ÍNDICE

1. Introdução

1.1.Conceito de pH

1.2.Medida de pH

1.2.1. Indicadores

1.2.2. Medida instrumental pH-metro

1.2.2.1. Eletrodo de vidro

1.2.2.2. Eletrodo de referencia

1.2.2.3. Eletrodo combinado

1.2.2.4. pHmetro

2. Aplicações

2.1. Inflûencia do pH na qualidade da água usada na indústria

2.2. Influência do pH na ionização de fármacos

2.3. Influência do pH na dissolução de fármacos

2.4. Influência do pH no solubilidade de diferentes formas polimórficas

de fármacos.

2.5. Influência do pH na estabilidade de medicamentos

2.6. Influência do pH na análise de fármacos e medicamentos

3. Conclusões

4. Referência Bibliográfica

2

2

2

3

3

4

5

6

7

8

9

11

12

14

16

21

22

23

1

1. INTRODUÇÃO

1.1 Conceito de pH

O pH ou potencial de hidrogênio iônico, é um índice que indica a

acidez, neutralidade ou alcalinidade de um meio. O conceito foi introduzido

por S. P. L. Sørensen em 1909. O "p" deriva do alemão potenz, que significa

poder de concentração, e o "H" é para o íon de hidrogênio (H+). Às vezes é

referido do latim pondus hydrogenii. O "p" equivale ao simétrico do logaritmo

de base 10 da atividade dos íons a que se refere, ou seja,

Equação 1 - em que [H+] representa a atividade de H+ em mol/L.

A equação 1 é simplesmente uma definição concebida com o objetivo

de simplificar a representação numérica de [H+]. Como se pode ver, o pH é

dado por um número positivo. Se não o sinal menos a afetar o logaritmo, o

pH seria um numero negativo devido aos valores normalmente muito

pequenos de [H+]. Repare-se que o termo [H+] na equação acima apenas diz

respeito à parte numérica da concentração do íon de hidrogênio, pois não se

pode determinar o logaritmo em unidades. Assim, tal como a constante de

equilíbrio, o pH de uma solução é uma quantidade adimensional. Como o pH

é simplesmente uma forma de exprimir a concentração do íon hidrogênio, as

soluções ácidas e básicas a 25º C podem ser identificadas através dos seus

valores de pH, como se segue1,2:

Soluções ácidas: [H+] = 1,0 x 10-7 M, pH = 7,00

Soluções básicas: [H+] = 1,0 x 10-7 M, pH = 7,00

Soluções neutras: [H+] = 1,0 x 10-7 M, pH = 7,00

1.2 Medida de pH

O pH pode ser determinado por adição de um indicador de pH na

solução em análise ou através do uso de um medidor de pH acoplado a um

eletrodo de pH.

2

1.2.1 Indicadores

Um indicador é uma substância que varia de cor dentro de um pequeno

intervalo de pH, devido ao fato de poder existir em duas ou mais formas que

têm estruturas distintas e apresentam cores diferentes.

Os indicadores empregam-se para medir de modo apropriado o pH das

soluções, uma vez que, em geral, a zona de viragem (mudança de cor) dos

indicadores é de 2 unidades de pH. Entretanto, a avaliação do pH com

indicadores, geralmente em fitas de papel, são mais utilizados para uma

avaliação semi-qualitativa com valores de 1 a 14 em escala de uma unidade

de pH. Este material apresenta uso comum na análise química qualitativa

para verificação do pH de ponto final de reação como por exemplo, na

análise de metais pesados com comparação visual da solução amostra com

solução padrão de chumbo3,4. A figura 1 apresenta uma fita de medida de pH

Figura 1 – Fita de medição de pH

1.2.2 Medida instrumental pH-metro

O medidor de pH é um milivoltímetro com uma escala que converte o

valor de tensão do eletrodo de pH em unidades de pH. A determinação do pH

é feita eletrometricamente com a utilização de um potenciômetro e eletrodos.

O princípio da medição eletrométrica do pH é a determinação da atividade

iônica do hidrogênio utilizando o eletrodo padrão de hidrogênio, que consiste

de uma haste de platina sobre a qual o gás hidrogênio flui a uma pressão de

101 kPa. O eletrodo de hidrogênio, no entanto, não é bem adaptado para uso

3

universal especialmente em trabalho de campo ou em soluções contendo

espécies químicas contaminantes do eletrodo. Assim, um outro eletrodo, o de

vidro, é comumente utilizado.

1.2.2.1 Eletrodo de vidro

O eletrodo de vidro (Figura 2) é um bulbo construído em vidro especial

contendo uma solução de concentração fixa (0,1 ou 1 M) de ácido clorídrico

(HCl) ou uma solução tamponada de cloreto em contato com o eletrodo de

referência interno, normalmente constituído de prata revestida de cloreto de

prata, que assegura um potencial constante na interface da superfície interna

do sensor com o eletrólito.

O elemento sensor do eletrodo, situado na extremidade do bulbo, é

constituído por uma membrana de vidro que, hidratada, forma uma camada de

gel, externa, seletiva de íon hidrogênio. Essa seleção é, de fato, uma troca de

íons sódio por íons hidrogênio os quais formam uma camada sobre a superfície

do sensor. Além disso, ocorrem forças de repulsão de ânions por parte do

silicato, negativamente carregado, que está fixo no sensor. Ocorre, na camada

4

externa do sensor, a geração de um potencial que é função da atividade do íon

hidrogênio na solução. O potencial, observado, do eletrodo de vidro depende

dessa atividade na solução {Hs+} e da atividade do íon hidrogênio no eletrólito

{He+}, Equação 2:

Eobs = k + 0,059 log [Hs+ / He+], onde k é constante; Equação 2

Eobs = K + 0,059 log [Hs+],

Eobs = K - 0,059 pH.

Essa é uma operação teórica derivada da equação de Nernst (Walther

Hermann Nernst, 1864 - 1941, físico e químico alemão que ganhou o Prêmio

Nobel de 1920 por seu trabalho com termoquímica, particularmente a partir da

terceira lei da termodinâmica, de 1906). Na prática, a variação do potencial do

eletrodo como resposta à variação do pH (atividade do íon hidrogênio) embora

seja linear ocorre com uma inclinação (slope) diferente como resultado de

potenciais correspondentes menores.

1.2.2.2 Eletrodo de referência

O eletrodo de referência consiste de uma meia célula de potencial

constante e determinado. No interior de um bulbo (Figura 2B) o elemento de

referência acha-se imerso num eletrólito a qual entra em contato com a

amostra através de junção (líquida) ou diafragma por onde se forma uma ponte

salina a qual deve desenvolver um potencial de junção mínimo possível. O

eletrodo de referência é bastante útil nas determinações potenciométricas de

pH, potencial de oxi-redução (POR) e espécies iônicas específicas as quais se

baseiam na medida de diferença de potencial entre o eletrodo específico e o

eletrodo de referência. Os eletrodos de referência mais comumente usados são

calomelano (Hg / Hg2Cl2) e prata/cloreto de prata1-5.

O eletrodo de referência calomelano consiste numa haste de platina

envolta por uma pasta de mercúrio e cloreto mercuroso em contato, através de

junção (1ª), com o eletrólito cloreto de potássio contido no interior de um bulbo

provido de junção (2ª) que estabelece contato do eletrólito com a amostra. O

eletrodo calomelano pode ser dos tipos um décimo normal (0,1N), normal (1N)

5

e saturado com relação à concentração do eletrólito cloreto de potássio, aos

quais correspondem os potenciais padrões - 0,334, - 0,281 e - 0,242 V, a 25°C,

sendo o tipo saturado o mais comumente usado. O eletrodo calomelano é

freqüentemente recomendado com amostras contendo qualquer das seguintes

características1-5:

(a) soluções ricas em proteínas;

(b) soluções contendo sulfetos;

(c) soluções contendo ácido fluorídrico.

O eletrodo calomelano produz uma referência muito boa a temperatura

constante, mas apresenta menos estabilidade com mudanças de temperatura

que os eletrodos de prata /cloreto de prata e acima de 60°C ficam avariados.

O eletrodo de referência de prata /cloreto de prata (Ag / AgCl) consiste de

uma haste de prata recoberta com cloreto de prata imerso diretamente

(Ag/AgCl junção única) ou em contato através de junção (Ag / AgCl junção

dupla) no/com eletrólito cloreto de potássio 3M saturado com cloreto de prata

contido por um bulbo provido de junção.

O eletrodo Ag / AgCl junção única tem sido referido como bom para a

maioria das aplicações de laboratório ou de campo. O eletrodo Ag / AgCl

junção dupla é apresentado como possuindo as mesmas vantagens que o

calomelano, mas sem suas limitações com relação a temperatura, por exemplo,

podendo ser usado, com vantagem, como referência em amostras para as

quais o calomelano é freqüentemente recomendado1-5.

 

 1.2.2.3 Eletrodo combinado

A utilização de um par de eletrodos sempre se impõe para a

determinação de íons específicos e de pH em soluções viscosas e suspensões

coloidais. O eletrodo de vidro combinado, ilustrado na Figura 4, é um eletrodo

compacto no qual o eletrodo de vidro acha-se envolvido pelo eletrodo de

referência de prata/cloreto de prata. O eletrodo é adequado para a maioria das

aplicações de laboratório sendo mais fácil de manusear que o par de eletrodos

separados. Os eletrodos combinados mais recentes têm também um sensor de

temperatura integrado útil na compensação automática de leituras de

temperatura de diferentes amostras1-5.

6

1.3 pHmetro

O sistema medidor de pH ou pH-metro consiste de um potenciômetro

(aparelho medidor de diferença de potencial), um eletrodo de vidro, um eletrodo

de referência e um sensor de compensação de temperatura. Alternativamente,

conforme descrito anteriormente, um eletrodo de vidro combinado pode ser

usado. Para a maioria dos instrumentos existem dois controles importantes:

- o controle de desvio lateral (intercept) usado para corrigir desvios laterais da

curva potencial do eletrodo de pH em função do pH, com relação ao ponto

isopotencial, conforme ilustrado na Figura 5. A calibração do instrumento com

uma solução tampão de pH 7 é uma aplicação prática de correção de desvio

lateral;

- o controle de inclinação (slope) usado para corrigir desvios de inclinação,

devidos por exemplo à influência da temperatura, promove uma rotação da

curvatura do eletrodo em torno do ponto isopotencial (pH = 7 e E = 0). Na

prática, para evitar a inclinação da curva, para uma dada temperatura, calibrar

o eletrodo com a solução tampão de pH = 7 (correção do desvio lateral) e, em

seguida, com auxilio de um outro tampão promover o ajuste da inclinação.

Os ajustes dos desvios lateral e de inclinação utilizando soluções

tampões padrões constituem os procedimentos básicos de calibração

instrumental para a determinação de pH.

7

A Figura 6 apresenta a representação de um equipamento moderno de

medida de pH e também de potencial em mV ou volts e um pHmetro portátil

usados para medidas experimentais de campo. O sistema apresenta um

display de fácil visualização e também saída de dados para impressora que

facilita na elaboração de relatórios e laudos analíticos. O sistema pode ser

usado para medidas de pH quanto para titulações potenciométricas.

Figura 6 – Representação de um phmetro moderno6 e de um pHmetro portátil.

2. APLICAÇÕES

O pH é muito importante na indústria farmacêutica, os principais aspectos

relacionados a ela mais críticos são:

Controle de qualidade da agua usada na produção de medicamento e

também na análise.

Pré-formulação, durante estes estudos, são avaliadas informações

bibliográficas para encontrar os valores de pH e pka de ativos e excipientes

para serem usados, para verificar possíveis incompatibilidades e características

das principais substâncias utilizadas. Durante estes estudos são considerados

valores de pH das diferentes áreas do trato gastro-intestinal. O estudo de

dissolução intrínseca é usado neste estudo avaliando a solubulidade do

fármaco em diferentes tampões salinos de diferentes pH´s.

Formulação: dependendo das propriedades físicoquímcias

(principalmente), e entre as quais está, naturalmente, o valor de pH, é

escolhida a forma de dosagem mais adequada para a administração

medicamento.

8

Estudo de perfil de dissolução nos quais são avaliadas a desintegração

e solubilidade do medicamento de forma sólida como comprimidos, drágeas e

cápsulas em diferentes meios de dissolução de pH variando de 1,2 a 7,5.

Análise físico-química de matérias-primas e produtos acabados e

também de agua de lavagem. Para alguns estudos identificados em

farmacologia, requer a existência de certos valores de pH, caso contrário, os

valores serão incorretos ou variam significativamente. Da mesma forma, em

formulações como cremes, géis, shampoo e outros produtos de uso tópico,

deve-se verifica o valor do pH para evitar possível irritação nas áreas de

aplicação e para determinar a viabilidade do crescimento bacteriano, incluindo

algumas aplicações importantes.

2.1 Inflûencia do pH na qualidade da água usada na indústria

A água tem importância fundamental para indústria farmacêutica, pois

além de participar dos processos de limpeza de materiais e superfícies, pode

ser utilizada como veículo em formulações, o que exige maior atenção e

conhecimento. Devido a essa importância, a água deve ser analisada em sua

composição, pois é um solvente universal e pode carregar consigo algumas

substâncias que comprometem não somente a qualidade dos medicamentos,

mas também a vida útil dos sistemas de tratamento de água. Para se ter uma

idéia, existem hoje disponíveis no mercado, mais de 6 mil compostos químicos

que depois de utilizados pelas empresas e residências serão lançados nos

corpos d’água. Para a indústria farmacêutica os compostos que devem

despertar maior interesse são os compostos inorgânicos, orgânicos,

microorganismos, bactérias e vírus. As indústrias podem optar pela captação

da água de poços artesianos ou mananciais, os quais deve-se fazer um pré-

tratamento para adequar às condições de potabilidade7. A determinação do pH

é uma das mais comuns e importantes no contexto da química da água. No

campo do abastecimento de água o pH intervém na coagulação química,

controle da corrosão, abrandamento e desinfecção. O padrão de potabilidade

em vigor no Brasil, preconiza uma faixa de pH entre 6,5 e 8,5. No âmbito do

tratamento de água residuárias por processos químicos ou biológicos o pH

deve ser mantido em faixas adequadas ao desenvolvimento das reações

químicas ou bioquímicas do processo7. A figura 7 apresenta uma classificação

9

da água para uso na indústria farmacêutica. O pH da água para uso em

injetável deve estar entre 5 a 7.

Figura 7 – Classificação da água para indústria farmacêutica

A água utilizada para lavagem dos reatores de produção contém

detergentes e resíduos dos medicamentos manipulados e, portanto, deve

passar por um processo de tratamento para que esteja de acordo com os

padrões solicitados pela Cetesb para lançamento na rede de coleta de esgoto.

A análise do pH é usada rotineiramente neste processo. O controle de pH é

também realizado no ajuste do pH do detergente no momento da limpeza dos

tanques reatores., sendo que este controle é realizado por medidas diretas de

utilizando eletrodo combinado de vidro para avaliação da concentração

hidrogeniônica da amostra.

Na indústria farmacêutica o sistema de condução de água passa por um

processo de sanitização por meio químico e ou térmico. Após este processo

são realizados testes para verificação da composição da água e também de

contaminação microbiológica. Entre os testes microbiológicos, uma grande

parte faz uso de indicadores de pH em discos ou em soluções que após o

contato com o material analisado apresenta alteração de cor caso haja

contaminação. A Figura 8 apresenta um exemplo de dois destes testes o BBL

cristal em que os substratos enzimáticos e bioquímicos passam por reações

baseadas na habilidade do microorganismo em metabolizar o substrato,

provocando alteração de cor do indicador do pH8.

10

A) B)

Figura 8 – Testes de identificação usando kits de indicadores de reação BBL cristal (A) e API

20 NE (B).

O teste de API 20 NE é composto por 20 microtubos em que ocorrem

reações durante o período de incubação, havendo rinsagens espontâneas

coloridas e reveladas por adição de reativos. Nos testes de assimilação as

bactérias crescem se forem capazes de utilizar o substrato correspondente

ocorrendo a alteração da cor do indicador8.

2.2 Influência do pH na ionização de fármacos.

Como os fármacos, em sua maioria, são ácidos ou bases fracas, no meio

biológico estarão mais ou menos ionizados, dependendo da constante de

acidez (Ka) e do pH do

meio em que se encontram. Considerando-se que a forma não ionizada de um

fármaco é

mais lipossolúvel que a forma ionizada, o Ka da substância e o pH do meio são

dois parâmetros que influem diretamente na passagem dos fármacos através

das membranas biológicas e, portanto, estes dois parâmetros são

determinantes dos processos de absorção, transporte e excreção dos fármacos

É possível prever qualitativamente, apenas com base na reação do fármaco

com a água, em que pH a relação das concentrações de formas não ionizadas

e ionizadas será maior e dessa forma avaliar, por exemplo, em que parte do

trato gastro-intestinal a absorção será mais efetiva. Assim, para um fármaco de

caráter ácido (HA),

quanto menor o pH, maior a concentração de H3O+, portanto o equilíbrio da

reação é deslocado para a esquerda com o aumento da concentração da forma

não ionizada. Ao contrário, em pH maior, maior é a concentração de íons OH–,

maior é o consumo de H3O+ e o equilíbrio da reação se desloca para a direita

11

com o conseqüente aumento da concentração da forma ionizada do fármaco.

Já para um fármaco de caráter básico, que recebe próton da água,

há aumento da concentração de forma ionizada em pH menor e de forma não

ionizada em pH maior9.

O pH também influência na ionização dos aminoácidos e indicadores. A

tirosina, por exemplo, apresenta maior solubilidade em determinado pH, Figura

9.

solúvel insolúvel solúvel

Figura 9 – Estrutura do aminoácido tirosina em função do pH.

2.3 Influência do pH na dissolução de fármacos

No desenvolvimento do fármaco é importante avaliar a solubilidade do

fármaco e a permeabilidade classificando em uma das 4 opções para a

classificação biofarmacêutica, Figura 10:

I. Elevada solubilidade e elevada permeabilidade;

II. Reduzida solubilidade e elevada permeabilidade;

III. Elevada solubilidade e reduzida permeabilidade;

IV. Reduzida solubilidade e reduzida permeabilidade.

Figura 10 - Sistema de classificação biofarmacêutico (Adaptado10,11)

12

A solubilidade de um fármaco constitui requisito prévio à absorção e

obtenção de resposta clínica, para a maioria dos medicamentos administrados

por via oral, justificando- se assim, a importância e necessidade dos estudos de

dissolução. Os modelos que permitem prever a absorção dos fármacos a partir

dos estudos de dissolução estão limitados pela complexidade de fenômenos

que ocorrem no trato gastrointestinal (TGI), tais como a situação de jejum ou

pós-prandial, a fase do ciclo de motilidade, o esvaziamento gástrico, o

conteúdo do lúmen intestinal, o mecanismo responsável pela absorção do

fármaco e permeabilidade e alterações físicoquímicas da molécula ao longo do

TGI. O pH ao longo do TGI varia do meio ácido para básico e, desta forma, a

avaliação da solubilidade do fármaco em diferentes faixas de pH é de extrema

importância para um correto desenvolvimento da formulação11.

Rama et al.11 estudaram a dissolução e coeficiente de partição da

indometacina utilizando como fase aquosa, tampão fosfato pH 7,0 e 5,5 e como

fase oleosa, n-octanol e a influência da complexação coma ciclodextrina para

alteração da solubilidade nos dois diferentes pH´s. A indometacina,

antiinflamatório não-esteróide, é praticamente insolúvel em água. A

hidroxipropil-β-ciclodextrina confere aos fármacos nela incluídos melhores

características de solubilidade. A formação de complexos com indometacina

protege da hidrólise, aumentando a solubilidade. A complexação aumentou a

capacidade de solubilização e dissolução da indometacina, a qual tem caráter

lipófilo, sem alteraras características que lhe permitem ter boa capacidade de

difusão através de membranas biológicas. Os resultados em tampão fosfato pH

5,5 foram mais promissores comparados aos em pH 7,0. A figura 11 apresenta

a variação da concentração molar de indometacina das várias amostras, antes

e depois da mistura do sistema binário fase aquosa/fase oleosa.

13

Figura 11 - Variação da concentração molar de indometacina das várias amostras, antes e

depois da mistura do sistema binário fase aquosa/fase oleosa (adaptado11).

2.4 Influência do pH no solubilidade de diferentes formas polimórficas de

fármacos.

O polimorfismo é a capacidade uma molécula adquirir mais de uma forma

ou estrutura cristalina, essas variações causam alterações nas propriedades

físico-químicas e provocam diferenças entre os polimorfos como: forma,

dureza, solubilidade em diferentes meios de pH, densidade, faixa de fusão,

entre outras conseqüências. Sua pesquisa se faz através de técnicas de

detecção como: análise térmica (termogravimetria; calorimetria), difração de

raio-X, microscopia eletrônica, dissolução intrínseca e tal detecção é

extremamente necessária, pois os polimorfos podem possuir diferenças que

alterem a qualidade e eficácia terapêutica do medicamento, tendo um efeito

antagônico e/ou tóxico.

A presença de polimorfos diferentes em uma formulação pode

comprometer a dissolução de um fármaco a partir de sua forma farmacêutica,

uma vez que os polimorfos freqüentemente apresentam diferentes

solubilidades. No entanto, as monografias farmacopéicas não apresentam,

normalmente, ensaios para a identificação das possíveis formas polimórficas

de um mesmo fármaco. O mebendazol possui três formas polimórficas

diferentes, conhecidas como formas A, B e C, que apresentam diferentes

14

propriedades físico-químicas e biofarmacêuticas12. Froehlich e Gasparotto12

realizaram o estudo de dissolução de comprimidos de mebendazol. A Figura 12

apresenta o perfil de dissolução de diferentes comprimidos em meio de

dissolução HCl 0,1N contendo lauril sulfato de sódio como surfactante. Os

comprimidos de mebendazol apresentaram diferentes solubilidades no meio de

dissolução avaliado devido às diferentes propriedades físico-químicas, entre

elas, a solubilidade em diferentes meios.

Figura 12 – Perfil de dissolução dos diferentes polimorfos do mebendazol (Adaptado12).

Manadas et al.13 discutiram a diferente solubilidade e absorção de

fármacos em diferentes pH´s de acordo com a o pH do TGI em estado de jejum

e alimentado. Diversos fármaco, conforme seu pKa, apresentam diferentes

solubilidades de acordo com o pH do meio, conforme Figura 13.

Figura 13 – pH no intestino delgado em humanos em jejum e alimentado (Adpatado13).

15

2.5 Influência do pH na estabilidade de medicamentos

A estabilidade é definida como o tempo durante o qual a especialidade

farmacêutica ou mesmo a matéria-prima considerada isoladamente, mantém

dentro dos limites especificados e durante todo o período de estocagem e uso,

as mesmas condições e características que possuía quando da época de sua

fabricação. Pode também ser definida como o período de tempo compreendido

entre o momento no qual o produto está sendo fabricado àquela que sua

potência está reduzida a não mais do que 10%, desde que os produtos de

alteração estejam todos seguramente identificados e previamente reconhecidos

seus efeitos. A estabilidade dos produtos farmacêuticos depende de fatores

ambientais como temperatura, umidade, luz, pH do fármaco e condições de

armazemangem e de outros fatores relacionados ao próprio produto como

propriedades físicas e químicas, de substâncias ativas e excipientes

farmacêuticos, forma farmacêutica e sua composição, processo de fabricação,

tipo e propriedades dos materiais de embalagens. A concentração de um

medicamento em uma solução vai condicionar, por um lado o tipo de

degradação (hidrólise, oxidação, fotólise) e por outro lado, a velocidade desta

reação. Na maioria dos processos de degradação de medicamentos em

solução, a velocidade de reação é diretamente proporcional a concentração do

próprio ativo.

A solução de um sal pode variar de acordo com o pH apresentado na

Tabela 114. Desta forma, de pendendo do sal do fármaco usado na formulação

líquida haverá alteração de pH e, pra correção, deverão ser usados agentes de

correção com o ácido fosfórico e trietanolamina usados na produção

farmacêutica.

16

Prestes et al.15, realizaram o estudo de degradação fotocatalítica do

fungicida tebuconazol em solução aquosa. Observou-se que o pH da mistura

reacional variou ao longo do experimento, tornando-se cada vez mais ácido

(sempre menor do que 5 em todas as reações). Como não houve interesse em

controlar (manter constante) esta variável ao longo dos ensaios, optou-se por

determinar a influência do pH inicial da mistura reacional, o que permitiria que

se realizasse um único ajuste desta variável, após a adição do catalisador,

antes de ligar a lâmpada. Assim, foram feitas reações fotocatalíticas no mesmo

aparato experimental, mantendo-se o fluxo de irradiação em, pelo período de 1

h (precedidas por 1 h de escuro). Foram realizados experimentos com pH

inicial entre 5,2 e 8,9. Os resultados mostrados observa-se um máximo de

degradação para pH 7,7. A Figura 14 apresenta a variação do pH em função da

constante cinética no estudo de fotodegradação.

Figura 14. Efeito do pH inicial da mistura reacional na constante cinética aparente (k),

(Adaptado)15.

17

A Tabela 2 apresenta exemplos de fármacos em temperatura e pH de

favorecimento da hidrólise.

Tabela 2- Dados físicos de alguns fármacos

Substâncias* Temperatura Complementos pH

Benzilpenicilina 25oC Penicilina 2,70

60oC 6,75

Acetaminofen 25oC Antiinflamatório 6,00

Indometacina 25,8oC Antiinflamatório 11,00

60oC 7,00

Cafalotina 35oC Cefalosporina 9,84

Cefotaxima 35oC Cefalosporina 8,94

Cefadrina 35oC Cefalosporina 10,00

Feneticilina 35oC Penicilina 7,40

Cefadroxila 35oC Cefalosporina 7,20

Carbenicilina 35oC Penicilina 7,00

Amoxilina 35oC Penicilina 8,20

Ampicilina 35oC Penicilina 7,11

Moricizina 60oC Antiarrítmico 6,00

Lincomicina 70oC Antibiótico 1,00

Cloranfenicol 85,36oC Antibiótico 6,00

Sulfacetamida 120oC Antibacteriano 6,91

Nestas condições pode ocorrer facilmente a hidrólise do medicamento e

ocorrer a degradação do medicamento16.

Fronza et al.17 realizaram a inflluência do pH no estudo de nanoemulsões

como sistemas de liberação para fármacos oftálmicos. O pH final das

nanoemulsões deve levar em consideração a estabilidade do fármaco no

veículo e a estabilidade da forma farmacêutica, bem como aspectos fisiológicos

relacionados com a via de administração. Nanoemulsões são fisica e

quimicamente mais estáveis em pH de 6,5 a 8,0. Esse fato está relacionado à

taxa de hidrólise dos triglicerídeos e fosfolipídeos que, ao dissociarem-se,

liberam ácidos graxos livres. Os ácidos graxos livres formados reduzem o pH

das formulações, sendo empregados como indicadores de estabilidade de

18

nanoemulsões em diferentes condições de temperatura e armazenamento e

frente à operação de esterilização. O pH final das formulações também pode

ter uma influência marcante na localização e estabilidade do fármaco

associado à nanoestrutura. A indometacina representa um exemplo clássico da

influência do pH. Fronza et al.16 desenvolveram nanoemulsões cujo pH final foi

ajustado até 3,8, visando prevenir a ionização do fármaco, e

conseqüentemente, promover sua localização na fase oleosa, uma vez que o

pKa da indometacina é 4,5. Além disso, a indometacina é estável em pH

ácidos. Em formulações com pH ajustado em torno de 7,0, apenas cerca de

12% da indometacina encontra-se solúvel na fase oleosa, sendo que o restante

está solúvel na fase aquosa. No caso da pilocarpina, a sua forma não ionizada

ocorre em pH neutros e fracamente alcalinos, entretanto, neste pH favorável

para a estabilidade da formulação, a pilocarpina é extremamente instável. O

grupo também relatam o desenvolvimento de nanoemulsões contendo

pilocarpina em pH 6,5. Muito embora neste pH não se tenha a maior

biodisponibilidade do fármaco, pH superiores não seriam aceitáveis devido a

sua rápida degradação17.

Montagner e Corrêia realizaram a avaliação da estabilidade de cremes

com uréia em diferentes pH´s18. A figura 15 apresenta os resultados em

diferentes pH´s.

19

Figura 15 – Variação do creme com uréia em diferentes faixas de pH, (adaptado)18.

Através da do gráfico 1, mostrado na Figura 15, observou-se que os

cremes com pH inicial próximo a 4 armazenados na janela, prateleira e

geladeira foi se alterando, havendo um aumento do pH independente do local

de armazenagem. Observa-se, apesar da variação que ocorreu entre pH 4 e 5,

que o creme armazenado na geladeira não chegou atingir pH em torno de 6

como os demais, portanto, foi o que obteve menor variação no pH. Isso se

deve ao fato de que em baixas temperaturas a estabilidade é mantida por um

período de tempo maior. No gráfico 2observou-se que os cremes com pH inicial

6 armazenados na janela, prateleira e geladeira, tiveram pequena variação,

pouco significativa, sendo que esta ficou em torno de 6. No gráfico 3 percebe-

se que todos os cremes com pH inicial 8, tiveram seus pHs diminuídos no

decorrer dos testes. Estes foram mantidos para as amostras da janela,

20

prateleira e geladeira. Analisando os gráficos 1, 2 e 3, observa-se que quando

armazenados em temperatura elevada, o pH foi totalmente alterado em todos

os cremes. Os cremes com uréia com pH inicial 4 e 6, tiveram seu pH

aumentado até 7 na segunda e terceira verificação. O pH no decorrer dos

testes aumentava chegando a 8 nestes cremes e pH 9 no creme com pH inicial

8. Este aumento do pH em ambos os cremes deveu-se ao aumento brusco da

temperatura, que é um grande influenciador no aumento da velocidade das

reações que provocariam a instabilidade do creme com uréia18.

2.6 Influência do pH na análise de fármacos e medicamentos

O uso da faixa correta de pH em uma análise de fármaco ou

medicamento apresenta influência na ionização do fármaco e na resposta que

irá apresentar de acordo com o método de análise. Rose et al.19 estudaram o

comportamento da separação de fármacos de caráter ácido e básico em

diferentes pH´s de fase móvel. Figura 16.

Figura 16 - Cromatograma da separação da mistura teste de Tanaka (uracila,

benzilamina e fenol) em fase móvel metanol e tampão pH 2,70 (C ) e pH 7,6

(D).

A benzilamina, um composto de propriedades básicas, apresenta um

estado de protonação e interage de diferentes formas no meio em pH ácido pH

2,7 e meio ligeiramente básico pH 7,6, devido também a diferente ionização

dos grupos silanóis da fase estacionária19.

Na análise por métodos espectrofotométricos a diferentes formas de

ionização dos fármacos devido aos grupos cromóforos estarem em estado

ionizado ou molecular, havendo diferentes faixas de absorção4,5.

21

Na análise por titulométrica, por exemplo, na determinação de cálcio e

magnésio em medicamento ou matéria-prima a análise é realizada em

diferentes faixas de pH para a determinação individual dos metais. A análise é

realizada em pH 12,5 e 10 usando indicador negro de eriocromo e solução

titulante de EDTA4.

De forma geral, pode-se dizer que em quase todas as análises químicas

em alguma parte da análise, seja no preparo da amostra, no meio reacional ou

no ajuste para especificar um certo elemento, haverá a correção do pH. Esta

correção é realizada a partir da verificação do pH utilizando o sistema usual de

eletrodo combinado de vidro com um medidor de potencial ou de leitura direta

de pH.

3. CONCLUSÃO

A avaliação do pH nas área relacionadas à indústria farmacêutica

apresenta grande importância, tendo em vista que, desde o desenvolvimento

do sal do fármaco a ser usado no produto e características de solubilidade do

fármaco até a fase final de análise e estudo de estabilidade do medicamento o

pH é sempre monitorado. Esta monitoração do pH passa pela análise da água

para produção e análise, para avaliação da formulação, para condição do

método de análise e também na avaliação do produto para diferentes faixas de

pH principalmente para formulações líquidas e semi-sólidas. Desta forma,

pode-se concluir que a análise de pH, apesar de ser uma técnica simples

comparada a outros métodos para determinação de outras propriedades dos

fármacos e medicamentos, apresenta seu espaço e importância fundamental,

seja na sua própria determinação quanto na aplicação em outros processos,

técnicas e análises.

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4. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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meio ambiente. 3º ed. Ed. Bookman, 2001. Porto Alegre.

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Dissertação de mestrado, Universidade de São Paulo, Faculdade de

Ciências Farmacêuticas, Dep. Tecnologia Bioquímico-Farmacêutica,

Curso de Tecnologia Químico-Farmacêutica, 2009.

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