Traitement  du  rejet  humoral  

Bénédicte  LEVY  Service  de  Néphrologie  et  Transplanta=on  Rénale  

Hôpital  Saint-‐Louis  Paris  

CUEN  des  CCA  Le  22/03/2013  

Physiopathologie  du  rejet  humoral  

•  Présenta=on  de  l’Ag  aux  LT,  ac=va=on  des  LB  par  les  LT  

•  =>  différen=a=on  en  plasmocytes    •  synthèse  de  DSA  •  Liaison  des  DSA  à  l’Ag  du  greffon  •  =>  ac=va=on  du  complément  •  =>  destruc=on  cellulaire  et  chimiotac=sme  •  Ac=va=on  des  LT  

Épidémiologie  

•  Rejet  aigu  humoral  :  3,2  à  30%  des  pa=ents  transplantés  selon  les  séries  !  

•  Rejet  humoral  chronique  ac=f  7-‐12%  selon  les  séries  

•  Variable  ++  selon  :  –  Immunisa=on  des  pa=ents  – Protocole  d’induc=on  – Protocole  d’immunosuppression  – Critères  diagnos=ques  u=lisés  

Critères  diagnos=ques  du  rejet  aigu  humoral  

•  Présence  de  :  – An=corps  dirigés  contre  le  donneur  (DSA)  à  taux  significa=f  

– Posi=vité  du  marquage  du  C4d  sur  les  capillaires  péritubulaires  

– Lésions  histologiques  compa=bles  avec  un  rejet  aigu  humoral  (RAH)  :  •  I  :  Inflamma=on  avec  nécrose  tubulaire  aigue  •  II  :  Thromboses  et/ou  inflamma=on  des  capillaires  péritubulaires  (cpt>0)  et/ou  inflamma=on  glomérulaire  (g>0)  •  III  :  Lésions  artérielles  sévères  (v3)  

Critères  diagnos=ques  du  rejet  humoral  chronique  ac=f    

•  Présence  de  :  – An=corps  dirigés  contre  le  donneur  (DSA)  à  taux  significa=f  

– Posi=vité  du  marquage  du  C4d  sur  les  capillaires  péritubulaires  

– Lésions  histologiques  compa=bles  avec  un  rejet  humoral  chronique  ac=f  :  •  Présence  de  doubles  contours  et/ou  •  Mul=lamella=on  de  la  membrane  basale  des  cpt  et/ou  •  Endartérite  fibro-‐proliféra=ve  et/ou  •  FI/AT  

Impact  du  C4d  

•  Plusieurs  méthodes  de  détec=on  :  IF  et  immunohistochimie.  IF  plus  sensible  

•  RAH  :  C4d  toujours  posi=f  dans  les  premières  études  mais  quelques  cas  de  RAH  C4d-‐    

•  Fluctua=ons  du  C4d  avec  le  temps    •  Rejet  humoral  chronique    C4d  présent  dans  40-‐60%  des  biopsies  

•  =>  très  spécifique  mais  peu  sensible  •  Discussion  en  cours  sur  une  nouvelle  classifica=on  de  Banff  

Histoire  naturelle  du  RAH  

•  2  formes  :    – Symptoma=que  –  Indolente  

•  Forme  symptoma=que  :  perte  rapide  du  greffon  (jours  à  semaines)  

•  Forme  indolente  :  évolu=on  vers  des  lésions  chroniques,  dysfonc=on  rénale  progressive  

Evolu=on  du  rejet  humoral  infraclinique  

Loupy  A  et  al,  AJT  2009;9:pp2561-‐70  

Pronos=c  

•  Mauvais  pronos=c  :  5-‐20%  de  perte  du  greffon  à  1  an  malgré  traitement  selon  les  études  

Lefaucheur  et  al,  Lancet  2013.  pp  313-‐19  

Rejet  humoral  vasculaire  

•  Nouvelle  en=té  (2013)  •  Rejet  aigu  humoral  avec  v≥1  •  Pronos=c  sombre  +++  

Lefaucheur  et  al,  Lancet  2013.  pp  313-‐19  

Cibles  thérapeu=ques  

Fehr  T,  Gaspert  A,  Transplant  Int  2012;25:pp  623–32  

REJET  AIGU  HUMORAL  

Traitement  du  RAH  

•  Urgence  thérapeu=que  même  si  infraclinique  (évolu=on  vers  le  rejet  chronique  +++)  

•  Dans  tous  les  cas  :    – Cellcept  – Prograf  – Bolus  de  stéroïdes  (schémas  variables  de  décroissance  de  la  cor=cothérapie)  

•  Peu  d’études  contrôlées  sur  peu  de  pa=ents…  

IgIV  

•  Etaient  avant  u=lisées  seules  dans  le  traitement  du  RAH  (1g/kg/j  x2j)  

•  Permenent  :  – Une  diminu=on  du  taux  des  DSA  – Une  diminu=on  de  l’ac=va=on  des  LT  – Une  diminu=on  de  l’ac=va=on  du  complément  

•  30%  de  perte  du  greffon  à  18-‐30  mois  quand  u=lisées  seules  

•  Indispensables  dans  le  traitement  du  RAH  Lefaucheur  C,  Nochy  D,  Glotz  D.  Néphrol  Thérap,  2008,  pp  5188  -‐  5191  

Plasmaphérèses  (PP)/Immunoadsorp=on  

•  Pe=tes  séries  ++  •  Elu=on  des  DSA  •  Améliorent  la  survie  des  greffons  rénaux  mas  études  contradictoires  en  monothérapie  

•  Le  plus  souvent  associées  avec  les  autres  molécules  

Böhmig  et  al,  Am  J  Transplant  2007,  pp  117-‐21  

Immunoadorp=on  n=5  Contrôle  n=5  

Rituximab  

•  Améliore  la  survie  du  greffon  en  associa=on  aux  IgIV  +  PP  

•  Etude  en  cours  :  IgIV  +  PP  +  stéroïdes  +/-‐  Rituximab  :  RITUX-‐ERAH  

Lefaucheur  et  al  AJT  2009  pp  1099-‐1107  

Groupe  IgIV  seules  (n=12)  Groupe  IgIV  +  plasmaphérèses  +  Rituximab  (n=12)  

Bortezomib  

•  Promeneur  en  associa=on  aux  autres  traitements  

•  Dans  les  2  groupes  :  stéroïdes,  6  PP,  IgIV  30g  

•  Bortezomib  1,3  g/m²  J1,  J4,  J8,  J11  

•  Rituxmab  500  mg  1  fois  

Waiser  et  al  NDT  2012  pp  1246-‐51  

n=10  

n=9  

Eculizumab  

•  Ac  an=  frac=on  C5  du  complément.  Inhibe  l’ac=va=on  du  complément.    

•  Pas  d’ac=on  sur  le  taux  de  DSA  •  Case  reports  dans  la  linérature  •  Traitement  d’excep=on.  Pas  d’AMM  en  France  dans  cene  indica=on  

•  Etudes  en  cours  sur  l’u=lisa=on  de  l’Eculizumab  en  préven=on  du  RAH  

•  2  cas  à  St-‐louis  d’efficacité  dans  le  RAH  en  rescue  

Splénectomie  

•  Dernière  inten=on  •  Séquestra=on  des  LB  mémoire  et  plasmocytes  dans  la  rate  ?  

•  Semble  être  efficace  dans  case  reports  et  pe=tes  séries  

Inhibiteurs  du  C1  

•  Pas  encore  d’étude  in  vivo  chez  l’homme  •  Etudes  ex  vivo  ou  en  xénogreffe  semblent  prévenir  la  cytotoxicité  des  DSA  

•  Projet  d’étude  in  vivo  chez  l’homme  

Stratégie  locale  

•  1ère  inten=on  :  protocole  «  Marrakech  »  – Bolus  de  Solumédrol  500  mg/j  x3j  – +  4  PP  – +  IgIV  :  0,1  g/kg  après  chaque  échange  et  1g/kg/j  x2j  après  le  dernier  échange  

– +  Rituximab  375  mg/m²  x1  –  IgIV  en  entre=en  x3  mois  – DSA  avant  échange,  puis  /mois  – PBR  à  M3  

Selon  évolu=on  

•  Puis  selon  évolu=on  clinique,  PBR,  DSA  :  –  IgIV  prolongées  – Et/ou  Bortezomib  – Et/ou  splénectomie  

REJET  HUMORAL  CHRONIQUE  ACTIF  

Traitement  du  rejet  humoral  chronique  ac=f  

•  En=té  récemment  iden=fiée  •  La  plupart  des  lésions  sont  chroniques  et  irréversibles  •  Encore  moins  de  données  :  très  pe=ts  effec=fs  (n=1  à  11)  

•  Données  contradictoires  •  Stratégies  proposées  :    –  Privilégier  Tacrolimus  par  rapport  à  Ciclosporine  ?  –  Privilégier  MMF  par  rapport  à  Azathioprine  ?  –  IgIV  mensuelles  ?  –  Rituximab  ?  –  Bortezomib  ?  

Prograf  +  Cellcept  

H  Theruvath  et  al,  TransplantaTon,  2001;72:pp77-‐83  

IgIV  +  Rituximab  

Billing  et  al,  TransplantaTon,  2008;86:pp1214-‐21  Mois  

A  Saint-‐Louis  

•  Prograf  +  Cellcept  •  Protocole  Marrakech  si  dégrada=on  de  fonc=on  

•  Et/ou  IgIV  mensuelles  (le  plus  souvent)  •  PBR  de  contrôle  à  M3  •  Dépend  de  la  sévérité  des  lésions  ac=ves  et  chroniques  

Conclusion  

•  Critères  diagnos=ques  du  RAH  et  du  rejet  humoral  chronique  ac=f  en  cours  d’évolu=on  (lésions  histologiques,  C4d)  

•  Mauvais  pronos=c  +++  •  Pas  de  stratégie  claire/consensuelle  •  Intérêt  de  la  préven=on  +++