinadas.

Especificação para água potável: máximo de15 uH (BRASIL, 2004)

pH: é a medida da concentração de íons H+ na água com o uso de um pHmetro. O

balanço dos íons hidrogênio e hidróxido (OH-) determina quão ácida ou básica ela é.

Na água quimicamente pura os íons H+ estão em equilíbrio com os íons OH- e seu

pH é neutro, ou seja, igual a 7,0. Os principais fatores que determinam o pH da água

são o gás carbônico dissolvido e a alcalinidade. O pH das águas subterrâneas varia

geralmente entre 5,5 e 8,5. A medida do pH é a concentração hidrogênica das

águas, o mesmo deve se encontrar entre 6,0 e 8,0. Valores fora desta faixa tornam o

meio extremamente seletivo para vários seres vivos.

Especificação para água potável: segundo a Portaria MS 518/2004, o pH da água

potável deve estar entre 6,0 e 9,5. Contudo, o ideal para uma melhor qualidade

microbiológica é recomendável que o pH esteja compreendido entre 6,0 e 8,3,

alcançando no máximo o valor de 8,5. Isso se deve à influência do pH na atividade

desinfetante dos derivados clorados, presentes na água potável. Em valores de pH

acima de 8,5, os derivados clorados possuem ação oxidante sobre a matéria

orgânica, mas apresentam reduzida ação desinfetante (Macedo, 2007).

Turbidez (Método Nefelométrico) : a turbidez na água é decorrência da alteração

da penetração da luz devido à presença de partículas em suspensão (ex.: plâncton,

argilas, bactérias, poluição, etc), promovendo sua difusão e absorção (Macedo,

2007). Os valores são expressos em Unidade Nefelométrica de Turbidez (UNT). A

cor da água interfere negativamente na medida da turbidez, devido a sua

propriedade de absorver luz. Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), o

limite máximo de turbidez em água potável deve ser 5 UNT. As águas subterrâneas

normalmente não apresentam problemas devido ao excesso de turbidez. Em alguns

casos, águas ricas em íons Fe, podem apresentar uma elevação de sua turbidez

quando entram em contato com o oxigênio do ar.

Especificação para água potável: máximo de 5 UNT (BRASIL, 2004).

Cloro residual livre: o cloro residual livre compreende a parte de cloro adicionada à

água que não reagiu com agentes contaminantes ou com matéria orgânica.

Essencialmente, constitui a quantidade de cloro que está livre para eliminar

microorganismos nocivos. A presença de cloro residual livre é um indicativo do

tratamento correto da água de abastecimento, sendo considerado também como um

parâmetro de potabilidade da água.

Especificação para água potável: mínimo de 0,2mg/L (BRASIL, 2004).

Sólidos totais dissolvidos (STD): sólidos Totais Dissolvidos corresponde ao peso

total dos constituintes minerais presente na água por unidade de volume. Os STD

compreendem quimicamente os sólidos voláteis e fixos. Estes materiais passam

pelos filtros, uma vez que se encontram dissolvidos. Dependendo da quantidade de

substância dissolvidas na água, as propriedades físicas e químicas da água sofrem

alterações. Para a potabilidade da água o valor de Sólidos Dissolvidos Totais não

deverá ser maior que 1000mg/L (BRASIL, 2004). Um alto valor de STD pode

promover efeitos adversos no consumidor como, por exemplo, um efeito laxativo.

Um valor alto de STD também está correlacionado com uma maior velocidade de

corrosão e incrustação em equipamentos.

Especificação para água potável: máximo de 1000mg/L (BRASIL, 2004).

2. Controle de qualidade microbiológico de água potáve l

De acordo com a Portaria MS n° 518/2004, a água pot ável deve estar em

conformidade com o padrão microbiológico descrito no quadro abaixo.

Quadro: Padrão microbiológico de potabilidade de água para consumo humano

Água Parâmetro Valor máximo permitido

Água para consumo humano E. coli ou coliformes

termotolerantes Ausência em 100 mL

Água na saída do tratamento Coliformes totais Ausência em 100 mL

E. coli ou coliformes

termotolerantes Ausência em 100 mL

Água tratada no sistema de

distribuição (reservatórios e

rede) Coliformes totais

1) Sistemas que analisam 40 ou mais

amostras por mês:

- ausência em 100 mL em 95% das

amostras examinadas

2) Sistemas que analisam menos de

40 amostras mês:

- apenas uma amostra poderá

apresentar mensalmente resultado

positivo em 100 mL

Fonte (BRASIL, 2004) Nota: Em 20% das amostras mensais para análise de coliformes totais nos sistemas de distribuição, deve ser efetuada a contagem de bactérias heterotróficas e, uma vez excedidas 500 unidades formadoras de colônia (UFC) por mL, devem ser providenciadas imediata recoleta, inspeção local e, se constatada irregularidade, outras providências cabíveis (BRASIL, 2004).

2.1 Parâmetros microbiológicos que devem ser avaliados na água potável utilizada na farmácia (ANVISA, 2007)

A água potável utilizada na farmácia magistral deve ter sua qualidade

microbiológica também monitorada periodicamente de acordo com a legislação em

vigor para as farmácias. Os microorganismos pesquisados e as contagens máximas

aceitáveis são:

Contagem total de bactérias (bactérias heterotrófic as): determinação da

densidade de bactérias que são capazes de produzir unidades formadoras de

colônias (UFC), na presença de compostos orgânicos contidos em meio de cultura

apropriada, sob condições pré-estabelecidas de incubação: 35,0, ± 0,5ºC por 48

horas.

Especificação para água potável: a contagem total de bactérias heterotróficas na

água potável não deverá ser superior a 500 UFC/mL.

Coliformes totais: compreendem as bactérias do grupo coliforme, incluindo bacilos

gram-negativos ou anaeróbios facultativos, não formadores de esporos, oxidase-

negativos, capazes de desenvolver na presença de sais biliares ou agentes

tensoativos que fermentam a lactose com produção de ácido, gás e aldeído a 35,0 ±

0,5ºC em 24-48 horas, e que podem apresentar atividade da enzima ß -

galactosidase. Este grupo de microorganismos é composto por cerca de 20

espécies, dentre as quais se encontram tanto bactérias originárias do trato intestinal

de humanos como de outros animais de sangue quente. A maioria das bactérias do

grupo coliforme pertence aos gêneros Escherichia, Citrobacter, Klebsiella e

Enterobacter, embora vários outros gêneros e espécies pertençam ao grupo.

Especificação para água potável: ausência em 100mL.

Escherichia coli : a E. coli é uma bactéria do grupo coliforme que fermenta a lactose

e manitol, com produção de ácido e gás a 44,5 ± 0,2ºC em 24 horas, produz indol a

partir do triptofano, oxidase negativa, não hidroliza a uréia e apresenta atividade das

enzimas ß galactosidase e ß glucoronidase, sendo considerada o mais específico

indicador de contaminação fecal recente e de eventual presença de organismos

patogênicos.

Especificação para água potável: ausência em 100mL

Coliformes termorresistentes (Coliformes fecais, Coliforme termotolerantes) :

compreendem um subgrupo de bactérias do grupo coliforme que fermentam a lactose a 44,5

± 0,2ºC em 24 horas; tendo como principal representante a Escherichia coli, de origem

exclusivamente fecal. Os coliformes termorresistentes distintos da E.coli podem ser

provenientes de águas organicamente enriquecidas (contaminadas) como, por exemplo,

com efluentes industriais ou matérias vegetais e solos em decomposição. Como os

coliformes termorresistentes são detectados com facilidade, eles podem desempenhar uma

importante função secundária como indicadores da eficácia dos processos de tratamento da

água para bactérias fecais.

Especificação para água potável: ausência em 100mL

3. Água Purificada: obtenção e controle da qualidad e

A água purificada pode ser considerada uma das matérias-primas mais

importantes, pois é empregada diretamente na manipulação de uma série de

preparações e também em alguns tipos de lavagem de materiais em que se

emprega água purificada.

A água purificada deve ser obtida a partir da água potável e tratada em um

sistema que assegure a obtenção de uma água de acordo com as especificações

farmacopéicas (Santos & Cruz, 2008).

3.1 Principais processos de purificação de água empregados na farmácia

Filtração: a filtração é um processo de purificação pelo qual são removidas as

partículas sólidas “não dissolvidas” dispersas ao passar através de um material

poroso (filtro). A eficiência da filtração é determinada pelo diâmetro do material

filtrante. A filtração em si apresenta limitações que a impede de ser utilizada como

único meio para obtenção de água purificada para uso farmacêutico (ex.: não é

totalmente eficiente na eliminação de contaminação microbiana). Portanto, a filtração

deve ser considerada como uma etapa inicial e complementar do processo de

obtenção da água purificada, sendo sucedida por outros processos de purificação

como a deionização e/ou destilação ou osmose reversa.

Destilação: a destilação é um processo de purificação no qual ocorre mudanças de

fases da água, passando inicialmente do estado líquido para vapor (100oC) e depois

do vapor para o estado líquido novamente por condensação. As impurezas com o

ponto de ebulição superior a 100oC permanecem na caldeira do destilador. A

destilação consegue eliminar com efetividade a maioria dos sólidos inorgânicos,

todos os compostos orgânicos com ponto de ebulição superior ao da água, bactérias

e pirogênios. Ainda assim gases e alguns compostos orgânicos não são eliminados

por este processo, necessitando de outros processos de purificação,

complementares a destilação para uma efetiva remoção.

Deionização ou desmineralização: a deionização é o processo que utiliza resinas

sintéticas para permitir a troca seletiva de íons H+ ou OH- por cátions (Ca++, Mg++,

Na+, etc) e ânions (Cl-, SO42- , CO3

2-, HCO3-, sílica e NO3

-), presentes como

impurezas na água. Em geral, utiliza-se uma resina catiônica e depois uma aniônica.

O processo de deionização remove sólidos ionizáveis dissolvidos e gases ionizados

dissolvidos. Não remove material orgânico dissolvido, material particulado, bactérias

e pirogênio (Macedo, 2007). As resinas podem ser danificadas pela presença de

cloro na água, sendo aconselhável que essa seja previamente filtrada, por filtro de

carvão ativado, como forma de aumentar a vida útil da resina. Sabe-se que a água

deionizada é facilmente contaminável após sua obtenção, não sendo, por este

motivo, recomendado seu armazenamento. O equipamento empregado na obtenção

da água deionizada é o deionizador, composto por resinas catiônicas e aniônicas em

cartuchos separados ou de forma mista. Os deionizadores em que as resinas

catiônicas e aniônicas encontram-se separadas são passíveis de regeneração.

Nesse caso, as resinas catiônicas podem ser regeneradas com ácido clorídrico ou

sulfúrico (2 a 4%p/v) e as resinas aniônicas com solução de hidróxido de sódio (2 a

10% p/v). A eficiência do processo de deionização pode ser avaliada através da

medida da condutividade.

Osmose reversa: processo pelo qual a água é purificada por passagem através de

membrana semipermeável contra um gradiente de concentração por ação da

pressão mecânica exercida por uma bomba. A osmose reversa produz uma água de

alta pureza química e microbiológica. O processo remove material particulado,

pirogênios, microrganismos, material orgânico dissolvido, material inorgânico

dissolvido e material insolúvel. Não remove gases ionizáveis dissolvidos (Macedo,

2007). As membranas do aparelho de osmose reversa podem ser danificadas pelo

cloro livre, presente na água potável, assim como por outros agentes oxidantes,

sólidos em suspensão e dureza da água. É recomendável que a água seja

previamente tratada para remoção destas impurezas, como, por exemplo, através da

filtração em filtro de carvão ativado para remoção do cloro (Botet, 2006).

3.2 Sugestão de sistema simplificado para purificação de água em farmácias

Água de abastecimento da rede pública

(cloro residual: min. 0,2mg/L)

Filtração (filtro de alta vazão

c/ leito filtrante capaz de reter

partículas maiores que 10 µm)

Reservatório de água (Caixa

d’água)

Nota:

- Em caso de água de abastecimento com elevada dureza (≥100mg/L), é recomendável a utilização

de filtro abrandador previamente ao aparelho de osmose reversa (nesse caso, o abrandador poderia

ser utilizado em substituição ao deionizador no sistema acima).

- Atualmente é encontrado no mercado sistema de purificação de água integrando filtro de carvão

ativado, deionizador e osmose reversa.

3.3 Especificação farmacopéica físico-química da água purificada

TESTES Análise Especificação

Cor Incolor. Odor Inodoro.

Turbidez Límpido. Acidez ou alcalinidade Deve passar no teste Substâncias oxidáveis Deve passar no teste.

Amônio Máximo 0,2 ppm. Cálcio e Magnésio Deve passar no teste

Cloretos Deve passar no teste. Nitratos Máximo 0,2 ppm. Sulfatos Deve passar no teste.

Metais pesados* Máximo 0,1 ppm. pH 5,0 – 7,0

Temperatura da amostra -----

Condutividade* Etapa 1a (TºC:_____Especificação: máx.______µS/cm)

Etapa 2a (Especificação: max. 2,1µS/cm) Etapa 3a (pH*: ____ Especificação: máx. ____µS/cm)

Fonte:F.BRAS, 2005p.263, EP 5a ed, 2005) * A determinação farmacopéica da condutividade da água purificada é realizada em até 3 etapas (ver descrição abaixo).

3.4 Determinação da condutividade da água (F.BRAS IV, 2004)

Filtraç ão por carvão ativado

(Filtro com carvão ativado para retenção de

partículas > 5µm e remoção de cloro

livre)

Deionização (deionizador)

Filtração por osmose

reversa

Destilação (destilador)

O procedimento é realizado em até três etapas:

Etapa 1: Determina-se a temperatura e a condutividade da água sem compensação

automática da temperatura. Verificar na tabela abaixo, o valor de temperatura, a qual

não é maior que a temperatura medida, ou seja, a temperatura menor mais próxima.

O valor de condutividade correspondente a esta temperatura é o limite. Se o valor de

condutividade, medido para determinada temperatura, não é maior que o

especificado na tabela 1, a água obedece às exigências do teste para condutividade.

Porém, se o valor é maior que o valor tabelado, deve-se proceder à etapa 2.

Tabela: Valores limites para condutividade de acord o com a temperatura (somente para valores de condutividade sem compensação de temperatura)

Temperatura Condutividade (µS/cm)

0 0.6

5 0.8

10 0.9

15 1.0

20 1.1

25 1.3

30 1.4

35 1.5

40 1.7

45 1.8

50 1.9

55 2.1

60 2.2

65 2.4

70 2.5

75 2.7

80 2.7

85 2.7

90 2.7

95 2.9

100 3.1

Fonte: (F. BRAS IV, 2004)

Etapa 2: Transferir quantidade suficiente de água (100 mL ou mais) para recipiente

apropriado e agitar a amostra. Ajustar a temperatura, se necessário a 25 ± 1°C e

agitar a amostra vigorosamente, observando periodicamente a leitura do

condutivímetro. Quando a mudança na condutividade (devido à absorção de dióxido

de carbono - CO2 – atmosférico) é menor que 0,1µS/cm por 5 minutos, anotar a

condutividade. Se a condutividade não é maior que 2,1 µS/cm, a água obedece às

exigências para o teste de condutividade. Se a condutividade é maior que 2,1 µS/cm

proceder à etapa 3.

Etapa 3: Realizar o teste no intervalo de 5 minutos, desde a etapa anterior,

mantendo a temperatura da amostra a 25 ± 1°C. Adici onar solução saturada de

cloreto de potássio (0,3 mL para cada 100 mL de amostra) para a mesma amostra

de água e determinar o pH com precisão de 0,1 unidades. Baseado no valor do pH

consultar a tabela 2 e determinar o valor limite para condutividade de acordo com o

pH obtido. Se a condutividade medida na etapa 2 não for maior que o valor limite

determinado na tabela abaixo, a água atende o teste para condutividade. Se a

condutividade medida é maior que o valor tabelado ou pH está fora da faixa de 5 a 7,

a água não atende o teste para condutividade. Após medir o pH comparar a

condutividade requerida de acordo com a seguinte tabela:

Tabela: Valores de condutividade de acordo com o pH (somente para amostras mantidas em atmosfera e temperatura equilibrada)

pH Condutividade (µS/cm)

5,0 4,7

5,1 4,1

5,2 3,6

5,3 3,3

5,4 3,0

5,5 2,8

5,6 2,6

5,7 2,5

5,8 2,4

5,9 2,4

6,0 2,4

6,1 2,4

6,2 2,5

6,3 2,4

6,4 2,3

6,5 2,2

6,6 2,1

6,7 2,6

6,8 3,1

6,9 3,8

7,0 4,6

Fonte: ( F. BRAS IV, 2004)

3.5 Especificação farmacopéica microbiológica da água purificada

Ensaio Limite de aceitação* Contagem total de bactérias (bactérias

heterotróficas) ≤ 102 UFC/mL.

Coliformes totais Ausente.

Escherichia coli Ausente. Fonte: (F.BRAS, 2005, p. 263)

Nota: A pesquisa de P. aeruginosa não é contemplada nos compêndios farmacopéicos. Entretanto,

por se tratar de um microrganismo com potencial patogênico e tendo em vista que a água é seu

habitat principal, sua pesquisa é de suma importância para garantir a qualidade da água e segurança

na manipulação de medicamentos. De acordo com o Standard Methods for Examination of Water

and Wastewater, a especificação para este ensaio é ausência em 100 mL, determinado pelo método

da membrana filtrante ou outro método apropriado. Havendo crescimento o resultado é expresso em

UFC de P. aeruginosa/100 mL.

4. Referências Bibliográficas

1. STANDARD METHODS FOR THE EXAMINATION OF WATER AND WASTEWATER. 19th Ed Washington: edited by Andrew D. Eaton, Lenore S. Clesceri and Arnold E. Greenberg. 1995.

2. BRASIL, Portaria n° 518, de 25 de março de 2004. A Agência Nacional de Vigilância Sanitária: Estabelece os procedimentos e responsabilidades relativos ao controle e vigilância da qualidade da água para consumo humano e seu padrão de potabilidade, e dá outras providências. Disponível em: <http://www.anvisa.gov.br>. Acesso em 07 de dezembro de 2006.

3. MACEDO, J. A. B. Águas & Águas. 3ª Edição. Juiz de Fora: editado pelo autor, 2007.

4. Rowe, R.C. et al. Handbook of Pharmaceutical Excipients. 4th ed. London: Pharmaceutical Press, 2003. p.672-676. 5. USP Pharmacists’ Pharmacopeia. 1st ed. Rockville:The United States Pharmacopeial Convention, Inc.,2005. p.509-515. 6. Santos, K.A. & Cruz, E.A. Sistemas de Geração e Distribuição de Água Purifica da na Indústria Farmacêutica. Fármacos & Medicamentos, No 50, Jan/Fev, 2008.p.34-42. 7. USP- United States Pharmacopeia 31/NF26, 2008. 8. ANVISA .RDC Nº 67, de 8 de outubro de 2007. Dispõe sobre Boas Práticas de Manipulação de Preparações Magistrais e Oficinais para Uso Humano em farmácias. 9. Farmacopéia Brasileira. 4a ed. São Paulo: Atheneu, 1988. 2004, 2005.