6 Denise desenho de protocolo - Associação Brasileira de ... · O desenho de um protocolo...

I Curso de Pesquisa Clínica SBMF/ANVISAMaio 2007

O desenho de um O desenho de um protocolo clprotocolo clííniconico

Dra. Denise de Dra. Denise de lala Reza Reza SanofiSanofi--AventisAventis


O O desenhodesenho de um de um protocoloprotocolo clclííniconico

•• HistHistóóricorico–– 1747: Dr. Lind 1747: Dr. Lind -- PrimeiroPrimeiro ensaioensaio clclííniconico publicadopublicado. .

–– GruposGrupos de de indivindivííduosduos com com escorbutoescorbuto receberamreceberam sidrasidra, , óóleoleo de de vitrvitrííoloolo, , vinagrevinagre, , ááguagua marinhamarinha, , limõeslimões, , laranjaslaranjas e e mostardamostarda

PocockPocock SJ. A practical approach.SJ. A practical approach.

Clinical Trials. New York: Wiley, 1983Clinical Trials. New York: Wiley, 1983

–– DDéécadacada de 80: de 80: MedicinaMedicina baseadabaseada emem evidênciasevidências. .

–– 1992: 1992: Cardiac Cardiac ArrythmiaArrythmia Suppression Trial Suppression Trial EchtEcht DS, DS, LiebsonLiebson PR, Mitchell LB, et al.PR, Mitchell LB, et al.

Mortality and morbidity in patients rMortality and morbidity in patients receiving eceiving eucainideeucainide, , flucainideflucainide or placebo.or placebo.NEJM 1997; 336: 525NEJM 1997; 336: 525--3333


Res.196/96 CNS/MSRes.196/96 CNS/MS

•• PesquisaPesquisa envolvendoenvolvendo seresseres humanoshumanos–– PesquisaPesquisa queque, individual , individual ouou coletivamentecoletivamente, ,

envolvaenvolva o ser o ser humanohumano, de forma , de forma diretadireta ououindiretaindireta, , emem suasua totalidadetotalidade ouou partespartes dele, dele, incluindoincluindo o o manejomanejo de de informainformaççõesões ouou materiaismateriais..

•• ProtocoloProtocolo de de pesquisapesquisa–– DocumentosDocumentos contemplandocontemplando a a descridescriççãoão dada

pesquisapesquisa emem seusseus aspectosaspectos fundamentaisfundamentais, , informainformaççõesões relativasrelativas aoao sujeitosujeito dada pesquisapesquisa, , ààqualificaqualificaççãoão dos dos pesquisadorespesquisadores e a e a todastodas as as instânciasinstâncias responsresponsááveisveis..


International Conference on International Conference on Harmonization Harmonization

(ICH (ICH –– TTóópicopico E8)E8)

•• ConsideraConsideraççõesões geraisgerais sobresobre ensaiosensaiosclclíínicosnicos::–– PrincPrincíípiospios ee prprááticas internacionalmente ticas internacionalmente

aceitos na estrataceitos na estratéégia de desenvolvimento gia de desenvolvimento de novos medicamentos.de novos medicamentos.


ClassificaClassificaççãoão dos dos diferentesdiferentestipostipos de de estudosestudos

•• PrPréé--clclíínicosnicos ouou ClClíínicosnicos•• ObservacionaisObservacionais ouou ExperimentaisExperimentais•• RetrospectivosRetrospectivos ouou ProspectivosProspectivos•• RandomizadosRandomizados ouou NãoNão--randomizadosrandomizados•• ParalelosParalelos ouou CruzadosCruzados•• AbertosAbertos ouou CegosCegos•• MulticêntricosMulticêntricos ouou NãoNão--multicêntricosmulticêntricos•• TransversaisTransversais ouou LongitudinaisLongitudinais


Plano de Plano de desenvolvimentodesenvolvimento de de novosnovos medicamentosmedicamentos

•• Estudos prEstudos préé--clclíínicosnicos

•• EstudosEstudos clclíínicosnicos


EstudosEstudos prpréé--clclíínicosnicos

•• CaracterCaracteríísticas do medicamentosticas do medicamento

•• Estudos em animaisEstudos em animais•• Efeitos farmacolEfeitos farmacolóógicosgicos

•• Respostas fisiolRespostas fisiolóógicasgicas

•• Mecanismos de aMecanismos de aççãoão

•• FarmacocinFarmacocinééticatica

•• Potenciais vias de administraPotenciais vias de administraççãoão


EstudosEstudos clclíínicosnicos

•• ClassificaClassificaççãoão baseadabaseada nosnos objetivosobjetivos do do estudoestudo clclííniconico::–– FaseFase II–– FaseFase IIII–– FaseFase IIIIII–– FaseFase IVIV


EstudosEstudos FaseFase II

•• FarmacocinFarmacocinééticatica

•• FarmacodinâmicaFarmacodinâmica

•• TolerabilidadeTolerabilidade


EstudosEstudos FaseFase IIII

•• EfeitoEfeito terapêuticoterapêutico

•• DeterminaDeterminaççãoão de dosede dose

•• SeguranSeguranççaa


EstudosEstudos FaseFase IIIIII

•• EficEficááciacia


•• PopulaPopulaççãoão alvoalvo / especial/ especial


EstudosEstudos FaseFase IVIV

•• PPóóss--registroregistro

•• IndicaIndicaççãoão aprovadaaprovada



DesenhosDesenhos de um de um protocoloprotocolo clclííniconico

•• ObservacionaisObservacionais: : sujeitossujeitos de de pesquisapesquisameramentemeramente observadosobservados

•• ExperimentaisExperimentais: : algumaalguma intervenintervenççãoão éérealizadarealizada


EstudosEstudos ObservacionaisObservacionais

•• DescritivoDescritivo ouou SSéérierie de de casoscasos•• CasoCaso--controlecontrole ((retrospectivoretrospectivo))

–– CausasCausas e e incidênciaincidência de de doendoenççasas–– IdentificaIdentificaççãoão de de fatoresfatores de de riscorisco

•• EstudosEstudos de de prevalênciaprevalência ((transversaistransversais))–– DescriDescriççãoão de de doendoenççasas–– DiagnDiagnóósticostico e e estadiamentoestadiamento–– MecanismosMecanismos de de doendoenççaa


EstudosEstudos ObservacionaisObservacionais

•• CoorteCoorte ((prospectivoprospectivo))–– CausasCausas e e incidênciaincidência de de doendoenççasas–– HistHistóóriaria natural e natural e prognprognóósticostico–– IdentificaIdentificaççãoão de de fatoresfatores de de riscorisco

•• ExemploExemplo: : EstudoEstudo Framingham Framingham

•• CoorteCoorte HistHistóóricarica ((retrospectivoretrospectivo))


EstudoEstudo de de CoorteCoorte

Com desfecho

Com desfecho

Sem desfecho

Sem desfecho

Expostos

Não expostos

Coorte

Início do estudo TempoDawson-Saunders B., Trapp RG.

Basic & Clinical Biostatistics1994 – 2nd editionAppleton & Lange


EstudosEstudos ExperimentaisExperimentais

•• EstudosEstudos clclíínicosnicos: : estudosestudos experimentaisexperimentais ememseresseres humanoshumanos..

•• ControladosControlados: : doisdois ouou maismais gruposgrupos queque diferemdiferememem relarelaççãoão a a intervenintervenççãoão..–– exposiexposiççãoão a a fatorfator de de riscorisco, , medicamentomedicamento, , dietadieta, ,

cirurgiacirurgia, etc. , etc. –– GrupoGrupo controlecontrole: : tratamentotratamento padrãopadrão quandoquando existirexistir. .

Placebo, Placebo, quandoquando nãonão existirexistir tratamentotratamentocomprovadamentecomprovadamente eficazeficaz..

•• NãoNão controladoscontrolados: : nãonão existeexiste grupogrupo--controlecontrole


EstudoEstudo ParaleloParaleloCom desfecho

Com desfecho

Sem desfecho

Sem desfecho

Grupo experimental

Grupo controle

Sujeitos comcritérios de inclusão

Início do estudo TempoXXXXXX

INTERVENÇÃODawson-Saunders B., Trapp RG.



RandomizaRandomizaççãoão

•• MesmaMesma chance de ser chance de ser alocadoalocado parapara qualquerqualquerum dos um dos gruposgrupos de de estudoestudo. . ImpossImpossíívelvel preverpreverparapara qualqual grupogrupo o o pacientepaciente serseráá alocadoalocado..

•• ImportânciaImportância: : garantegarante igualigual distribuidistribuiççãoão de de varivariááveisveis conhecidasconhecidas e e desconhecidasdesconhecidas entreentreosos gruposgrupos..

•• TTéécnicascnicas de de randomizarandomizaççãoão


EstudoEstudo RandomizadoRandomizadoCom desfecho

Com desfecho

Sem desfecho

Sem desfecho

Grupo experimental

Grupo controle

Sujeitos comcritérios de inclusão

Início do estudo TempoXXXXXX

INTERVENÇÃODawson-Saunders B., Trapp RG.


RA

ND

OM

IZA

ÇÃ

O


EstudoEstudo CruzadoCruzadoCom

desfecho

Com desfecho

Semdesfecho

Semdesfecho

Grupoexperimental

Grupocontrole

Sujeitoscom

critérios de inclusão

Início do estudo TempoXXX

INTERVENÇÃO

Dawson-Saunders B., Trapp RG.Basic & Clinical Biostatistics

1994 – 2nd editionAppleton & Lange

Wash-out

XXXINTERVENÇÃO

Grupoexperimental

Grupocontrole

Comdesfecho

Com desfecho

Semdesfecho

Semdesfecho


MascaramentoMascaramento

•• EvitarEvitar a a influênciainfluência de de critcritéériosriossubjetivossubjetivos nana avaliaavaliaççãoão dos dos resultadosresultados..

•• UniUni--cegocego ouou Simples: Simples: pacientepaciente•• DuploDuplo--cegocego: : pacientepaciente e e investigadorinvestigador•• TriploTriplo--cegocego: : pacientepaciente, , mméédicodico e e outrooutro

observadorobservador queque interpretarinterpretaráá ososresultadosresultados ((patologistapatologista, , radiologistaradiologista))


DesenhoDesenho FatorialFatorial

•• UtilizadoUtilizado quandoquando doisdois tratamentostratamentos podempodemser ser empregadosempregados juntosjuntos semsem interferênciainterferência..

Tratamento A Tratamento B

Tratamento C Tratamento D Tratamento C Tratamento D

Randomização Randomização

Randomização


RunRun--inin

•• Placebo runPlacebo run--in: in: quandoquando éé importanteimportanteeliminareliminar pacientespacientes queque sãosão placeboplacebo--respondedoresrespondedores ouou nãonão--aderentesaderentes..

•• ParticularmenteParticularmente importanteimportante emem estudosestudosfasefase II: II: avaliaavaliaççãoão dada real real atividadeatividade do do tratamentotratamento..


DuploDuplo--simuladosimulado

•• QuandoQuando osos tratamentostratamentos têmtêm viasvias de de administraadministraççãoãodiferentesdiferentes..

Medicamento eminvestigação oral ativo

+Placebo medicamento

padrão injetável

Placebo medicamento eminvestigação oral

+Medicamento padrão

injetável ativo

Grupo A Grupo B


DuploDuplo--simuladosimulado

•• QuandoQuando osos tratamentostratamentos têmtêm posologiasposologias diferentesdiferentes: : MedicamentoMedicamento emem investigainvestigaççãoão 1 1 vez/diavez/dia versus versus

MedicamentoMedicamento padrãopadrão 2 2 vezes/diavezes/dia

Medicamento emInvestigação ativo: manhã

+Placebo medicamento

padrão: tarde

Medicamento padrão: manhã

+

Medicamento padrão: tarde

Grupo A Grupo B


Protocolo de Pesquisa (1)Protocolo de Pesquisa (1)

•• IntroduIntroduççãoão•• JustificativaJustificativa•• ObjetivosObjetivos

–– primprimáários, secundrios, secundáários e desfechosrios e desfechos

•• MetodologiaMetodologia–– desenho, tamanho desenho, tamanho amostralamostral, estat, estatíísticastica

•• CritCritéérios de inclusão/exclusãorios de inclusão/exclusão•• Visitas e procedimentosVisitas e procedimentos


Protocolo de Pesquisa (2)Protocolo de Pesquisa (2)

•• Produto em investigaProduto em investigaççãoão–– dispensadispensaççãoão, armazenagem, contabilidade, armazenagem, contabilidade

•• DocumentosDocumentos--fontefonte•• Arquivamento de dadosArquivamento de dados•• Relato de eventos adversos e eventos Relato de eventos adversos e eventos

adversos sadversos séériosrios•• DescontinuaDescontinuaççãoão / interrup/ interrupçção ão

prematura do estudoprematura do estudo


Protocolo de pesquisa (3)Protocolo de pesquisa (3)

•• ComitêsComitês–– ExecutivoExecutivo–– MonitorizaMonitorizaççãoão de Segurande Segurançça de Dadosa de Dados–– AdjudicaAdjudicaççãoão

•• ResponsabilidadesResponsabilidades–– PatrocinadorPatrocinador–– InvestigadorInvestigador–– Comitês de Comitês de ÉÉticatica


Sugestões de leituraSugestões de leitura

•• GuideGuide to to ClinicalClinical TrialsTrials–– BertBert SpilkerSpilker –– Editora Editora LippincottLippincott--RavenRaven

•• BasicBasic & & ClinicalClinical BiostatisticsBiostatistics–– Beth Beth DawsonDawson--SaundersSaunders

•• IntuitiveIntuitive BiostatisticsBiostatistics–– HarveyHarvey MotulskyMotulsky

•• Ensaios ClEnsaios Clíínicos: Princnicos: Princíípios e Prpios e Prááticatica–– GranvilleGranville Garcia de Oliveira Garcia de Oliveira –– Editora Editora

ANVISAANVISA


DENISE DE LA REZA

[email protected].:11 3759-6262Fax: 11 3759-6607

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