A Importância Clínica da Vitamina D - Repositório...

Tânia Marisa Macedo Pinheiro

A Importância Clínica da Vitamina D

Universidade Fernando Pessoa

Faculdade de Ciências da Saúde

Porto, 2015

Tânia Marisa Macedo Pinheiro


Atesto a originalidade do trabalho

____________________________

(Assinatura)

“Trabalho apresentado à Universidade Fernando Pessoa como parte dos requisitos para

obtenção do grau de mestre em Ciências Farmacêuticas”


V

Sumário

Nos últimos anos, o papel fisiológico da vitamina D tem sido amplamente estudado. A

sua ação primordial no metabolismo do cálcio é já bem conhecida, sendo esta uma das

hormonas responsáveis pela manutenção dos níveis de cálcio sérico, através da promoção

da absorção de cálcio e fósforo a partir do intestino e da reabsorção óssea de cálcio. No

entanto, o interesse clínico na vitamina D não se restringe apenas ao metabolismo

fosfocálcio, mas também se manifesta em várias outras condições médicas (diabetes,

doenças cardiovasculares, esclerose múltipla, câncer, distúrbios psiquiátricos, doenças

neuro-muscular). De facto, evidências recentes correlacionam níveis insuficientes de

vitamina D, com um risco aumentado de desenvolvimento de outras doenças, não

relacionadas com a componente óssea.

A elevada prevalência de níveis inadequados de vitamina D é hoje em dia encarada como

um problema de saúde pública que afeta vários países da Europa e os EUA. Por este

motivo, e pelo conhecimento do crescente número de doenças associadas a esta

deficiência, a medição exata dos níveis de vitamina D tem assumido elevada relevância

na clínica. Desta forma, o número de análises para avaliação da quantidade de vitamina

D para fins de diagnóstico aumentou significativamente. A concentração de 25-

hidroxivitamina D (25(OH)D) é o parâmetro de rotina, mas a determinação de outros

metabolitos, em particular a forma fisiologicamente ativa 1,25 dihidroxivitamina D

(1,25(OH)2D) pode ser também de interesse clínico. No entanto, os níveis séricos de

25(OH)D são o melhor indicador do conteúdo corporal de vitamina D, uma vez que reflete

a quantidade obtida a partir da ingestão e exposição à luz solar, assim como da conversão

de vitamina D a partir de depósitos de gordura no fígado. As últimas orientações da

Endocrine Society sugerem o rastreio do défice de vitamina D apenas em indivíduos em

risco e não na população em geral. Nestes doentes, recomenda-se a medição da 25(OH)D

sérica circulante, por um método analítico fiável.

Ao longo dos anos, técnicas de quantificação de 25(OH)D e a 1,25(OH)D têm aumentado

e evoluído. Estes métodos são baseados em ensaios de ligação competitiva por meio de

imunoensaio e cromatografia líquida associados com espectrometria de massa, no entanto

estes têm demonstrado vários desafios analíticos, sendo que as vantagens e desvantagens

de cada método mudam constantemente com novos desenvolvimentos tecnológicos. Os

imunoensaios continuam a ser o modo predominante de medição para 25(OH)D, embora


VI

os problemas com a recuperação equimolar dos metabolitos D2 e D3 permanecem um

problema.

O défice de vitamina D é definido por um valor de 25(OH)D inferior a 20 ng/mL (50

nmol/L). Em indivíduos em risco recomenda-se a ingestão de vitamina D na dieta, de

acordo com a idade e situações especiais (gravidez, amamentação, obesidade e toma

concomitante de alguns fármacos). Para o tratamento e prevenção do défice de vitamina

D sugere-se a utilização de qualquer das isoformas de vitamina D (o colecalciferol ou

vitamina D3 e o ergocalciferol ou vitamina D2, em dose dependente do grupo etário e das

necessidades específicas.

Palavras-chave: Vitamina D, 25-hidroxivitamina D, 1,25-dihidroxivitamina D,

avaliação laboratorial.


VII

Abstract

In recent years, the physiological role of vitamin D have been widely studied intensively.

Its primary action on the calcium metabolism is well known, this being one of hormones

responsible for the maintenance of serum levels of calcium, by promoting calcium and

phosphorus absorption from the intestine and from bone calcium resorption. However,

clinical interest in vitamin D is not restricted to the fosfocalcium metabolism but also is

affects several other medical conditions (diabetes, cardiovascular disease, multiple

sclerosis, cancer, psychiatric disorders, neuro-muscular disease). In fact, recent evidences

correlates insufficient levels of vitamin D with an increased risk of developing other

diseases, not related to bone component.

The high prevalence of inadequate vitamin D levels is nowadays seen as a public health

problem that affects several countries in Europe and the USA. For this reason, and the

knowledge of the growing number of diseases associated with this deficiency, the exact

measurement of vitamin D levels has assumed great relevance in the clinic practice. Thus,

the number of assays to determine circulating vitamin D for diagnostic purposes has

increased significantly.

Circulating 25 hydroxyvitamin D (25 (OH)D) concentration is routinely used, but

measurement of other metabolites, especially the physiologically active 1,25

dihydroxyvitamin D (1,25 (OH)2D), are of clinical value. However, serum levels of

25(OH)D are the best indicator of vitamin D body content, as it reflects the vitamin

obtained from dietary intake and exposure to sunlight, as well as the conversion of vitamin

D from fatty deposits in liver. The latest Endocrine Society guidelines suggest screening

for vitamin D deficiency only in individuals at risk and not in the general population. In

these patients, it is recommended the measurement of 25(OH)D circulating in serum, by

a reliable analytical method.

Over the years, the development of the methods to quantify 25(OH)D and 1,25 (OH)2D

have increased and evolved. These method are based in competitive binding assays

through to immunoassay and liquid chromatography aligned to mass spectrometry,

however these have demonstrated various analytical challenges, the advantages and

disadvantages of each method are constantly changing with new technological

developments. Immunoassay remains the predominant mode of measurement for


VIII

25(OH)D although problems with equimolar recovery of the D2 and D3 metabolites

remain an issue.

The vitamin D deficiency is defined by a value of 25 (OH) D lower than 20 ng/mL (50

nmol/L). In individuals at risk, the intake of dietary vitamin D according to the age and

special medical conditions is recommended (pregnancy, breastfeeding, obesity and

concomitant intake of drugs). For treatment and prevention of vitamin D deficiency it is

suggested the use of any of the isoforms (cholecalciferol or vitamin D3 and ergocalciferol

or vitamin D2) in an age-dependent and individual dose.

Key words: Vitamin D, 25-hydroxyvitamin D, 1,25 dihyroxy vitamin D, Laboratory

assessment.


IX

Agradecimentos

No vencer de mais uma etapa da minha vida não poderia deixar de referir as pessoas que

tanto me ajudaram neste percurso de intensa aprendizagem.

Esta dissertação não representa apenas extensas horas de trabalho mas representa também

todas as pessoas que atravessaram o meu percurso académico.

Queria agradecer à Universidade Fernando Pessoa por me ter proporcionado a minha

formação profissional. Muito obrigada pela oportunidade.

Queria agradecer á minha orientadora, Professora Doutora Renata Souto e á minha

coorientadora Professora Doutora Adriana Pimenta por todo o apoio, disponibilidade e

atenção que demonstrou. A forma como orientou, procurando sempre resolver as

dificuldades que foram surgindo, foi essencial para a execução deste trabalho. O meu

sincero obrigado.

A todos os meus amigos, principalmente a Sara, por toda a força e apoio demonstrado,

um obrigado.

À minha família por toda a força e incentivo, principalmente à minha mãe, que esteve

presente nos momentos mais complicados, um grande OBRIGADO.

Por ultimo um obrigado a todos os meus colegas de trabalho pelas trocas que fizeram

comigo para que esta etapa da minha vida fosse concluída.


X

Índice

Sumário ............................................................................................................................. V

Abstract .......................................................................................................................... VII

Agradecimentos .............................................................................................................. IX

Índice de Figuras ........................................................................................................... XII

Índice de Tabelas .......................................................................................................... XIII

Abreviaturas................................................................................................................. XIV

I – Introdução.................................................................................................................... 1

1. Metodologia ........................................................................................................... 3

II – Desenvolvimento ....................................................................................................... 5

1. História e descoberta da vitamina D ......................................................................... 5

2. Caracterização físico-química da vitamina D e seus derivados ................................ 6

3. Fontes de obtenção de Vitamina D ........................................................................... 7

4. Metabolismo da vitamina D .................................................................................... 11

5. Funções da vitamina D ........................................................................................... 15

6. Relação entre a Vitamina D e determinadas patologias/situações clínicas............. 19

6.1. Vitamina D e Cancro .................................................................................... 19

6.2. Vitamina D e Doenças cardiovasculares ...................................................... 22

6.3. Vitamina D e Diabetes mellitus .................................................................... 27

6.4. Vitamina D e Obesidade .............................................................................. 30

6.5. Vitamina D e Esclerose Múltipla ................................................................. 31

6.6. Vitamina D e Risco de Quedas/Fraturas ...................................................... 33

7. Deficiência em Vitamina D .................................................................................... 36

7.1. Definição e Epidemiologia ........................................................................... 36

7.2. Fatores de risco /causas ................................................................................ 38

7.3. Sintomas/ Consequências associadas à deficiência em Vitamina D ............ 39


XI

7.4. Tratamento da Deficiência em Vitamina D.................................................. 40

8. Métodos laboratoriais para o doseamento de vitamina D ....................................... 44

7.5. Doseamento dos níveis séricos de 25(OH)D e 1,25(OH)2D ........................ 45

9. Toxicidade e Hipersensibilidade à vitamina D .................................................... 52

10. Recomendações atuais de vitamina D ............................................................. 53

10.1. Procedimento Diagnóstico ........................................................................ 53

10.2. Recomendações dietéticas de ingestão de vitamina D para indivíduos em

risco de deficiência de vitamina D .......................................................................... 54

10.3. Estratégias de Tratamento e Prevenção .................................................... 56

10.4. Benefícios não calcémicos da vitamina D ................................................ 57

IV – Conclusão ............................................................................................................... 58

V – Referências Bibliográficas ....................................................................................... 60


XII

Índice de Figuras

Figura 1 – Estrutura química da (A) vitamina D2 (ergocalciferol) e da (B) vitamina D3

(colecalciferol) (retirado de Barral et al., 2007)…………………....……………......…. 7

Figura 2 – Produção de vitamina D (retirado de Fraser & Milan, 2013) ……………... 19

Figura 3 - Hidroxilação renal e extra-renal de 25 (OH)D (adaptado de Leventis & Patel.,

2008).……………………………………………………………………………..….... 15

Figura 4 - Mecanismos envolvidos na regulação dos níveis séricos de cálcio e fósforo

(retirado de Urrutia‐Pereira et al., 2015)……………………………………………….. 16

Figura 5 – Funções não-esqueléticas da vitamina D (retirado de Urrutia‐Pereira et al.,

2015)……..……………………………………………………………....….………… 17


XIII

Índice de Tabelas

Tabela I – Proporções de vitamina D (D2 e D3) presentes nas várias fontes (adaptado de

Pereira & Almeida, 2008 e Lichtenstein et al., 2013).………………………….……….10

Tabela II – Principais causas de deficiência em vitamina D (adaptado de Alves et al.,

2013; Bosomworth, 2011; Premaor & Furlanetto, 2006; Urrutia‐Pereira & Solé,

2015)…………………………………………………………….……………..…...…. 38

Tabela III- Fármacos disponíveis em Portugal com associações entre a vitamina D3 e

outras substâncias.……………………………………………………….…………….. 42

Tabela IV – Fármacos disponíveis em Portugal utilizados na suplementação de vitamina

D e algumas das suas características (adaptado de Alves et al., 2013).....................…..43

Tabela V- Métodos diretos de deteção de 25-hidroxivitamina D: vantagens e limitações

(adaptado de Fraser & Milan, 2013; Wallace et al., 2010)…...………………………….51

Tabela VI – Tabela VI – Indicações para a ingestão de vitamina D em indivíduos de

risco sugeridas pela Endocrine Society (adaptado de Alves et al., 2013; Holick et al.,

2011)……………………………………………………………………………...…… 54

Tabela VII – Doses diárias máximas recomendadas pela Endocrine Society para cada

faixa etária (adaptado de Alves et al., 2013; Holick et al., 2011)…………………...…. 56


XIV

Abreviaturas

25 (OH)D – 25-hidroxivitamina D, 25-hidroxicolecalciferol ou calcidiol

1,25 (OH)2D – 1,25-dihidroxivitamina D, 1,25-dihidroxicolecalciferol ou calcitriol

CPBA – Ensaios de Ligação Competitiva às Proteínas, do inglês Competitive Protein-

Binding Assays

CYP – Citocromo, do inglês Cytochrome

DBP – Proteína de Ligação da Vitamina D, do inglês vitamin D Binding Protein

IMC – Índice de Massa Corporal

DCV – Doença Cardiovascular

DDR – Dose Diária Recomendada

DGS – Direção Geral de Saúde

EAM – Enfarte Agudo do Miocárdio

GC – Cromatografia Gasosa, do inglês Gas Chromatography

HPLC – Cromatografia líquida de alta resolução, do inglês High Performance Liquid

Chromatography

HTA – Hipertensão Arterial

INTERSALT – Grupo de estudo cooperative Intersalt, do inglês Intersalt Cooperative

Research Group

LC – Cromatografia Líquida, do inglês Liquid Chromatography

MS – Espetrometria de Massa, do inglês Mass Spectrometry

NHANES - estudo NHANES do inglês National Health and Nutrition Survey

OMS – Organização Mundial de Saúde


XV

PTH – Hormona da Paratiroideia, do inglês Parathyroid hormone

RIA – Radioimunoensaio, do inglês Radioimmunoassay

SNC – Sistema Nervoso Central

UI – Unidades Internacionais

UVB - Radiação Ultravioleta do tipo B

VDR – Recetor da vitamina D, do inglês vitamin D receptor

WHO – Organização Mundial de Saúde, do inglês World Health Organization


1

I – Introdução

As vitaminas são compostos orgânicos que desempenham um papel crucial em

inúmeras funções biológicas (Fereira, 2005). Estes compostos pertencem a um grupo de

nutrientes, mais precisamente aos micronutrientes, de extrema importância para normal

funcionamento dos organismos, mesmo quando presentes em pequenas quantidades (na

ordem dos miligramas) (Pereira & Almeida, 2008; Fereira, 2005).

A palavra vitamina foi utilizada pela primeira vez em 1912, pelo bioquímico polaco

Casimir Funk, derivando do latim vita (vida) e do termo químico – amina. Nos primeiros

tempos esta designação era atribuída a todas as substâncias que possuíam na sua

constituição grupos funcionais amina. No entanto, com o decorrer dos anos, e face à

pesquisa realizada acerca destes compostos, verificou-se que nem todas as substâncias

presentes neste grupo possuíam grupos funcionais amina, contudo o termo manteve-se

até hoje. Este termo caracteriza assim, um grupo de micronutrientes que obedecem aos

seguintes critérios:

Serem compostos orgânicos com caraterísticas diferentes dos lípidos, glícidos e

das proteínas;

Não serem sintetizados pelo organismo em quantidades suficientes para

satisfazerem as diversas funções biológicas do organismo, sendo por isso

considerados compostos essenciais;

A sua carência provocar uma síndrome de deficiência específica (Pereira &

Almeida, 2008; Silva, 2007).

Apesar de ajudar na identificação dos compostos, a definição anterior apresenta

algumas limitações. Uma das mais evidentes prende-se com a heterogeneidade química

e/ou funcional que estes compostos apresentam (Pereira & Almeida, 2008, 2008). Em

termos de solubilidade estes compostos podem ser classificados em hidrossolúveis ou

lipossolúveis. Já ao nível funcional, algumas atuam como co-factores ou coenzimas,

outras apresentam ações antioxidantes e outras, como a vitamina D, desempenham

funções mais pleiotrópicas sobre o metabolismo (Fereira, 2005; Pereira & Almeida,

2008).


2

Ao longo do tempo, verificou-se que dietas pobres nestes compostos eram a causa

de algumas patologias no ser humano, das quais são exemplo escorbuto, pelagra, beribéri

e raquitismo. Estas eram patologias associadas a défices de vitaminas, extremamente

comuns e associadas a elevadas taxas de mortalidade em tempos passados. No entanto,

devido à evolução científica ao nível dos seus mecanismos de ação destes compostos e

também devido ao aumento do consumo de alimentos integrais e/ou suplementos, a

situação anterior inverteu-se, passando estas patologias a ser raras na grande maioria dos

países.

Neste trabalho abordar-se-á a vitamina D, uma vitamina que se encontra integrada

no grande grupo dos micronutrientes. Ao longo dos últimos anos, a vitamina D e, em

particular, o seu papel fisiológico tem sido alvo de inúmeros estudos. As suas ações

fisiológicas ao nível do metabolismo ósseo são extensamente conhecidas, sendo uma das

hormonas com papel fundamental na manutenção dos níveis de cálcio sérico, exercendo

essa ação através da promoção da absorção de cálcio e fósforo a partir do intestino e da

reabsorção óssea de cálcio (Wimalawansa, 2012; Lichtenstein et al., 2013). No entanto,

estudos mais recentes indicam que o seu papel fisiológico não se restringe ao metabolismo

ósseo, estando associado a outras situações clínicas como, por exemplo, a diabetes,

doenças cardiovasculares, esclerose múltipla, cancro, distúrbios psiquiátricos, doença

neuro-musculares (Wimalawansa, 2012; Lichtenstein et al., 2013).

Atualmente, em muitos países desenvolvidos, tem-se verificado um aumento da

suplementação com vitamina D de inúmeros produtos alimentares. Esta situação prende-

se com o facto de se verificar um aumento da deficiência desta vitamina, devido a

inúmeros fatores, dentro dos quais se destacam:

Alterações ao nível dos hábitos alimentares;

Menor exposição solar, devido a alterações do estio de vida;

Utilização de vestuário que preenche grande percentagem da pele;

Cor de pele (quantidade de melanina)

Idade (Wimalawansa, 2012; Lichtenstein et al., 2013).

A deficiência desta vitamina pode conduzir a diversos malefícios para a saúde

humana, nomeadamente a nível ósseo (deformações da estrutura óssea) e

hiperparatiroidismo secundário (Wimalawansa, 2012). Assim, a suplementação com


3

vitamina D, como forma de satisfazer as suas necessidades diárias, torna-se crucial

principalmente em populações em que existe uma ingestão insuficiente de vitamina D. A

dose diária recomendada (DDR) de vitamina D indicada para Portugal é de 5 μg/dia

(Alves et al., 2013).

1. Metodologia

O papel fisiológico da vitamina D no metabolismo do cálcio é já bem conhecido.

No entanto, hoje em dia, sabe-se que a sua função vai muito além do metabolismo

fosfocálcio, estando implicada em várias outras situações clínicas.

Neste sentido, foi desenvolvida a presente revisão bibliográfica, tendo como

objetivo principal identificar a importância clínica da vitamina D para a garantia do

normal funcionamento do organismo humano. Com esta revisão bibliográfica pretendeu-

se explorar pormenorizadamente a fisiologia e metabolismo da vitamina D, bem como

conhecer o seu papel na saúde/doença. Além disso foram objeto de estudo as causas

subjacentes ao elevado número de casos de deficiência desta vitamina verificados na

sociedade atual. Por fim, pretendeu-se ainda avaliar as características de um método fiável

para o seu doseamento, bem como discutir os problemas e as controvérsias em torno dos

testes laboratoriais disponíveis no mercado.

Para a concretização deste trabalho e, no sentido de responder ao objetivo proposto

foi efetuada uma análise, avaliação crítica e integração da literatura publicada sobre a

temática em causa. Esta revisão de literatura foi elaborada a partir da pesquisa de artigos

científicos que se relacionassem com a temática em causa, em diferentes bases de dados,

tais como Pubmed, Science Direct, B-on, utilizando como palavras-chave: “vitamin”,

“vitamin D”, “metabolism ”, “deficiency” “patologhy” “cardiovascular diseases”,

“cancer”, “diabetes”, “obesity”, “metabolic diseases”, “treatment” e outras, na sua

generalidade combinadas entre si. Foram também incluídas informações de livros e

publicações de organizações oficiais, tais como a DGS (Direção Geral de Saúde),

Infarmed ou WHO (World Health Organization).

A pesquisa bibliográfica foi realizada entre janeiro e julho de 2015, sendo

selecionados apenas os artigos que tinham interesse para os objetivos propostos. Desta


4

forma, foram estabelecidos alguns critérios de inclusão e exclusão de artigos para a

referida revisão bibliográfica. Os critérios de inclusão usados foram artigos originais e de

revisão que abordassem a temática em estudo, e publicados na língua portuguesa, inglesa

ou espanhola. Por outro lado, foram excluídos artigos e revisões bibliográficas ou

sistemáticas sobre outras vitaminas que não a vitamina D e/ou abordassem esta vitamina

noutros contextos que não os estabelecidos pelos objetivos propostos (ex.: avaliação

laboratorial dos níveis de vitamina D nos alimentos, águas, …).


5

II – Desenvolvimento

1.História e descoberta da vitamina D

A história da vitamina D remonta há cerca de 100 anos, e desenvolveu-se muito em

paralelo com a elucidação acerca da patogenia do raquitismo (Silva, 2007). A vitamina D

passou a assumir um papel de relevância, quando foi identificada como um agente

fundamental para a cura do raquitismo, doença conhecida desde o século XVII, que se

caracteriza pela presença de perturbações no metabolismo do cálcio e do fósforo, mais

precisamente ao nível dos ossos e dentes (Silva, 2007).

O papel da vitamina D ao nível da sua ação no raquitismo começou a ser ponderado

a partir de 1920, altura em que se conjeturava que na base desta doença poderia estar em

causa uma carência de vitamina D na alimentação (Silva, 2007; Carpenter & Zhao, 1999).

Em 1921, foi identificada pela primeira vez a relação direta existente entre a nutrição e o

raquitismo, bem como a ação benéfica do óleo de fígado de bacalhau (rico em vitamina

D) na sua prevenção (Pereira & Almeida, 2008; Silva, 2007; Fereira, 2005).

Posteriormente, em 1922, McCollum e os seus colaboradores desenvolveram estudos,

tendo por base o óleo de fígado de bacalhau, em que conseguiram identificar a presença

de dois fatores, um fator A, designado posteriormente de vitamina A e de um outro fator,

mais tarde denominado de vitamina D (Silva, 2007). Na mesma altura, a vitamina D foi

identificada como um composto presente na fração insaponificável do óleo de fígado de

bacalhau e foi sugerido que esta vitamina apresentava uma estrutura semelhante ao

colesterol (Pereira & Almeida, 2008; Silva, 2007). Devido às suas propriedades

terapêuticas, esta vitamina viria a ser conhecida como vitamina antirraquítica e, em 1925

foi, finalmente, identificada como vitamina D. Neste contexto, em 1928 através da

apresentação e identificação da estrutura da vitamina D e da ligação com o tratamento de

doenças, em particular com o raquitismo, o grupo de trabalho conduzido por Adolf

Windaus foi galardoado com o prémio Nobel da Química.

Na sequência da caracterização química da vitamina D efetuada pelo grupo de

Adolf Windaus, em 1936, foram identificadas duas formas de vitamina D que possuem

ação antiraquitismo equivalente e se apresentavam como as de maior relevância de entre

as dez formas de vitamina D conhecidas (Silva, 2007; DeLuca, 2004). Uma dessas formas

é de origem exógena e derivada do ergosterol, designada de ergocalciferol ou vitamina


6

D2, e outra é sintetizada pela pele, por irradiação solar, a partir do 7-dehidrocolesterol,

sendo esta forma designada de colecalciferol ou vitamina D3 (Fereira, 2005; Silva, 2007;

Wolf, 2004).

Com o decorrer dos estudos sobre o raquitismo e sobre a vitamina D, verificou-se

que este composto estava erradamente classificado como vitamina, uma vez que ao

contrário das vitaminas conhecidas que eram substâncias essenciais obtidos por via

exógena (através da alimentação), a vitamina D poderia ser obtida pelo próprio organismo

através de um composto intermediário da biossíntese do colesterol, ou por exposição da

pele à luz solar (Silva, 2007; Rosenfeld, 1997). De acordo com estudos realizados desde

a segunda metade do século XX, o colecalciferol é classificado como uma pró-hormona

esteroide e não uma vitamina como se estabeleceu inicialmente, no entanto, continua a

ser designada desta forma (Silva, 2007; DeLuca & Schnoes, 1983).

2.Caracterização físico-química da vitamina D e seus derivados

Apesar da existência de diferentes formas nutricionais de vitamina D, , apenas duas

relevam interesse prático e científico:

Colecalciferol ou vitamina D3 (C22H44O): é de origem animal, e apresenta-se

como a forma de vitamina D de maior importância quer ao nível do desempenho

de funções biológicas quer de nutrição;

Ergocalciferol ou vitamina D2 (C28H44O): é de origem vegetal, sendo a forma mais

utilizada ao nível da terapêutica (Silva, 2007; Wimalawansa, 2012; Lichtenstein

et al., 2013).

A vitamina D2 e D3 são classificadas quimicamente como secoesteroides, ou seja,

um dos quatro anéis que as constituem apresenta-se quebrado, neste caso concreto ocorre

a quebra de um anel com adição de dois átomos de hidrogénio em cada grupo terminal

(Pereira & Almeida, 2008; Barral et al., 2007). Em termos estruturais a vitamina D2 e D3

(Figura 1) são semelhantes, sendo a principal diferença química ao nível da cadeia lateral,

mais precisamente no carbono 17, onde a vitamina D2 apresenta uma ligação dupla

adicional e um grupo metil incorporados na cadeia lateral (Ball, 1988; Barral et al., 2007;

Javorsky et al., 2006).


7

Figura 1 – Estrutura química da (A) vitamina D2 (ergocalciferol) e da (B) vitamina D3

(colecalciferol) (retirado de Barral et al., 2007).

Quando puras estas vitaminas apresentam-se sob a forma de cristais de coloração

branca-amarelada de pequenas dimensões e sem odor (Fereira, 2005; Ball, 1988). Em

termos de solubilidade, são compostos lipossolúveis, insolúveis em água, solúveis em

etanol a 95%, acetona, benzeno, clorofórmio e éter (Ball, 1988; Fereira, 2005). Para além

destas características, estas formas biológicas da vitamina D são resistentes à temperatura

(sendo a vitamina D3 a mais estável), apresentam elevada resistência aos processos de

oxidação e são instáveis em soluções ácidas ou sob condições moderadamente acídicas,

que provocam processos de isomerização (Ball, 1988; Grady & Thakker, 1980;

McDowell, 1989).

3.Fontes de obtenção de Vitamina D

A vitamina D é obtida através de três tipos de fontes: a partir da exposição solar, da

dieta e da suplementação. A exposição solar assume-se como a principal fonte de

obtenção de vitamina D (80-90%) (Fraser & Milan, 2013; Ostermeyer et al., 2006;

Lichtenstein et al., 2013). Por outro lado a vitamina D obtida através da dieta representa

apenas uma pequena parte das quantidades necessárias para satisfazer as necessidades do

Ser Humano ( Lichtenstein et al., 2013; Holick, 2007; Alves et al., 2013).

Como referenciado anteriormente, a exposição solar funciona como a principal

forma de obtenção de vitamina D e seus derivados. A pele é capaz de produzir após

(A) (B)


8

exposição às radiações solares, mais precisamente às radiações ultravioletas do tipo B

(UVB), cujos comprimentos de onda se situam na faixa de 290-315 nm, vitamina D sob

a forma de vitamina D3 (Lichtenstein et al., 2013; Gilchrest, 2008; Jakobsen & Saxholt,

2009). Devido a este facto, a vitamina D é vulgarmente designada por vitamina do Sol

(Lichtenstein et al., 2013).

Apesar da situação anteriormente referenciada, atualmente existe alguma

controvérsia sobre a exposição prolongada da pele aos raios UVB, uma vez que esta

situação favorece um envelhecimento precoce da pele, e pode originar situações mais

graves, nomeadamente cancro (Wolpowitz et al.; 2006, Reichrath, 2009; Gilchrest, 2008).

De forma a evitar os casos que podem estar associadas à exposição solar excessiva, é

comum o uso de protetores solares que, contudo, podem limitar a síntese de vitamina D

(Lichtenstein et al., 2013; Alves et al., 2013; Rosen, 2011). Alguns estudos que

descrevem que o uso de protetores solares de fator 30 diminui a síntese de vitamina D em

mais de 95% (Lichtenstein et al., 2013; Alves et al., 2013; Rosen, 2011). Para compensar

esta situação, recomenda-se uma exposição solar relativamente frequente (2 ou 3 vezes

por semana) sem recurso a filtro solar durante um curto intervalo de tempo (10 a 15

minutos) (Lichtenstein et al., 2013; Alves et al., 2013; Rosen, 2011). Deve ainda ter-se

em conta a cor da pele, dado que é um fator que influência a produção de vitamina D.

Assim, indivíduos com pele mais escura necessitam de uma exposição mais prolongada

(3-5 vezes maior) para produzirem a mesma quantidade de vitamina D que um indivíduo

de pele clara (Lichtenstein et al., 2013; Rosen, 2011).

Para além dos fatores anteriores, há outros que condicionam a síntese da vitamina

D na pele, designadamente a latitude, a estação do ano, o vestuário, o estilo de vida, a

poluição e as condições meteorológicas (Lichtenstein et al., 2013; Alves et al., 2013;

Jakobsen & Saxholt, 2009). Quanto à latitude, existem estudos, que revelaram que em

latitudes nórdicas, os níveis de vitamina D reduzem cerca de 20% desde o final do verão

até meados do inverno. No entanto, 30 minutos de exposição solar durante o período do

verão originam uma quantidade de vitamina D suficiente (Holick, 2007; Alves et al.,

2013; Gilchrest, 2008). Os níveis de vitamina D variam ainda devido a fatores hormonais,

genéticos e nutricionais (Lichtenstein et al., 2013; Holick, 2007; Rosen, 2011). Um

exemplo são os obesos que apresentam valores séricos de vitamina D menores, revelando

uma relação indireta entre o Índice de Massa Corporal (IMC) e os valores séricos de


9

vitamina D. Esta situação pode ser parcialmente justificada pela reduzida prática de

atividade física e exposição solar (Holick, 2007; Rosen, 2011).

A partir da dieta também se pode obter vitamina D. No entanto, as quantidades

obtidas não conseguem suprimir as necessidades diárias do indivíduo. A maioria dos

produtos naturais que possuem vitamina D constituem uma fonte pobre desta substância,

contribuindo com menos de 10% para a DDR de vitamina D (Holick, 2007).

Como fontes naturais mais ricas em vitamina D3 destacam-se os óleos de fígado de

peixe sendo o de bacalhau e de atum aqueles que possuem um maior conteúdo neste

composto (Lichtenstein et al., 2013; Alves et al., 2013). Estes óleos, para além de

possuírem um conteúdo relativamente significativo em vitamina D, possuem também um

conteúdo relevante em vitamina A (Alves et al., 2013; Jenab et al., 2010). Para além

destes alimentos, podem ser também encontradas quantidades satisfatórias de vitamina

D3 em partes comestíveis de peixes que apresentam valores elevados de gordura

(sardinha, cavala, atum,…), fígado de mamíferos, ovos e produtos lácteos (Pereira &

Almeida, 2008; Lichtenstein et al., 2013). No caso dos produtos lácteos, e em particular

do leite, este apresentam uma variação sazonal em vitamina D. Pensa-se que esta situação

possa estar relacionada com a quantidade de luz solar que atinge a pele do animal, e que,

permite que seja realizada a conversão da 7-dehidrocolesterol da pele do animal em

colecalciferol.

No caso da vitamina D2, as maiores fontes desta forma de vitamina D são os

cogumelos que podem apresentar um teor entre 30 a 100 μg de vitamina D2 por 100 g de

produto (Alves et al., 2013; Jenab et al., 2010).

Na Tabela I encontram-se registados exemplos de fontes naturais e respetiva

proporção em vitamina D (D2 e D3), expressa em UI (unidade internacional).


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Tabela I – Proporções de vitamina D (D2 e D3) presentes nas várias fontes (adaptado de

Pereira & Almeida, 2008 e Lichtenstein et al., 2013).

Fonte de Vitamina D Forma de

Vitamina D

Unidades Internacionais

(UI)

Óleo de fígado de bacalhau (uma colher) D3 400-1360 UI

Cogumelos shitake frescos D2 100UI/100 mL

Cogumelos shitake secos D2 1600 UI/100 mL

Salmão fresco selvagem D3 600-1000 UI /100 mL

Salmão fresco criado em cativeiro D3, D2 100 -250 UI/ 100mL

Salmão enlatado D3 300-600 UI/ 100 mL

Sardinha, Cavala e Atum em lata D3 236-300 UI/100 mL

Produtos lácteos e cereais fortificados D2 40-100 UI

Gema de ovo D3, D2 20 UI/ unidade

Exposição solar corporal a UV-B (15-20

min ao meio-dia Verão, indivíduo de pele

clara)

D3, D2 10 000 UI

Atualmente há uma preocupação crescente com a ingestão de vitamina D, dado o

reconhecimento de que a sua síntese através da exposição solar pode não ser suficiente

para satisfazer as necessidades do organismo. Estas quantidades insuficientes de

produção de vitamina D a partir da exposição solar, devem-se a diferente fatores já

enumerados (tipo de vestiário, cor da pele, latitude, entre outros). Desta forma, pode ser

necessário recorrer a fontes alimentares ou a outro tipo de fontes para satisfazer as

necessidades de vitamina D (Calvo et al., 2004). No entanto, tal como já foi referido

anteriormente, as fontes alimentares disponíveis possuem uma pequena quantidade de

vitamina D. Por esta razão, em diversas situações, há necessidade de administração de

suplementos de vitamina D ou a suplementação de alguns produtos mais consumidos com

o objetivo do consumidor ingerir a dose diária recomendada (Calvo et al., 2004; Baynes

& Dominiczak, 2011).

Ao contrário do que acontece quando se recorre ao uso de muitos suplementos,

quando se utiliza a suplementação de produtos alimentares com vitamina D, o objetivo é

corrigir uma deficiência ambiental existente, nomeadamente, a menor exposição à

radiação ultravioleta, e não de corrigir a sua falta devido a razões nutricionais (Vieth,


11

1999; Calvo et al., 2004). Produtos alimentares suplementados com vitamina D,

nomeadamente, produtos lácteos (leite e iogurtes), cereais e pão existem disponíveis em

várias zonas geográficas, nomeadamente nos Estados Unidos e no norte da Europa,

fazendo estes produtos parte das políticas de prevenção de saúde destas regiões (Vieth,

1999; Calvo et al., 2004; Holden & Lemar, 2008).

4. Metabolismo da vitamina D

A vitamina D pode apresentar-se sob a forma de vitamina D2 (ergocalciferol)

existente naturalmente em plantas e fungos e vitamina D3 (colecalciferol) existente em

animais, sendo ambas denominadas vitamina D (Figura 2).

Figura 2 - Produção de vitamina D (retirado de Fraser & Milan, 2013)

A vitamina D2 é obtida da irradiação ultravioleta sobre o ergosterol, esterol

existente na membrana de fungos e invertebrados, sendo encontrada naturalmente em

leveduras e cogumelos expostos à luz solar (Alves et al., 2013; Dixon & Mason, 2009).

Por outro lado, a síntese de vitamina D3 é realizada pela ação dos raios UV no substrato


12

7-dehidrocolesterol presente na pele dos animais (Wimalawansa, 2012; Alves et al., 2013;

Dixon & Mason, 2009).

O 7-dehidrocolesterol ou pró-vitamina D3 é produzido quer na epiderme quer na

derme, sendo a partir desta que forma a pré-vitamina D3 (Lichtenstein et al., 2013; Alves

et al., 2013; Premaor & Furlanetto, 2006). Por exposição aos raios UVB, o 7-

dehidrocolesterol presente na derme e epiderme é convertido em pré-vitamina D3, através

de uma reação fotolítica, não enzimática (Wimalawansa, 2012; Holick, 2004; Santos,

2011). Uma vez formada a pré-vitamina D3 sofre uma outra reação não enzimática, mais

precisamente uma isomerização térmica, que leva à formação da vitamina D3

(Wimalawansa, 2012; Holick, 2004; Santos, 2011).

A vitamina D proveniente da pele ou da dieta é biologicamente inerte, precisando

de sofrer uma série de transformações para se tornar ativa (Pereira & Almeida, 2008;

Wimalawansa, 2012; Lichtenstein et al., 2013). Assim, a vitamina D (obtida a partir da

isomerização da pré-vitamina D3 na camada basal da epiderme ou pela absorção intestinal

de alimentos enriquecidos e suplementos), liga-se à proteína ligadora de vitamina D

(DBP) na corrente sanguínea e é transportada para o fígado onde é hidroxilada por

enzimas do citocromo P450 (CYP450), mais precisamente pelas 25-hidroxilases (25-

OHase) hepáticas mitocondriais e microssomais, que são codificadas pelo gene

CYP27A1, dando origem a 25-hidroxivitamina D (25(OH)D) com um tempo de meia-

vida de 21 a 30 dias (Fraser & Milan, 2013). Grande parte do 25(OH)D produzido é

depositada ao nível do tecido adiposo, o qual representa o seu principal reservatório

(Pereira & Almeida, 2008; Lichtenstein et al., 2013). A produção de 25(OH)D no fígado

é rápida, sofrendo pouco regulação (Wimalawansa, 2012; Lichtenstein et al., 2013;

Holick, 2004). Devido a esta situação, esta é forma de vitamina D circulante

predominante e os seus níveis séricos refletem os níveis de reserva corporal de vitamina

D (Wimalawansa, 2012; Alves et al., 2013). Desta forma, o seu doseamento é o mais

indicado na avaliação do status corporal de vitamina D, uma vez que se relaciona não só

com a síntese cutânea mais também com a ingestão (Wimalawansa, 2012; Alves et al.,

2013).

No entanto, o metabolito 25(OH)D não apresenta a atividade biológica necessária

para realizar as funções biológicas características da vitamina D necessitando de ser alvo

de uma nova hidroxilação para formar a 1,25-dihidroxivitamina D (1,25(OH)2D) que é a


13

forma mais ativa da vitamina D (Wimalawansa, 2012; Lichtenstein et al., 2013; Holick,

2004). Esta hidroxilação processa-se ao nível do rim, mais precisamente nas mitocôndrias

dos túbulos contornados proximais do rim (Pereira & Almeida, 2008; Wimalawansa,

2012; Holick, 2004). Nesta porção do rim estão presentes as 1α-hidroxilases (1α-OHase)

codificadas pelo gene CYP27B1, através das quais a 25(OH)D é convertida em 1,25

(OH)2D ou calcitriol (Pereira & Almeida, 2008; Wimalawansa, 2012; Holick, 2004,

Wolpowitz & Gilchrest, 2006).

Apesar de ser a forma biologicamente ativa da vitamina D a 1,25(OH)2D , circula

em concentrações cerca de 1000 vezes menores às da 25(OH)D (concentrações na ordem

dos picomolares enquanto o 25(OH)D circula na ordem dos nanomolares). No entanto

apresenta uma afinidade maior para o recetor da vitamina D (VDR) e é biologicamente

mais potente (Pereira & Almeida, 2008; Wimalawansa, 2012; Premaor & Furlanetto,

2006). A produção de 1,25(OH)2D é estimulada, pela hormona paratiroideia (PTH) que

estimula a atividade da enzima 1α-OHase dos rins. Esta enzima é também controlada pela

concentração de cálcio e fósforo e pela concentração de 1,25(OH)2D (Wimalawansa,

2012; Lichtenstein et al., 2013). Assim, quando o nível de cálcio e fósforo no sangue é

muito baixo os gânglios paratiroides segregam PTH que por sua vez aumenta a produção

da forma ativa da vitamina D que atua depois estimulando a absorção de cálcio e fósforo

ao nível do intestino delgado, intervindo na mobilização de cálcio e fósforo nos ossos e

aumentando a reabsorção do cálcio nos rins. No caso da PTH, esta tende a aumentar os

seus valores quando os níveis de 25(OH)D se encontram reduzidos, consequentemente

ocorre um aumento de 1,25(OH)2D (Wimalawansa, 2012; Lichtenstein et al., 2013,

Premaor & Furlanetto, 2006). Por outro lado, quando se verificam níveis elevados de

1,25(OH)2D ocorre um feedback negativo sobre a PTH (Wimalawansa, 2012;

Lichtenstein et al., 2013, Premaor & Furlanetto, 2006).

O reconhecimento da atividade da 1α-hidroxilase em vários outros tecidos

(promovendo a hidroxilação ao nível extra-renal da 25(OH)D) representou um grande

avanço na compreensão das atividades biológicas que têm sido associadas à vitamina D.

A 1,25(OH)2D extra-renal atua de forma autócrina e parácrina, com funções celulares

específicas tais como a inibição da proliferação celular, indução da diferenciação celular,

regulação imune, a inibição da angiogénese, a estimulação da produção de insulina, a

inibição da produção de renina e a estimulação da produção de catelicidina dos

macrófagos (Pereira & Almeida, 2008; Dusso et al., 2005; Leventis & Patel., 2008).


14

Assim como as ações biológicas potenciada pelas 1,25(OH)2D produzida por

hidroxilação renal e extra-renal são diferentes, a regulação da atividade renal ou extra-

renal da 25(OH)D-1-α-hidroxilase é diferente (Figura 3).

A hidroxilação renal é regulada pelos níveis de ingestão de cálcio e fósforo, níveis

circulantes de 1,25(OH)2D e PTH. Os níveis de 1,25 (OH)2D são por isso relativamente

constantes e independentes da concentração de 25(OH)D. Em contraste, a atividade da

25(OH)D-1-α-hidroxilase extra-renal é determinada por fatores locais como citocinas e

fatores de crescimento que otimizam os níveis de 1,25 (OH)2 D para funções celulares

específicas (Dusso et al., 2005; Leventis & Patel., 2008; Pereira & Almeida, 2008).

Adicionalmente, a hidroxilação extra-renal depende muito dos níveis de 25(OH)D.

Assim, a deficiência em vitamina D ocasiona um défice de substrato de 25(OH)D com

particular influencia na atividade da enzima 25(OH)D-1-α-hidroxilase extra-renal,

levando a uma consequente redução das ações da 1,25(OH)2D (Wimalawansa, 2012;

Du,sso et al., 2005; Leventis & Patel., 2008). Desta forma, coloca-se a hipótese de que a

deficiência crónica de vitamina D leva a baixos níveis circulantes de 1,25(OH)2D e ao

aumento do risco de doenças ósseas e não ósseas (Wimalawansa, 2012; Pereira &

Almeida, 2008). A maioria das ações biológicas do 1,25(OH)2D são mediadas através

recetores de vitamina D localizados a nível nuclear e membranar, com efeitos genómicos

e não genómicos (Lemos et al., 2007; Wimalawansa, 2012).

Para além das ações anteriormente referenciadas, a 1,25(OH)2D estimula a sua

própria inativação através do aumento da expressão da enzima 24-hidroxilase (24-

OHase), isoenzima do citocromo P450 (codificada pelo gene CYP24A1), que metaboliza

a 25(OH)D e a 1,25(OH)2D em formas hidrossolúveis inativas, que são

consequentemente excretados (Alves et al., 2013; Lichtenstein et al., 2013;

Wimalawansa, 2012).


15

Figura 3 - Hidroxilação renal e extra-renal de 25(OH)D (adaptado de Leventis & Patel.,

2008).

5. Funções da vitamina D

As suas ações fisiológicas ao nível do metabolismo ósseo, função clássica da

vitamina D, são extensamente conhecidas. É uma das hormonas com papel fundamental

na manutenção dos níveis de cálcio sérico, exercendo essa ação através da promoção da

absorção de cálcio e fósforo a partir do intestino e da reabsorção óssea de cálcio

(Lichtenstein et al., 2013; Wimalawansa, 2012). No entanto, estudos mais recentes

indicam que o seu papel fisiológico não se restringe ao metabolismo ósseo, estando

associado a outras situações clínicas, como por exemplo diabetes, doenças

cardiovasculares, cancro, distúrbios psiquiátricos e doenças neuro-musculares

(Lichtenstein et al., 2013; Wimalawansa, 2012).

Ao nível do metabolismo ósseo, a sua principal influência prende-se com a ação

hipercalcemiante associada ao 1,25(OH)2D, permitindo que esta atue ao nível da

regulação dos níveis séricos de cálcio e fósforo (Figura 4) (Lichtenstein et al., 2013;

Wimalawansa, 2012; Urrutia‐Pereira & Solé, 2015).


16

Figura 4 - Mecanismos envolvidos na regulação dos níveis séricos de cálcio e fósforo

(retirado de Urrutia‐Pereira & Solé, 2015).

A 1,25(OH)2D é uma hormona que atua em três níveis: intestinal, ósseo e renal. Ao

nível intestinal este metabolito promove a absorção do cálcio proveniente da alimentação

e secundariamente dos fosfatos (Lichtenstein et al., 2013; Wimalawansa, 2012; Urrutia‐

Pereira & Solé, 2015). A 1,25 (OH)2D atua ao nível intestinal em dois locais primordiais:

a bordadura em escova das células intestinais e nas células intestinais propriamente ditas

(Lichtenstein et al., 2013; Wimalawansa, 2012; Urrutia‐Pereira & Solé, 2015). Na

bordadura em escova conduz a um aumento na síntese do transportador de cálcio,

destacando-se este mecanismo de ação como o principal na absorção do cálcio ao nível

intestinal (Lichtenstein et al., 2013; Wimalawansa, 2012; Urrutia‐Pereira & Solé, 2015).

Por outro lado, ao nível das células intestinais, promove o aumento da síntese de uma

proteína (calbindina) que promove o transporte do cálcio entre as células intestinais e o

plasma contra um gradiente de concentração, facilitando também a difusão passiva de

iões fosfato (Lichtenstein et al., 2013; Wimalawansa, 2012; Urrutia‐Pereira & Solé,

2015).

A nível ósseo, quando ocorre hipocalcemia, a vitamina D ativa a reabsorção óssea

de forma direta, promovendo a ocorrência da diferenciação e ativação das células

mesenquimatosas e dos osteoclastos (Lichtenstein et al., 2013; Wimalawansa, 2012;

Urrutia‐Pereira & Solé, 2015).


17

Em termos renais, a vitamina D promove um aumento da reabsorção do cálcio a

nível tubular através de uma ação direta sobre o canal epitelial cálcico (Lichtenstein et

al., 2013; Wimalawansa, 2012; Urrutia‐Pereira & Solé, 2015). No que concerne aos

fosfatos, também se verifica uma diminuição da sua reabsorção a nível tubular, mas esta

é uma consequência secundária advinda da inibição da secreção da PTH ocorrida devido

a presença de hipercalcemia resultante da administração de vitamina D (Lichtenstein et

al., 2013; Wimalawansa, 2012; Urrutia‐Pereira & Solé, 2015)

Como referenciado anteriormente, paralelamente a esta ação ao nível do

metabolismo ósseo, a vitamina D desempenha um papel importante ao nível de outras

funções biológicas (Figura 5), como por exemplo uma ação imunomoduladora

(Lichtenstein et al., 2013; Wimalawansa, 2012; Urrutia‐Pereira & Solé, 2015.

Figura 5 – Funções não-esqueléticas da vitamina D. PTH - Paratormona; VDR –

recetor da vitamina D (retirado de Urrutia‐Pereira & Solé, 2015).

PTH - Paratormona;

VDR – recetor da vitamina D


18

Quando um macrófago ou monócito é alvo de estimulação por um agente infecioso

através do seu recetor toll-like (TLR2/1), o sinal gerado regula de forma positiva o VDR

e a 25(OH)D 1α-hidroxilase (1-OHase) (Holick, 2007). Se se verificam níveis séricos de

25(OH)D na ordem dos 30 ng/mL ou superiores, esta fornece um substrato suficiente para

a atuação da 1-OHase, permitindo a conversão 25 (OH)D em 1,25(OH)2D (Holick, 2007).

Esta forma ativa da vitamina D quando presente no núcleo conduz a um aumento da

expressão de catelicidina, um péptido que é capaz de promover a imunidade inata e

induzir a destruição de agentes infeciosos (Holick, 2007). Para além desta ação, a

1,25(OH)2D produzida pelos monócitos ou macrófagos pode atuar a nível local, mais

precisamente ao nível de linfócitos T ativados ou linfócitos B onde regula síntese de

citocinas e de imunoglobulinas, respetivamente (Holick, 2007).

Além desta ação imunomoduladora, concentrações de 25(OH)D próximas ou iguais

a 30 ng/mL promovem uma redução no risco de desenvolvimento de algumas neoplasias

comuns (Holick, 2007). Neste sentido, verifica-se que a produção local de 1,25(OH)2D

ao nível da mama, colon, próstata e de outros tecidos, permitem uma regulação de genes

que controlam a proliferação, inibem a angiogénese, induzem a diferenciação e apoptose

(Holick, 2007). Quando a 1,25(OH)2D termina a sua tarefa de manutenção e diferenciação

celular normal, vai promover a expressão da enzima 24-OHase, aumentando

consequentemente o catabolismo da 1,25(OH)2D a ácido calcitróico (composto

biologicamente inativo) (Holick, 2007). Desta ação, verifica-se que a 1,25(OH)2D

produzida localmente não apresenta nenhuma intervenção ao nível do metabolismo do

cálcio, nem entra em circulação (Holick, 2007).

A vitamina D pode ainda desenvolver ações ao nível das glândulas paratireoides,

do rim e do pâncreas. Nas glândulas paratireoides, a capacidade de produção local de

1,25(OH)2D, conduz à inibição da expressão e da síntese de PTH (Holick, 2007). No rim,

a 1,25 (OH)2D produzida entra em circulação, regulando negativamente a produção de

renina, permitindo consequentemente o controlo da pressão arterial (Holick, 2007). Por

outro lado, ao nível do pâncreas a 1,25 (OH)2D conduz à estimulação da secreção de

insulina pelas células beta dos ilhéus pancreáticos, permitindo um controlo da glicemia

(Holick, 2007).


19

6. Relação entre a Vitamina D e determinadas patologias/situações clínicas

Na sequência da descrição dos processos fisiológicos em que a vitamina D está

envolvida, referenciados no tópico anterior, vários estudos têm descrito associações entre

diversas patologias/situações clínicas e a presença de alterações nos níveis séricos de

vitamina D. Em seguida descrevem-se algumas destas associações, quer com patologias

quer com determinadas situações clínicas (ex.: fraturas e quedas).

6.1.Vitamina D e Cancro

A associação entre a vitamina D e o cancro tem sido extensamente estudada. Em

níveis adequados esta vitamina exerce efeitos reguladores sobre a proliferação,

diferenciação e apoptose das células tumorais, promovendo diferenciação celular,

inibição da proliferação vascular e de células cancerígenas e, ainda, exibe propriedades

anti-inflamatórias e proapoptópticas (Lichtenstein et al., 2013; Pereira & Almeida, 2008,

2008; Manson et al., 2011). Estas ações permitem uma potenciação de alguns fármacos

quimioterápicos, sugerindo desta forma uma importante ação anticancerígena da vitamina

D (Lichtenstein et al., 2013; Pereira & Almeida, 2008; Manson et al., 2011).

Apesar deste efeito benéfico da vitamina D, quando se existem níveis séricos de

vitamina D reduzidos, pode verificar-se o efeito contrário, ou seja, pode conduzir ao

aparecimento de cancro.

De facto, alguns estudos verificaram correlações positivas entre níveis séricos de

25(OH)D baixos e uma maior incidência e mortalidade por cancro. Garland et al (2007)

realizaram um estudo em que foram analisados 880 casos de cancro da mama e 880 casos

controlo (Alves et al., 2013; Garland et al., 2007). Constatou que a ingestão de 2000

UI/dia de vitamina D3, e, quando possível, a exposição à luz solar, mas muito moderada,

poderia aumentar os níveis de 25(OH)D no soro para 52 ng/mL (Alves et al., 2013;

Garland et al., 2007). Este resultado demonstrou que mulheres com níveis séricos de

25(OH)D de cerca de 52 ng/mL apresentavam um risco 50% menor de desenvolver

cancro da mama em comparação com mulheres com níveis < 13 ng/mL (Holick, 2007;

Garland et al., 2007). Um outro estudo realizado em mulheres em pós menopausa com

cancro da mama, constatou a existência de uma associação inversa entre os níveis séricos

de 25(OH)D e o risco de desenvolvimento de cancro da mama, especialmente se os níveis

apresentados fossem < 20 ng/mL (Holick, 2007; Abbas et al., 2008).


20

De forma semelhante aos estudos anteriores, Park et al (2015) realizaram um estudo

em mulheres coreanas no sentido de verificar o papel da vitamina D no desenvolvimento

de cancro da mama, mais precisamente, a existência de um risco aumentado de

desenvolvimento de cancro da mana quando existiam níveis séricos de 25(OH)D

diminuídos (Park et al., 2015). O estudo revelou um papel preventivo da vitamina D no

desenvolvimento de cancro da mama, ou seja, níveis adequados de vitamina D diminuíam

a incidência de cancro da mama (Park et al., 2015).

Uma série de outros estudos e meta-análises têm, na sua generalidade, revelado um

potencial preventivo da vitamina D no desenvolvimento do cancro de mama, revelando

uma associação inversa entre os níveis de 25(OH)D e o risco de desenvolvimento de

cancro de mama (Abbas & Linseisen, 2009; Crew et al., 2009; Engel et al., 2010; Kawase

et al., 2010; Kim & Je, 2014; Lin et al., 2007; Lowe et al., 2005; Rejnmark et al., 2009;

Rossi et al., 2009; Yin et al., 2010; Chen et al., 2010).

A associação dos níveis séricos de vitamina D e o risco de desenvolvimento de

outros tipos de cancro tem, também, sido avaliada. Lee et al (2011) desenvolveram uma

metanálise, onde foram incluídos 8 estudos prospetivos, com um total de 1822 doentes

com cancro do cólon e 868 doentes com cancro retal. Verificaram existir uma associação

inversa entre os níveis séricos de 25(OH)D e a ocorrência de cancro colorretal, tendo

constatado que esta associação era mais evidente no caso de cancro retal (Lee et al.,

2011).

Chung et al (2011) realizaram também uma meta-análise onde pretendiam avaliar

os benefícios da vitamina D ou suplementação com cálcio na prevenção de cancro e

fraturas (Chung et al., 2011). No caso concreto do cancro, este estudo verificou um

aumento da mortalidade em homens que apresentassem níveis mais baixos de 25 (OH)D

(Chung et al., 2011; Lichtenstein et al., 2013). Por outro lado, constatou que a incidência

de cancro colorretal diminuia em 6% a cada aumento da concentração sérica de 25(OH)D

de 5 ng/ml (Chung et al., 2011; Lichtenstein et al., 2013). Ao nível da suplementação

com vitamina D, este estudo verificou uma redução da incidência e da mortalidade por

cancro, se efetuada uma suplementação com 1100 UI de vitamina D/dia + cálcio (Chung

et al., 2011; Lichtenstein et al., 2013).


21

Helzlsouer et al. (2010) desenvolveram um estudo onde pretendiam, também,

verificar possíveis correlações entre os níveis séricos de vitamina D e a

incidência/mortalidade por cancro (Helzlsouer et al., 2010; Lichtenstein et al., 2013).

Este estudo trabalho não identificou qualquer tipo de associação entre o nível sérico de

vitamina D e o desenvolvimento de cancro, nomeadamente, cancro da próstata, mama,

endométrio, esófago, estômago, rins, linfoma não Hodgkin e ovário (Helzlsouer et al.,

2010; Lichtenstein et al., 2013). Por outro lado, ao nível do cancro do pâncreas, verificou

haver um risco aumentado quando se verificavam níveis séricos de 25(OH)D acima de 5

ng/mL (Helzlsouer et al., 2010; Lichtenstein et al., 2013).

Para além da correlação entre os níveis séricos de vitamina D e a ocorrência de

cancro, diversos estudos avaliaram ainda o papel da suplementação com vitamina D na

prevenção do desenvolvimento de cancro. Um estudo realizado durante 4 anos em que

foram avaliadas 1085 mulheres saudáveis que se encontravam a ingerir suplementos de

placebo, cálcio ou cálcio + vitamina D, verificou que a suplementação com vitamina D

reduzia em 77% o risco de desenvolvimento de cancro (Alves et al., 2013; Lappe et al.,

2007). Um outro estudo realizado por Chung et al. (2011), efetuado em indivíduos com

suplementação de vitamina D, determinou haver uma redução da incidência e da

mortalidade por cancro, se efetuada uma suplementação com 1100 UI de vitamina D/dia

+ cálcio (Chung et al., 2011; Lichtenstein et al., 2013).

Um trabalho conduzido por Manson et al. (2011) constatou não existir relação

causa-efeito entre a suplementação com 400 UI de vitamina D/dia + cálcio e a incidência

ou mortalidade por cancro em geral e em particular por cancro colorretal e mama

(Lichtenstein et al., 2013; Manson et al., 2011). Além disso, também não verificou uma

correlação entre uma administração a cada 4 meses de 100 00 UI de vitamina D + cálcio

e a incidência ou mortalidade por cancro em geral e em particular no cancro colorretal e

mama (Lichtenstein et al., 2013; Manson et al., 2011).

A análise destes e de outros estudos verificou existir alguma controvérsia, uma vez

que não existe uma concordância significativa que permita afirmar que os níveis séricos

de vitamina D são agentes potenciadores ou protetores no desenvolvimento de cancro

(Lichtenstein et al., 2013). Adicionalmente, estes estudos podem ser alvo de alguns

enviesamentos, dado que parâmetros como o facto de pacientes com cancro terem à

partida uma menor tendência a expor-se ao sol, bem como a apresentarem desnutrição,


22

podem levar a que apresentarem menores níveis de vitamina D (Lichtenstein et al., 2013).

Outra situação a considerar, são a presença de alguns fatores que podem estar associados

aos indivíduos em estudo e que podem influenciar os valores de vitamina D,

nomeadamente a presença de obesidade (o tecido adiposo sequestra a vitamina D), o

sedentarismo (implica uma menor exposição solar), pigmentação da pele (pigmentação

negra tem uma menor produção de vitamina D mesmo com exposição solar adequada),

tipo de alimentação (reduzido consumo de vitaminas) (Lichtenstein et al., 2013).

Assim, ao nível da suplementação com vitamina D, considerando as evidências

científicas não se pode afirmar que existe uma evidência suficiente para se considerar que

baixos níveis de vitamina D podem contribuir para uma maior incidência/ mortalidade

por cancro, e por si só justificar a suplementação como forma de prevenção (Lichtenstein

et al., 2013; Wactawski-Wende et al., 2006).

Assim, embora os primeiros ensaios clínicos epidemiológicos sejam inconsistentes,

e estudos controlo em humanos ainda não existam em número suficiente para apoiar

conclusivamente o papel benéfico da vitamina D, os resultados de ensaios pré-clínicos e

de alguns estudos clínicos sugerem fortemente que a deficiência de vitamina D aumenta

o risco de desenvolver cancro (Feldman et al., 2014; Wong et al., 2015). Para além disso,

referem e evidenciam que de forma a evitar a deficiência deste composto a adição de

suplementos de vitamina D pode ser uma forma económica e segura de reduzir a

incidência e melhorar o prognóstico de cancro (Feldman et al., 2014).

6.2.Vitamina D e Doenças cardiovasculares

Ao nível das doenças cardiovasculares (DCV) têm sido desenvolvidos estudos que

sugerem possíveis mecanismos de ação ou influência da vitamina D ao nível do sistema

cardiovascular (Santos, 2011; Lichtenstein et al., 2013). A sua presença da vitamina D

em adequadas concentrações inibe a proliferação de cardiomioblastos, promovendo a

paragem do ciclo celular, aumenta a formação de cardiomicrotúbulos, sem indução da

apoptose (Lichtenstein et al., 2013; Santos, 2011).

Ao longo dos tempos, vários estudos têm sido realizados, de modo a avaliar estas

possíveis correlações positivas entre a vitamina D e ocorrência e/ou prevenção de doenças

cardiovasculares. Wang et al. (2008) desenvolveram um estudo prospetivo com este

objetivo, no qual acompanhou 1739 indivíduos com doença cardiovascular prévia durante


23

5 anos. Identificaram que indivíduos com hipertensão arterial (HTA) e níveis de 25(OH)D

< 15 ng/mL apresentavam um risco 2 vezes superior de desenvolver eventos

cardiovasculares, quando comparados com indivíduos que apresentavam níveis

superiores a 15 ng/mL de 25(OH)D (Alves et al., 2013; Wang et al., 2010). Num outro

estudo, neste caso uma revisão sistemática realizada por Pittas et al. (2010), verificou que

ocorria um aumento da incidência de hipertensão arterial sistémica (HAS) quando

estavam presentes níveis de 25(OH)D mais baixos (Lichtenstein et al., 2013; Pittas et

al., 2010a). Paralelamente, a nível do risco relativo de incidência e mortalidade por DVC

verificou que este variava entre 0,8 (quando os níveis de vitamina D eram de 30 ng/mL)

e 2,2 (para valores de inferiores a 10 ng/mL) (Lichtenstein et al., 2013; Pittas et al.,

2010a).

Giovannucci et al. (2008) desenvolveu um estudo prospetivo semelhante aos

anteriormente referenciados, no qual avaliaram o risco de desenvolvimento de enfarte

agudo do miocárdio (EAM), tendo concluído que o risco de EAM duplicava nos

indivíduos com níveis de 25(OH)D < 15 ng/mL, em comparação com os indivíduos que

apresentavam níveis > 30 ng/mL (Giovannucci et al., 2008; Lichtenstein et al., 2013).

Um outro estudo com 3258 indivíduos que tinham sido encaminhados para angiografia

coronária e que foram seguidos durante 7 anos demonstrou que a diminuição dos níveis

séricos de 25(OH)D estava associada a um risco aumentado de mortalidade global e em

particular cardiovascular (Alves et al., 2013; Dobnig et al., 2008).

Martins et al. (2007) realizaram um estudo para avaliar a relação entre o risco

cardiovascular e os níveis de 25(OH)D em 15 088 indivíduos (Martins et al., 2007;

Santos, 2011). Verificaram a existência de uma associação inversa entre os níveis de 25

(OH)D e a ocorrência/presença de hipertensão, diabetes mellitus e obesidade (Martins et

al., 2007; Santos, 2011). Outro trabalho, com um grupo de 283 doentes que apresentavam

um elevado risco para desenvolver patologias das artérias coronárias, verificou haver uma

correlação positiva entre os níveis baixos de vitamina D e o aumento da calcificação das

artérias coronárias (Santos, 2011; Watson et al., 1997).

Para além dos estudos anteriormente referenciados, uma série de outros de grande

dimensão tem vindo a ser realizados ao longo dos anos, que têm contribuído em muito

para melhorar a compreensão da correlação entre a vitamina D e as patologias

cardiovasculares (Pilz et al., 2008a; Pilz et al., 2008b; Santos, 2011; Giovannucci et al.,


24

2008; Kumar et al., 2009; Reis et al., 2009; Wang et al., 2008; Melamed et al., 2008). A

grande maioria destes estudos revelaram uma correlação positiva entre défices de

vitamina D e a ocorrência de doenças cardiovasculares.

Comparativamente aos estudos anteriormente referenciados em que se verificaram

correlações positivas relevantes entre défices de vitamina D e doenças cardiovascular, um

inquérito nacional coreano realizado entre os anos de 2008 e 2009 identificou uma

associação fraca entre os níveis baixos de vitamina D e maior mortalidade por DCV

(Lichtenstein et al., 2013; Thacher & Clarke, 2011; Wang et al., 2008).

Apesar da existência de bastantes estudos sobre a correlação entre a vitamina D e

as doenças cardiovasculares, estes apresentam uma série de limitações metodológicas

inerentes aos estudos observacionais, que condicionam em muito a demonstração clara

da correlação causa-efeito existente entre o défice de vitamina D e a

ocorrência/mortalidade por doenças cardiovasculares (Lichtenstein et al., 2013; Santos,

2011). Esta situação prende-se com o facto de muitas das doenças cardiovasculares, e em

particular, a mortalidade associada a estas, estar a associada a determinados fatores que

também condicionam a produção de vitamina D. Esta situação aliada ao facto de as

doenças cardiovasculares por si só potenciarem a redução da atividade física e

consequente exposição solar, fator preponderante na produção de vitamina D, leva a uma

potencial interferência nos resultados obtidos (Santos, 2011).

Outro aspeto avaliado em relação a vitamina D e as doenças cardiovasculares é o

potencial benefício existente da suplementação com este composto na

prevenção/ocorrência de doenças cardiovasculares. Um dos estudos realizados nesta área

foi desenvolvido por Pittas et al. (2010). Verificou que no caso concreto da hipertensão

arterial, não ocorriam variações significativas nos valores de PA sistólica e diastólica

entre indivíduos que receberam placebo ou vitamina D, apesar de se terem verificado

variações significativas ao nível dos níveis séricos de 25(OH)D3 (Pittas et al., 2010a;

Santos, 2011). Além desta conclusão, verificou que não existia benefício significativo

entre a toma de suplementos de vitamina D e a ocorrência de enfarte agudo do miocárdio

(EAM), acidente vascular encefálico (AVE) e acidente isquémico transitório (AIT) (Pittas

et al., 2010a; Santos, 2011). Outro estudo realizado por Rejnmark et al. (2012) concluiu

que houve uma redução significativa de todas as consequências associadas a doenças

cardiovasculares nos indivíduos que receberem vitamina D + cálcio. No entanto, nos


25

indivíduos que apenas receberam vitamina D não se verificou um efeito significativo

(Rejnmark et al., 2012; Santos, 2011).

De forma a avaliar também este parâmetro, Gepner et al. (2012) realizaram um

estudo no qual foi efetuado o doseamento de proteína C reactiva (PCR) e medidos os

fluxos arteriais de 114 mulheres que receberam 25 000 UI de vitamina D3 ou placebo

(Gepner et al., 2012; Santos, 2011). Não se verificou uma diferença significativa entre os

valores de PCR encontrados e os fluxos arteriais entre as mulheres que receberam

vitamina D3 ou placebo (Gepner et al., 2012; Santos, 2011). Uma revisão sistemática onde

foi reunida a literatura existente sobre esta temática, constatou que a suplementação com

vitamina D em doses moderadas a elevadas tende a reduzir o risco de ocorrência de

doenças cardiovasculares, comparativamente aos suplementos de cálcio que apresentam

um efeito reduzido (Santos, 2011; Wang et al., 2010). Muitos outros estudos nesta área

têm sido realizados, no entanto os resultados obtidos são muito diversificados não sendo

possível constatar a existência de benefícios com a suplementação com vitamina D

(Bolland et al., 2008; Ertugrul et al., 2011; Hsia et al., 2007; Pittas et al., 2007; Santos,

2011; Sugden et al., 2008).

A hipertensão arterial (HTA) apresenta-se como um dos grandes fatores de risco

para o desenvolvimento de DCV. A deficiência ou níveis baixos de vitamina D têm sido

associada com o desenvolvimento de hipertensão, bem como no desenvolvimento de

complicações cardiovasculares associadas à hipertensão (Kristal-Boneh et al., 1997; Li

et al., 2002; Martini & Wood, 2008; Schuch et al., 2009; Scragg et al., 2007; Forman et

al., 2008). Um estudo realizado pela Intersalt Cooperative Research Group sobre fatores

de risco e controlo da hipertensão, com mais 100000 indivíduos de diversos países,

revelou que os valores de pressão arterial sistólica e diastólica estavam positivamente

associados com a distância ao equador dos países incluídos no estudo (INTERSALT,

1988). Foi possível constatar que a exposição solar e, consequentemente, a menor

concentração de 25(OH)D estaria relacionadas com a pressão arterial. Paralelamente a

este estudo outros corroboraram os resultados deste, revelando que pacientes hipertensos

submetidos a radiação ultravioleta três vezes por semana, durante três meses,

apresentavam um aumento de 180% nos níveis séricos de 25(OH)D e uma redução de 6

mmHg na pressão arterial sistólica e diastólica (Abbas et al., 2009; Forman et al., 2008;

INTERSALT, 1988; Krause et al.,1998; Kristal-Boneh et al., 1997; Li et al., 2002;

Martini & Wood, 2008; Schuch et al., 2009; Scragg et al., 2007).


26

Ao longo dos tempos têm sido desenvolvidos diversos estudos, epidemiológicos e

in vivo, de forma a verificar e comprovar a possível associação entre a vitamina D, mais

precisamente os níveis séricos de 25(OH)D, e o risco ou potenciação da ocorrência de

HTA. Scragg et al. (2007), tendo por base os indivíduos com mais de 20 anos que tinham

participado no estudo NHANES III, verificou que ocorriam valores de pressão arterial

sistólica e diastólica menores (3,0 e 1,6 mmHg, respetivamente) nos indivíduos com

níveis de 25(OH)D ≥ 85,7 nmol/L, em comparação com indivíduos com níveis ≤ 40

nmol/L) (Schuch et al., 2009; Scragg et al., 2007). Complementarmente a estes

resultados, Martins et al. (2007) verificaram que adultos americanos com níveis séricos

de 25(OH)D baixos tinham uma prevalência de hipertensão 30% maior (Martins et al.,

2007; Schuch et al., 2009). Outro estudo avaliou 1484 mulheres que participaram do

Nurses’ Health Study verificou que a concentração de 25(OH)D era menor nos casos de

hipertensão (25,6 ng/mL) do que nos controlos (27,3 ng/mL) (Forman et al., 2008; Schuch

et al., 2009). Além disso constatou que as mulheres que apresentavam menores

concentrações de vitamina D tinham um maior risco de desenvolver hipertensão do que

as mulheres com valores mais elevados (Forman et al., 2008; Schuch et al., 2009).

Contrariamente aos estudos anteriores existem estudos que revelaram uma relação

negativa entre níveis séricos de vitamina D e HTA (Forman et al., 2007; Schuch et al.,

2009). É o caso do estudo realizado por Forman et al. (2007) que utilizando os dados do

Health Professionals Followup Study (HPFS) e do Nurses’ Health Study, revelou esta

relação negativa (Forman et al., 2007, Schuch et al., 2009). Neste estudo verificou-se

que após quatro anos, o risco relativo para homens com níveis baixos de 25(OH)D

desenvolverem hipertensão foi de 6,13 e nas mulheres de 2,67 (Forman et al., 2007;

Schuch et al., 2009). Após oito anos, os valores tenderam a diminuir, apresentando os

homens um risco relativo de 3,53 e as mulheres de 1,7 (Forman et al., 2007; Schuch et

al., 2009).

Ao nível da eficácia da suplementação com vitamina D na prevenção de HTA,

alguns estudos já foram desenvolvidos. Um estudo antigo realizado por Lind et al. (1987)

avaliou indivíduos com suplementação de vitamina D e indivíduos a receber placebo.

Verificou a redução na pressão arterial de 39 indivíduos hipertensos com a suplementação

de vitamina D (Lind et al., 1987; Schuch et al., 2009). Essa redução também foi

constatada num outro estudo, com mulheres idosas a receberem suplementação com

cálcio e vitamina D (Pfeifer et al., 2001; Schuch et al., 2009). Outro estudo clínico


27

realizado por Kimura et al. (1999), verificou que a administração de 1,25(OH)2D reduziu

a pressão arterial, além da atividade da renina e dos níveis de angiotensina II (Kimura et

al., 1999; Schuch et al., 2009). Apesar dos resultados alcançados por estes estudos existe

a necessidade de avaliar os efeitos da suplementação em estudos de base populacional e

também em subgrupos específicos, além de analisar os níveis de vitamina D necessários

em diferentes populações para garantir o benefício máximo desta na pressão arterial

(Schuch et al., 2009).

Assim, apesar da existência de inúmeras evidências clinicas e experimentais acerca

da relação entre a vitamina D, e em particular da sua deficiência, e o aumento do risco

cardiovascular, não se pode concluir se esta associação apresenta uma relação causal

(Nadir et al., 2010; Santos, 2011). Desta forma, este ponto necessita de estudos mais

profundos, sendo que apenas após a análise dos mais resultados se poderá efetuar alguma

conclusão sobre o benefício da suplementação com vitamina D como terapêutica base na

prevenção primária e secundária de DCV (Santos, 2011).

6.3.Vitamina D e Diabetes mellitus

Existem diversos estudos que apontam para que a vitamina D tenha efeitos

benéficos ao nível do tratamento e prevenção da diabetes (Pereira & Almeida, 2008,

Santos, 2011). Esta situação prende-se com as ações a nível imunológico que a vitamina

D apresenta. Está demonstrado que o calcitriol modula a síntese e secreção de insulina,

regulando também a expressão do gene do recetor da insulina, sendo assim a util em

doentes com diabetes tipo 1 (Pereira & Almeida, 2008; Santos, 2011; Thacher et al.,

2011). Pensa-se que a presença de vitamina D nas células β pancreáticas pode melhorar

a sua atividade, quer diretamente por meio dos seus recetores quer indiretamente através

da homeostase do cálcio (Pereira & Almeida, 2008; Santos, 2011; Thacher et al., 2011;

Zittermann, 2003). Também têm sido relatada a ação direta da 1,25-dihidroxivitamina D

que pode conduzir ao aumento da expressão do recetor da insulina e melhor a capacidade

de resposta à mesma para proteínas do tipo GLUT (proteínas transportadoras de glicose)

(Khan et al., 2013). Para além destes benefícios, esta afeta também a secreção e

sensibilidade a insulina, nomeadamente aumenta a secreção e sensibilidade (Pereira &

Almeida, 2008; Pittas et al., 2007; Santos, 2011; Thacher et al., 2011; Zittermann, 2003).

Deste modo, as evidências sugerem que a vitamina D desempenha um papel na


28

patogénese e na prevenção dos tipos de diabetes (1 e 2) (Palomer et al., 2008; Pereira &

Almeida, 2008; Reis et al., 2009).

Um estudo realizado com 524 adultos não diabéticos que foram seguidos durante

10 anos verificou uma associação inversa entre os níveis de 25(OH)D e o

desenvolvimento de anomalias na glicemia e de ocorrência de insulinorresistência

(Forouhi et al., 2008; Pereira & Almeida, 2008). Um outro estudo realizado pelo National

Health and Nutrition Survey (NHANES), dos EUA, acompanhou 9773 indivíduos tendo

verificado que ocorria uma relação inversa entre os níveis séricos de 25(OH)D, a

prevalência de diabetes mellitus tipo 2 e resistência a insulina, relação que permanecia

mesmo após controlo de outras variáveis (Looker et al., 2002; Martins et al., 2007; Pereira

& Almeida, 2008).

Numa revisão sistemática/metanálise realizada por Park et al. (2010), os resultados

obtidos revelaram que níveis elevados de vitamina D entre indivíduos de meia-idade e

populações idosas estavam associados com uma diminuição substancial na ocorrência de

diabetes mellitus do tipo 2, quando comparado com os indivíduos com baixos níveis de

25(OH)D (Parker et al., 2010; Pereira & Almeida, 2008). No entanto esta relação só se

tornava significativa quando removidos da amostra dados relativos a indivíduos negros.

Dado que, um estudo incluído nesta revisão sistemática revelou uma relação direta entre

altos níveis de vitamina D e o aumento da prevalência de diabetes em indivíduos negros,

o que contrariava a conclusão anterior (Parker et al., 2010; Pereira & Almeida, 2008).

Uma outra revisão sistemática/metanálise realizada verificou uma relação inversa entre a

incidência de diabetes mellitus tipo 2 quando comparados grupos com maior ou menor

ingestão combinada de vitamina D e cálcio (Pereira & Almeida, 2008; Pittas et al., 2007).

Dois outros estudos realizados por Pittas et al. (2006, 2010) pretenderam avaliar a

relação existente entre a concentração de 25(OH)D ou presença de vitamina D e cálcio e

risco de desenvolver diabetes tipo 2 em mulheres (Khan et al., 2013; Pittas et al., 2006;

Pittas et al., 2010b; Mitri et al., 2011). No caso concreto das concentrações de 25(OH)D,

verificou-se que elevadas concentrações desta substância no plasma estavam associadas

a um baixo risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2 (Khan et al., 2013; Pittas et al.,

2006; Pittas et al., 2010b; Mitri et al., 2011). Quanto à presença de vitamina D e cálcio,

os resultados deste estudo sugerem um potencial papel benéfico tanto da ingestão de


29

vitamina D como de cálcio na redução do risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2

(Khan et al., 2013; Mitri et al., 2011; Pittas et al., 2006; Pittas et al., 2010b).

Para além dos estudos prospetivos e revisões sistemáticas/metanálise mencionados

anteriormente, muitos outros estudos têm abordado esta temática. Na sua generalidade

verificaram uma relação positiva entre as elevadas concentrações de 25(OH)D e um baixo

risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2 (Hyppönen et al., 2001; Khan et al., 2013;

Pittas et al., 2010a).

Um fator a ter em conta na diabetes é o desenvolvimento de insulinorresistência.

Alguns estudos já avaliaram a possível relação entre os níveis de vitamina D (25(OH)D)

e o desenvolvimento de insulinorresistência. Trabalhos realizados por Forouhi et al.

(2008) e Kayaniyil et al. (2011) relataram associações inversas entre os níveis séricos de

25(OH)D e desenvolvimento de níveis anormais de glicemia e resistência à insulina. Estas

associações poderão ser potencialmente importantes na compreensão da etiologia e do

metabolismo anormal da glicose (Forouhi et al., 2008; Kayaniyil et al., 2011; Khan et al.,

2013).

À semelhança do verificado nas patologias anteriores, a suplementação com

vitamina D e a sua influência no desenvolvimento de diabetes, foi também avaliada em

diversos estudos. Num estudo de coorte, realizado por Hyppönen et al. (2001), no qual

foram avaliadas 10 366 crianças que foram alvo de suplementação com vitamina D com

doses diárias de 2.000 UI, verificou uma redução de 78% no risco de desenvolver diabetes

tipo 1, comparativamente quando eram alvo de suplementação com doses mais baixas de

vitamina D (Hyppönen et al., 2001; Lichtenstein et al., 2013). Uma metanálise realizada

por Zipitis & Akobeng (2008), onde foram avaliados 4 estudos, com um total de 1429

casos e 5026 controlos, verificou que crianças que receberam suplementos de vitamina D

obtiveram uma redução no risco de desenvolver diabetes tipo 1 de 29%, quando

comparadas com crianças que não receberam suplementos de vitamina D (Lichtenstein

et al., 2013; Zipitis & Akobeng, 2008). Na metanálise realizada por Pittas et al. (2007),

dos estudos incluídos, apenas um estudo realizado em 20 indivíduos diabéticos do tipo 2,

revelou um resultado positivo quanto a suplementação com vitamina D, tendo

demonstrado uma melhoria na secreção de insulina e peptídeo C nos doentes recém-

diagnosticados. Estes resultados sugerem que a vitamina D poderá ser importante para

retardar a progressão da doença (Pittas et al., 2007; Santos, 2011).


30

Outras metanálises/revisões sistemáticas e estudos experimentais têm revelado

resultados muito controversos quanto ao benefício significativo ou não da suplementação

com vitamina D no desenvolvimento de diabetes e outras patologias metabólicas. Esta

situação torna evidente a necessidade de estudos mais profundos nesta área (Lichtenstein

et al., 2013; Santos, 2011).

6.4.Vitamina D e Obesidade

A presença de concentrações baixas de 25(OH)D em indivíduos obesos é

extremamente comum, sendo esta situação muitas vezes devida à menor exposição solar

destes pacientes (Schuch et al., 2009; Arunabh et al., 2003; Bell et al., 1985; Kimmons

et al., 2006; Ni et al., 1994, Snijder et al., 2005). No entanto, atualmente supõe-se que

estas baixas concentrações de vitamina D não sejam apenas consequência da menor

exposição solar, mas também devidas à acumulação de gordura corporal (Schuch et al.,

2009). Várias evidências científicas apontam para que uma possível causa dos valores

baixos de 25 (OH)D em indivíduos obesos seja o depósito de vitamina D nos adipócitos,

que conduz a uma diminuição da sua biodisponibilidade e consequentemente a uma

ativação do hipotálamo para a realização de uma série de reações que conduzem a um

aumento da sensação de fome e diminuição do gasto energético (Schuch et al., 2009; Sun

& Zemel, 2008).

Alguns estudos têm sido desenvolvidos de forma a verificar estas possíveis

correlações. Um correlação negativa entre a percentagem de gordura corporal total e a

concentração sérica de 25 (OH)D foi verificada por estudos de base populacional, tendo-

se mantido mesmo quando eram efetuados ajustes para idade, estação do ano, ingestão de

vitamina D e raça (Schuch et al., 2009; Snijder et al., 2005).

Snidjer et al. (2005) realizou um estudo no Longitudinal Aging Study Amsterdam

(LASA), tendo verificado que a soma das dobras cutâneas e a percentagem de gordura

corporal estavam fortemente associadas a baixas concentrações de 25(OH)D e a uma

maior concentração de PTH, este último parâmetro tinha já sido comprovado por um

outro estudo realizado por Bell et al (1985) (Bell et al., 1985; Schuch et al., 2009; Snijder

et al., 2005). A secreção de PTH funciona como um sinal para que se realize a

hidroxilação da 25(OH)D no rim de forma a originar a forma ativa da vitamina D (Schuch

et al., 2009). Alguns autores sugerem que dada a elevação nos níveis de 1,25(OH)2D,


31

ocorre um feedback negativo da síntese hepática de 25(OH)D (Schuch et al., 2009). Um

estudo posterior no qual foram avaliadas as concentrações de micronutrientes presentes

em homens e mulheres que participaram do National Health and Nutrition Examination

Survey III (NHANES III), revelou que apenas nas mulheres em pré e pós-menopausa se

verificava uma associação negativa da vitamina D com o IMC (Kimmons et al., 2006;

Schuch et al., 2009).

A relação entre a suplementação com vitamina D e obesidade também têm sido alvo

de estudos. Um estudo realizado em 2007 por Caan et al., no qual foram obtidos dados

de 36 282 mulheres em pós-menopausa com idades compreendidas entre os 50 e 79 anos,

participantes do Women’s Health Initiative (WHI), verificou-se um menor ganho de peso

nas mulheres alvo de suplementação (1.000 mg de cálcio e 400UI de colecalciferol)

quando comparadas com as mulheres que não receberam suplementação (Caan et al.,

2007; Schuch et al., 2009). Num estudo realizado com 445 indivíduos de idades entre os

21 e 70 anos e com um IMC entre 28 e 47 kg/m2, os participantes foram divididos em 3

grupos: um grupo recebeu suplementação com colecalciferol 20.000 UI duas vezes por

semana, outro recebeu 20.000 UI uma vez por semana e placebo uma vez por semana e o

último grupo recebeu apenas placebo duas vezes por semana (Schuch et al., 2009; Sneve

et al., 2008). Todos os indivíduos foram alvo de suplementação com 500 mg de cálcio

(Schuch et al., 2009; Sneve et al., 2008). Através dos resultados obtidos verificou-se que

nos indivíduos alvo de suplementação com colecalciferol, independentemente da dose

administrada, ocorria um aumento significativo das concentrações séricas de 25(OH)D e

a redução no PTH, contudo, não se verificavam alterações ao nível do peso, relação

cintura-quadril e percentagem de gordura corporal (Schuch et al., 2009; Sneve et al.,

2008). Dado o número reduzido de estudos nesta área, a realização de estudos que visem

avaliar os possíveis efeitos associados à suplementação com vitamina D na prevenção da

obesidade são cruciais.

6.5.Vitamina D e Esclerose Múltipla

A esclerose múltipla é descrita como uma doença inflamatória, autoimune,

desmielinizante e degenerativa do sistema nervoso central (SNC), que apresenta uma

distribuição geográfica e étnica caracterizada por uma maior prevalência ao nível dos

países do hemisfério norte, particularmente na população de origem caucasiana (Brum et

al., 2014). Dado o tipo de clima associado ao hemisfério norte, ou seja, um clima


32

predominantemente temperado, onde se verificam períodos de pouca radiação solar,

aliado a uma alta prevalência de deficiência em vitamina D que se têm constatado em

diversos estudos, a deficiência em vitamina D têm sido apontada como a hipótese mais

credível para justificar a distribuição geográfica característica da esclerose múltipla. Para

além das situações anteriores, identificou-se também que a presença de uma adequada

concentração sérica de vitamina D poderá contribuir para a redução do risco desta

patologia (Brum et al., 2014; Goldberg et al., 1986; Hossein-nezhad & Holick, 2013).

Munger (2006) realizou um estudo onde pretendeu avaliar a possível associação

entre os níveis séricos de 25-hidroxivitamina D e o risco de desenvolver esclerose

múltipla (Lichtenstein et al., 2013; Munger et al., 2006). Neste estudo foi avaliado o risco

de esclerose múltipla numa população branca de 148 doentes e 296 casos controlo, tendo-

se verificado que o risco de esclerose múltipla era de 51% mais baixo em indivíduos que

apresentavam níveis de 25(OH)D > 40 ng/mL, comparativamente com indivíduos com

níveis < 30 ng/mL (Lichtenstein et al., 2013; Munger et al., 2006). Outro estudo realizado

por Kragt (2009), onde foram avaliados 103 doentes e 110 controlos, revelou que por

cada aumento sérico de 4 ng/mL nos níveis de 25(OH)D, ocorria uma redução de 19% na

probabilidade de desenvolver esclerose múltipla (Kragt et al., 2009; Lichtenstein et al.,

2013). Martinelli et al. (2014) desenvolveu um estudo semelhante aos anteriores, mas

neste caso em indivíduos com síndromes clínicos isolados (CIS) (Martinelli et al., 2014).

Este estudo tinha como objetivo avaliar os níveis de vitamina D em indivíduos com CIS

e correlacioná-lo com o risco de desenvolver esclerose múltipla (Martinelli et al., 2014).

Os resultados obtidos indicaram que indivíduos com CIS que apresentavam baixos níveis

de vitamina D tinha um risco acrescido para o desenvolvimento de esclerose múltipla

(Martinelli et al., 2014).

Ao nível da suplementação com vitamina D, a sua relação com o risco de

desenvolvimento de esclerose múltipla tem vindo a ser avaliado. Um estudo realizado na

Noruega onde foram acompanhados 70 doentes dos quais 35 usaram 20000 UI de

vitamina D3 (colecalciferol) por semana associado a 500 mg/dia de cálcio, enquanto os

restantes usaram apenas 500 mg/dia de cálcio durante dois anos (Brum et al., 2014;

Kampman et al., 2012). Não foram observadas diferenças entre o grupo que usou

vitamina D e o que não usou, no que respeita à taxa anual de crises ou à modificação da

capacidade funcional (Brum et al., 2014; Kampman et al., 2012). Uma metanálise

realizado por James et al. (2013) concluiu que não existia uma relação positiva entre o


33

tratamento com altas doses de vitamina D e risco de ocorrência de esclerose múltipla

(James et al., 2013). Os resultados dos estudos existentes entre a relação da

suplementação com vitamina D e o benefício ou não para o desenvolvimento de esclerose

múltipla não são conclusivos, não justificando por si só o uso de suplementação de

vitamina D como monoterapia no tratamento de esclerose múltipla (Brum et al., 2014).

6.6.Vitamina D e Risco de Quedas/Fraturas

A deficiência em vitamina D, bem como a suplementação, são aspetos muito

correlacionados com alterações positivas ou negativas ao nível neuromuscular e

consequentemente com um maior/menor risco de quedas/fraturas, principalmente em

idosos (Lichtenstein et al., 2013; Janssen et al., 2002).

A possível relação existente entre a vitamina D e a menor ou maior incidência de

quedas/fraturas prendem-se com:

Presença de recetores nos músculos para a 1,25(OH)2D;

Associação entre a vitamina D e a síntese proteica a nível muscular;

Melhoria da função muscular pela vitamina D, com redução do risco de quedas

principalmente se for associado ao cálcio;

Indução pela PTH (deficiência de vitamina D) do catabolismo muscular, o que

pode conduzir a lesão do músculo;

Diminuição de reflexos em indivíduos com deficiência de vitamina D que poderia

explicar uma queda independente da presença de uma lesão muscular (Bischoff et

al., 2003; Pedrosa & Castro, 2005).

A possível associação entre a vitamina D e os risco de quedas/fraturas é em muito

justificada pelos efeitos que a vitamina D evidencia ao nível da função neuromuscular,

em particular no músculo-esquelético (Pedrosa & Castro, 2005). Esta situação é muito

evidente e significativa nos idosos, faixa etária onde se verifica uma elevada prevalência

de deficiência em vitamina D (Pedrosa & Castro, 2005). Níveis baixos de vitamina D em

pessoas acima dos 65 anos ocorrem em cerca de 40-50% de indivíduos que não sofreram

quedas (Lichtenstein et al., 2013; Pedrosa & Castro, 2005). Este valor sobe para 70%

quando se trata de indivíduos com tendência a quedas (Lichtenstein et al., 2013; Pedrosa

& Castro, 2005). Aliada a este défice de vitamina D, os idosos apresentam com frequência

diminuição da massa muscular que conduz a uma diminuição da força muscular, e


34

consequente aumento do risco de quedas/fraturas (Pedrosa & Castro, 2005). Ao nível da

diminuição da força muscular as evidências sugerem que esta não é prevenida pela

suplementação com vitamina D (Lichtenstein et al., 2013; Pedrosa & Castro, 2005).

Aliados ao facto anterior existem também evidências que indicam que em comorbilidades

que causam fraqueza muscular, esta também não melhora com suplementação

(Lichtenstein et al., 2013; Pedrosa & Castro, 2005)

Numa revisão acerca de fatores causais envolvidos na ocorrência de quedas, os

autores identificaram uma associação entre a deficiência de vitamina D e a ocorrência de

alterações musculares (Annweiler et al., 2010; Lichtenstein et al., 2013). No entanto, esta

correlação não se mantinha quando eram realizados ajustes para outras variáveis (ex.:

idade, atividade física, IMC, doenças crónicas) (Annweiler et al., 2010; Lichtenstein et

al., 2013).

Ao nível das quedas/fraturas, os estudos incidiram sobre os efeitos da

suplementação com vitamina D e a incidência destas situações. As primeiras evidências

prendem-se com os efeitos da suplementação ao nível neuromuscular, verificando-se uma

possível correlação entre a sua melhoria e os níveis antes da suplementação (Lichtenstein

et al., 2013; Pedrosa & Castro, 2005).

Pfeifer et al. (2000) realizou um estudo em 148 mulheres idosas que apresentavam

deficiência em vitamina D (< 20 ng/mL), tendo verificado uma melhoria significativa

com suplementação com vitamina D e cálcio acompanhados durante um anos, facto que

foi menos significativo nos indivíduos alvo apenas de suplementação com cálcio

(Lichtenstein et al., 2013; Pedrosa & Castro, 2005; Pfeifer et al., 2000). Um estudo

semelhante constatou que em 354 holandeses institucionalizados com mais de 70 anos a

receberem suplementação de 400 UI/dia de vitamina não ocorria diminuição no risco de

quedas (Dawson-Hughes et al., 1997; Lichtenstein et al., 2013). Para além desta

constatação, outro estudo onde foram comparados indivíduos a receber suplementação

com outros a receber apenas placebo, a suplementação não influenciou a ocorrência de

quedas em 389 idosos (Dawson-Hughes et al., 1997; Lichtenstein et al., 2013). Um estudo

realizado com 3717 idosos institucionalizados verificou que não existia a redução nas

quedas ou fraturas (Lichtenstein et al., 2013).


35

Os dados anteriores apontaram a institucionalização como um dos fatores para falta

de eficácia da suplementação com vitamina D na prevenção da ocorrência de

quedas/fraturas, devido ao facto de se encontrarem num ambiente de maior controlo

(Lichtenstein et al., 2013; Pedrosa & Castro, 2005). No entanto estudos posteriores, como

o realizado por Venning (2005), constataram que o facto de não se ter verificado

influência da suplementação no risco de ocorrência de quedas, não se devia à situação

anterior mas sim à utilização de doses baixas na suplementação (Lichtenstein et al., 2013;

Venning, 2005). Esta situação tornou-se ainda mais evidente noutros estudos com doentes

institucionalizados, no qual se constatou um influência significativa da suplementação

com vitamina D no risco de quedas/fraturas quando utilizadas doses de 800 UI/dia

(Lichtenstein et al., 2013; Pedrosa & Castro, 2005).

Dhesij et al. (2004) realizou um estudo com 139 indivíduos com idade superior a

65 anos que apresentavam uma história de quedas e níveis séricos de vitamina D < 12

ng/mL, a quem foram administradas 600000 UI de ergocalciferol intramuscular

(Lichtenstein et al., 2013). Neste estudo verificou-se que com a suplementação ocorria

uma melhoria na performance neuromuscular funcional, no tempo de reação psicomotora

e no equilíbrio, contrapondo com a força muscular e frequência de quedas, parâmetros

para os quais não se verificou alteração significativa (Lichtenstein et al., 2013). Estes

resultados sugerem assim que a vitamina D têm ação a nível neuromuscular mas não nas

quedas/fraturas. Também um estudo mais recente realizado por Sanders et al. (2010), em

que foram administradas elevadas doses anuais de vitamina D (500000 UI/ano) não

verificou qualquer alteração ao nível da redução de quedas em 2256 idosas não

institucionalizadas, tendo-se um aumento de quedas (Lichtenstein et al., 2013; Sanders

et al., 2010).

Têm sido realizadas algumas metanálises nas quais foram reunidos diferentes

estudos sobre a influência da suplementação com vitamina D nas quedas/fraturas. Um

dessas metanálises foi realizada por Bischoff-Ferrari et al. (2004), na qual foram incluídos

5 estudos, com um total de 1237 idosos com condições de saúde estáveis. Conclui-se que

a reposição de vitamina D reduzia em 22% as quedas comparativamente à suplementação

apenas com cálcio ou placebo (Bischoff-Ferrari et al., 2004; Lichtenstein et al., 2013;

Pedrosa & Castro, 2005). No entanto, os resultados anteriores só foram significativos para

mulheres (Bischoff-Ferrari et al., 2004; Lichtenstein et al., 2013; Pedrosa & Castro,

2005). Numa outra metanálise, verificou-se a ocorrência de uma diminuição de quedas


36

quando ocorreu suplementação com doses de 700 UI/dia ou superiores (Bischoff-Ferrari

et al., 2009; Lichtenstein et al., 2013). Para além dos resultados anteriores, verificou-se

que quando os níveis séricos eram inferiores a 24 ng/mL, as quedas não eram evitadas

(Bischoff-Ferrari et al., 2009; Lichtenstein et al., 2013). Foi ainda comprovada a não

influência da suplementação com cálcio nos resultados observados (Bischoff-Ferrari et

al., 2009; Lichtenstein et al., 2013).

Apesar dos estudos indicarem uma possível influência da presença de uma

deficiência em vitamina D num risco aumentado de quedas/fraturas, os estudos

apresentam algumas variáveis que impedem uma constatação direta e clara (Lichtenstein

et al., 2013; Pedrosa & Castro, 2005). Os resultados obtidos indiciam assim que a

deficiência em vitamina D apresenta influência ao nível das quedas, devido à ação da

vitamina D na função neuromuscular e não na força muscular. Ao nível da suplementação

os resultados são contraditórios, no entanto revelam que a dose utilizada e os níveis

séricos presentes antes da suplementação influenciam os resultados observados.

7. Deficiência em Vitamina D

7.1. Definição e Epidemiologia

Atualmente, a deficiência em vitamina D pode e deve ser encarrada como um

importante problema de saúde pública, dadas as implicações que apresenta no

desenvolvimento de outras patologias (Bosomworth, 2011; Goldstein, 2009; Kimball et

al., 2008). A deficiência em vitamina D surge como uma das situações mais comuns e

não diagnosticada, havendo estudos que apontam que em todo mundo existam

aproximadamente um bilhão de indivíduos com esta deficiência, destacando-se os idosos

como a faixa etária mais afetada (James, 2008).

A variabilidade encontrada nos valores limiares de vitamina D indicados para os

indivíduos associada às várias nomenclaturas utilizadas na descrição da deficiência em

Vitamina D, levam a que sejam usadas diferentes designações para esta situação clínica,

nomeadamente, insuficiência, deficiência ou hipovitaminose (Alves et al., 2013). Para

além destes fatores, outros dificultam a classificação desta patologia, nomeadamente,

diferenças entre métodos laboratoriais passíveis de serem usados e a ausência de valores

padrão que sejam aceites globalmente (Alves et al., 2013).


37

Como já referenciado, os valores de 25(OH)D são os que fornecem uma informação

mais fidedigna acerca das concentrações de vitamina D existente no organismo, sendo a

partir deles que se identifica esta situação clínica havendo, no entanto, a problemática de

não existirem valores padrão de 25(OH)D globalmente aceites (Alves et al., 2013).

Os primeiros estudos realizados sobre a deficiência em vitamina D utilizavam como

valores padrão os definidos no laboratório Nichlos, que indicava valores entre 23-113

nmol/L (9,2-45,2 ng/L) para se considerar a presença de deficiência de vitamina D

(Malabanan et al., 1998; Premaor & Furlanetto, 2006). No entanto, na década de 90,

desenvolveu um estudo onde verificou que níveis de 25(OH)D inferiores a 50 nmol/L

eram suficientes para provocar um aumento da PTH e perda da massa óssea (Malabanan

et al., 1998; Pedrosa & Castro, 2005). A partir destes resultados, Holick sugeriu que a

deficiência de vitamina D fosse definida quando se verificassem níveis séricos de

25(OH)D iguais ou inferiores a 50 nmol/L (20 ng/L), sendo considerada grave quando se

verificassem valores inferiores 25 nmol/L (Malabanan et al., 1998; Premaor & Furlanetto,

2006). Apesar destes valores parecerem adequados, não existe ainda um consenso,

tendendo os valores a variar de autor para autor. A maioria dos autores adota valores entre

50-74 nmol/L para insuficiência, entre 25 e 50 nmol/L para deficiência moderada e

inferiores a 25 nmol/L para deficiência grave (Bosomworth, 2011; Mosekilde, 2005;

Premaor & Furlanetto, 2006; Pedrosa & Castro, 2005). No entanto, para que se considere

hipovitaminose é necessário que haja para além de valores baixos de vitamina D, a

presença de hiperparatiroidismo secundário (Bosomworth, 2011; Mosekilde, 2005;

Premaor & Furlanetto, 2006; Pedrosa & Castro, 2005).

No que respeita aos níveis ótimos ou ideais de 25(OH)D que devem existir no

organismo, estes correspondem aos valores em que a absorção de cálcio está otimizada,

os níveis de PTH existentes são reduzidos e conduzam a um benefício mais significativo

para o osso e função muscular (Alves et al., 2013; Holick et al., 2011). Atualmente,

recomenda-se que os valores de 25(OH)D sejam superiores a 30 ng/mL (75 nmol /L)

(Alves et al., 2013; Bosomworth, 2011; Holick et al., 2011). Quando este limiar é

utilizado na definição de défice de vitamina D, a prevalência tende a ser bastante elevada,

situando-se entre 52 a 77% (Alves et al., 2013, Ginde et al., 2009; Lips et al., 2006;

Orwoll et al., 2009). Por outro lado, quando se define deficiência com valores inferiores

a 20 ng/ml (limiar menos restrito), a prevalência situa-se entre 18-36% (Alves et al., 2013;

Looker et al., 2008).


38

Dada a existência de diferentes métodos de análise, aliada aos diferentes limiares

que são definidos é difícil caracterizar a prevalência atual desta patologia (Alves et al.,

2013). No entanto, é possível constatar que os valores de prevalência registados são

bastante elevados e com tendência a aumentar com o decorrer dos tempos.

7.2. Fatores de risco /causas

Sendo a principal via de obtenção da vitamina D endógena (produção de vitamina

D por exposição à luz solar) os níveis de vitamina D, e em particular de 25(OH)D, serão

afetados por qualquer alteração ao nível da transmissão da radiação UVB ou da sua

penetração na pele (Tabela II). Para além desta situação, os níveis de vitamina D séricos

podem ser afetados por défices dietéticos advindos da existência de um número reduzido

de fontes alimentares e de conteúdo escasso em vitamina D2 e D3. Outras situações que

podem despontar a existência de uma deficiência em vitamina D incluem alterações que

afetam a biodisponibilidade, o metabolismo e a síntese quer de 25(OH)D quer de

1,25(OH)2D.

Tabela II – Principais causas de deficiência em vitamina D (adaptado de Alves et al.,

2013; Bosomworth, 2011; Premaor & Furlanetto, 2006; Urrutia‐Pereira & Solé, 2015).

Diminuição da exposição

cutânea

- Latitude, tempo exposição, hora do dia, estação do ano

- Uso de protetor solar, pele escura, envelhecimento

- Urbanização e poluição, tipo de vestuário, danos na pele (queimaduras)

Diminuição da

biodisponibilidade

- Síndromes de malabsorção (doença inflamatória intestinal, doença

celíaca, doença biliar, polipose intestinal)

- Obesidade – sequestro da vitamina D pelo tecido adiposo

- Alimentação, amamentação exclusiva

Aumento do metabolismo - Fármacos: antiepilépticos, antiretrovirais, glucocorticóides, …

- Doenças granulomatosas crónicas: tuberculose, sarcoidose,

Diminuição de síntese de

25(HO)D

- Insuficiência hepática severa

Aumento da perda de

25(HO)D

- Síndrome nefrótico

Diminuição da síntese de

1,25(HO)2D

- Doença renal crónica – estadios 4 e 5

Dadas as causas/fatores de risco apresentados para a deficiência de vitamina D, a

literatura sugere a realização de rastreios, ou seja, o doseamento da 25 (OH)D, para


39

determinados grupos de risco e não para a população em geral (Alves et al., 2013). De

entre os grupos de risco que devem ser alvo de rastreios destacam-se os idosos, indivíduos

institucionalizados, grávidas e mulheres em pós-menopausa (Alves et al., 2013). Estes

grupos destacam-se por terem associados a si um conjunto de fatores de risco que

potenciam de forma mais evidente o desenvolvimento deste tipo de défice.

7.3.Sintomas/ Consequências associadas à deficiência em Vitamina D

A presença de baixos níveis séricos de vitamina D estão associados a uma grande

variedade de efeitos/consequências ao nível da saúde. Dada a grande variedade de sinais

clínicos e sintomas desta deficiência de natureza não específica, o diagnóstico da

patologia é um pouco difícil. Para que o diagnóstico seja possível através dos sinais e

sintomas, os níveis de vitamina D no soro devem permanecer em níveis muito reduzidos

durante um longo período de tempo, para que o indivíduo desenvolva os sintomas e sinais

clássicos associados a deficiência em vitamina D, nomeadamente, raquitismo em crianças

ou osteomalacia nos adultos (Holick, 1981). Para além destes sinais/sintomas, outros

podem surgir, nomeadamente, maior incidência de infeções, letargia, irritação,

agravamento de doenças crónicas (ex. artrite reumatóide), dores generalizadas, e em

particular na região lombar, musculares e ósseas (Arvold et al., 2009).

Atualmente verifica-se um aumento crescente do diagnóstico de deficiência em

vitamina D em indivíduos portadores de doenças renais crónicas e em indivíduos que

sofrem quedas frequentes e estão debilitados ao nível físico (Dharmarajan et al., 2005;

Flicker et al., 2003). Neste caso, a situação prende-se com o facto de a deficiência em

vitamina D prejudicar o relaxamento e contração muscular, provocando dor e fraqueza

muscular, que podem aumentar o risco de quedas e paralelamente de fraturas (Premaor

et al., 2006).

Para além destas situações, outras doenças, nomeadamente de carácter autoimune,

tais como, esclerose múltipla, doença do cólon irritável, asma e artrite reumatóide, bem

como hipertensão e o aumento da mortalidade por DCV estão associadas a baixas

concentrações séricas de vitamina D (Dobnig et al., 2008; Souberbielle et al., 2010).

Os níveis baixos de vitamina D, para além da influência manifestada nas situações

e patologias anteriormente referenciadas, poderá levar ao desenvolvimento de outras


40

situações clínicas, nomeadamente, hipocalcemia e hipofosfatemia (Premaor & Furlanetto,

2006). Quando ocorre uma diminuição nos níveis de vitamina D ocorre uma redução da

absorção a nível intestinal de cálcio, originando subsequentemente uma hipocalcemia

(Premaor & Furlanetto, 2006). No entanto esta hipocalcemia é de curta duração, uma vez

que, surge de imediato um hiperparatireoidismo compensatório, conduzindo desta forma

a um aumento da mobilização do cálcio ósseo e diminuição da depuração renal do cálcio,

aliado a um aumento da depuração do fosfato e uma diminuição da absorção ao nível

intestinal de fosfato, surgindo uma hipofosfatemia (Premaor & Furlanetto, 2006).

De acordo com a gravidade e/ou duração da deficiência em vitamina D, o

mecanismo compensatório anteriormente referenciado, pode deixar de existir, levando ao

aparecimento de uma hipocalcemia (Premaor & Furlanetto, 2006). Por outro lado, quando

se verifica uma deficiência de 25(OH)D pode verificar-se a presença de uma deficiência

em simultâneo de 1,25(OH)2 D, devido a falta de substrato (Premaor & Furlanetto, 2006).

Adicionalmente, pode verificar-se um aumento da fosfatase alcalina, conduzindo a perda

de massa óssea e consequentemente a um aumento do risco de ocorrência de fraturas

(Premaor & Furlanetto, 2006).

7.4.Tratamento da Deficiência em Vitamina D

Como referenciado anteriormente, uma das principais causas de deficiência em

vitamina D prende-se com alterações ao nível da exposição solar e/ou fatores que

prejudicam a sua ação ao nível da pele, que consequentemente vai prejudicar a síntese de

vitamina D (Lips, 2001; Premaor & Furlanetto, 2006). Muitas vezes estas situações

verificam-se devido à problemática do cancro da pele, que torna muito controversa a

exposição solar prolongada de forma a prevenir/tratar a deficiência em vitamina D

(Holick, 2007). No entanto, a exposição pelo menos de braços e pernas durante 5 a 30

minutos no período entre as 10 h da manhã e as 3 h da tarde são suficientes para prevenir

a deficiência de vitamina D, advinda de alterações ao nível da exposição solar (Holick,

2007). Uma opção para contrabalançar as problemáticas advindas da exposição solar

prolongada, seria a utilização de exposição à radiação UV artificial que apresenta uma

elevada eficácia na biossíntese da vitamina D, porém não é prática a sua utilização

(Cannell et al., 2008; Premaor & Furlanetto, 2006).

Outra situação que pode ser condicionante da ocorrência de deficiência de vitamina

D é uma dieta pobre em vitamina D, e que por vezes não consegue ser corrigida dada as


41

características geográficas da região de origem dos indivíduos (Cannell et al., 2008;

Premaor & Furlanetto, 2006).

Nestas duas situações, a suplementação oral com vitamina D apresenta-se como

uma alternativa viável para corrigir os níveis de vitamina D séricos (Cannell et al., 2008;

Kauffman, 2009; Lips, 2001; Premaor & Furlanetto, 2006).

A vitamina D utilizada na suplementação/substituição da vitamina D proveniente

de fontes naturais pode ser usada sobre duas formas principais: vitamina D2

(ergocalciferol) e vitamina D3 (colecalciferol) (Alves et al., 2013; Cannell et al., 2008).

Portugal dispõe no mercado de uma série de suplementos vitamínicos/fármacos que

contêm na sua constituição vitamina D, disponibilizada sobre a forma de vitamina D2 ou

D3, em associação com outros compostos.

Diversos estudos evidenciam que as duas formas possuem efeitos equivalentes,

aumentando os níveis séricos de 25(OH)D de forma semelhante (Alves et al., 2013;

Armas et al., 2004; Romagnoli et al., 2008). No entanto, a nível dos efeitos a longo prazo

estas duas formas apresentam características diferentes. Apesar de até 3 dias após a

ingestão o aumento nos níveis de 25(OH)D ser semelhante para as 2 formas, a vitamina

D3 proporcionam um aumento contínuo dos níveis de 25(OH)D durante 14 dias, altura em

que atinge o seu máximo (Alves et al., 2013; Armas et al., 2004; Romagnoli et al., 2008)

enquanto que no caso da vitamina D2 os valores após os 3 dias tendem a diminuir

rapidamente, apresentando valores semelhantes aos verificados antes do tratamento após

14 dias (Alves et al., 2013; Armas et al., 2004; Romagnoli et al., 2008).

Em termos de doses a administrar para a correção da deficiência em vitamina D

estas dependem em muito da causa subjacente à deficiência, bem como da faixa etária e

características dos indivíduos. Em Portugal, a Direção Geral de Saúde (DGS) aconselha

a ingestão no caso de indivíduos com osteoporose com idades superiores a 65 anos de

700-800 UI por dia de vitamina D (Alves et al., 2013). Outros estudos indicam por

exemplo, no caso de doentes com doença renal crónica a ingestão de 1000 UI/Dia de

vitamina D3 (Holick, 2007). Desta forma, verifica-se que as doses a utilizar e a resposta

às mesmas depende muito do indivíduo em causa, sendo por vezes necessário a

monitorização constante dos níveis de vitamina D para se verificar se o tratamento está a

surtir efeito (Holick, 2007).


42

Para além dos suplementos vitamínicos que o mercado disponibiliza, existem

também fármacos que são utilizados na suplementação com vitamina D, cada um com

indicações específicas. Portugal dispõe de algumas associações de vitamina D e outros

compostos como, por exemplo, cálcio (Tabela III) e de 5 princípios ativos (Tabela IV)

utilizados com estas funções.

Tabela III- Fármacos disponíveis em Portugal com associações entre a vitamina D3 e

outras substâncias.

Associação Nome comercial

Vit D3 + Carbonato de cálcio

(400 UI + 1500 mg)

Densical D®; Natecal D®; Calcitab

D®; Calcium D Sandoz®;

Calcio+vitD3 Ratiopharm®

Vit D3 + Carbonato de cálcio

(400 UI + 1250 mg)

Ideos ®

Vit D3 + hidrogenofosfato de cálcio

(500 UI + 600 mg)

Decalcit ®

Vit D3 + hidrogenofosfato cálcio + gluconato cálcio

(100 UI + 250 mg + 250 mg)

Dagravit ®

Vit D3 + ácido alendrónico

(2800-5600 UI + 70 mg)

Fosavance ®; Adrovance ®


43

Tabela IV – Fármacos disponíveis em Portugal utilizados na suplementação de vitamina D e algumas das suas características (adaptado de Alves

et al., 2013).

Nome comercial Vigantol ® Dedrogyl ® Rocaltrol ® Etalpha ® Zemplar ®

Principio ativo Colecalciferol Calcifediol Calcitriol Alfacalcidol Paricalcitol

Forma Farmacêutica Solução Oral Cápsulas Solução Oral

Cápsulas

Cápsulas

Solução Injetável

Doses e composição 0,5 mg/mL

(1 ml=30gotas=20000 UI

de vit. D3

0,15 mg/mL

(1 mL =30 gotas)

0,25 µg 2 µg/mL (sol. oral)

0,25 µg, 0,5 µg ou 1 µg

cápsulas)

1 µg ou 2 µg (cápsulas)

5 µg/mL (sol. Injetável)

Indicações Carência em vitamina; osteodistrofia renal; hipoparatiroidismo; raquitismo Prevenção e tratamento do

hiperparatiroidismo associado à

insuficiência renal crónica.

Posologia Ajuste individual da dose diária, dependendo da calcemia

A ingestão total de cálcio não deve exceder os 800mg/dia

Dose inicial recomendada é variável, dependendo da situação clínica e do grupo etário, com ajuste

periódico, após monitorização da calcemia.

Dose muito variável, dependendo das

concentrações de PTH, de cálcio e

fósforo séricos, da situação clínica e

do grupo etário, com ajustes

periódicos após a monitorização.

Outras informações

relevantes

O tratamento é

limitado a 7 dias,

salvo casos

excecionais

O seu uso requer

cuidados especiais,

incluindo a avaliação

periódica do cálcio

plasmático e o controlo

adequado da ingestão de

cálcio.

A solução injetável só

deverá ser administrada

após sessões de

hemodiálise.

A via de administração habitual do

medicamento é intravenosa durante a

hemodiálise.


44

8. Métodos laboratoriais para o doseamento de vitamina D

A realização de uma análise quantitativa e qualitativa da vitamina D e dos seus

metabolitos é crucial para uma avaliação correta das doses destes compostos no

organismo humano. Desta forma, consegue-se um diagnóstico mais fidedigno,

identificando possíveis deficiências e/ou carências de forma mais precisa e exata. Esta

situação é ainda mais relevante quando existe algum tipo de patologia, permitindo

instituir uma terapêutica mais correta, direcionada e eficaz.

A possibilidade de associação entre níveis séricos reduzidos de vitamina D e os seus

metabolitos e algumas patologias levou a que o número de pedidos de medição dos níveis

séricos de vitamina D, em particular entre grupos de risco, tenha aumentado dada a

necessidade de assegurar no organismo a presença de níveis ideais deste composto. Neste

sentido é crucial a existência de uma melhor concordância entre os diversos métodos,

tanto para permitir uma comparação mais significativa entre os estudos de investigação,

bem como para facilitar um acordo sobre os objetivos mínimos adequados a uma

terapêutica de substituição ideal com vitamina D.

Para a realização do doseamento dos níveis séricos da vitamina D pode recorrer-se

a diversos métodos: ensaios de ligação às proteínas competitivas (CPBA), imunoensaios

e técnicas cromatográficas, designadamente, cromatografia líquida (LC) associada a

espetrometria de massa (LC-MS/MS) (Alves et al., 2013).

Ao longo dos anos a avaliação laboratorial deste composto revelou diversos

problemas, devido essencialmente à grande diversidade de métodos e resultados obtidos

entre os diferentes laboratórios (Alves et al., 2013). Esta situação tornou-se num fator

preponderante tendo ao longo dos tempos sido realizados esforços contínuos com vista à

melhoria dos ensaios laboratoriais e à diminuição da variabilidade existente entre eles

(Alves et al., 2013).

Como referido anteriormente, a vitamina D pode estar presente no organismo

humano sob diversas formas. No entanto, nem todas elas são igualmente viáveis para este

processo de se obter um valor de teor corporal mais fidedigno desta vitamina. Apesar de

se poder supor que a determinação da forma ativa desta vitamina, a 1,25(OH)2D, seria a

que daria uma informação mais correta do teor corporal na vitamina, a sua avaliação

quantitativa não é a mais indicada para este efeito dado que mesmo em situações de défice


45

os níveis da forma ativa podem estar elevados (Alves et al., 2013; Binkley et al., 2010;

Fraser & Milan, 2013). Quando um défice de vitamina D se verifica, ocorre uma elevação

dos níveis de PTH, que conduz a um aumento da atividade a nível renal da 1α-hidroxilase,

promovendo desta forma a conversão da 25(OH)D em 1,25(OH)2D (Alves et al., 20103;

Binkley et al., 2010). Como no organismo humano se verificam concentrações mais

elevadas de 25(OH)D (30 ng/ml) do que de 1,25(OH)2D, com o aumento da conversão,

níveis elevados da forma ativa podem ser verificados mesmo em situações de défice

(Alves et al., 2013; Binkley et al., 2010).

Assim, a avaliação do nível sérico, de 25(OH)D é admitida, de forma consensual,

como sendo o melhor indicador do teor corporal de vitamina D no organismo humano

(Beastall & Rainbow, 2008; Seamans & Cashman., 2009). Esta situação é justificada

porque os níveis desta forma de vitamina D no organismo humano reflete não só a

vitamina D obtida da dieta e da exposição solar, mas também a que resulta da conversão

de vitamina D a partir dos depósitos adiposos presentes no fígado (Beastall & Rainbow,

2008; Seamans & Cashman., 2009). Adicionalmente as concentrações de 1,25(OH)2D são

extremamente baixas, tem uma semi-vida curta (aproximadamente 24 h enquanto a 25-

hidroxivitamina D apresenta uma semi-vida de cerca de 3 semanas) e os níveis dependem

de exposição à luz solar e ingestão de vitamina D recentes (Baecher et al., 2012; Wootton,

2005). No entanto, apesar de não ser um bom indicador dos níveis corporais de vitamina

D o 1,25(OH)2D apresenta também valor clínico e é muitas vezes quantificado utilizando

métodos semelhantes aos utilizados para a 25(OH)D (Fraser & Milan, 2013).

8.1.Doseamento dos níveis séricos de 25(OH)D e 1,25(OH)2D

A grande variabilidade de resultados obtidos no doseamento de 25(OH)D por

diversos métodos de quantificação leva a que a sua avaliação seja um desafio.

Os métodos mais antigos de doseamento de 25(OH)D, no soro ou em outros fluídos

corporais, baseavam-se em ensaios de ligação competitiva às proteínas ou imunoensaios

para medição destes metabolitos (Alves et al., 2013; Fraser & Milan,2013; Wallace et al.,

2010).

Os primeiros ensaios de ligação às proteínas competitivas (CPBA) para

determinação dos níveis de 25(OH)D circulantes foram realizados há mais de 4 décadas

(em 1970), pelo Dr. John Haddad Jr.,e baseavam-se na utilização da proteína de ligação


46

da vitamina D (DBP) como agente de ligação e marcador do composto 3H-25(OH)D

(Fraser & Milan, 2013; Hollis, 2007; Hollis, 2008; Wallace et al., 2010). Apesar de válido

este método era relativamente complicado, essencialmente devido à necessidade de

extração orgânica, secagem utilizando azoto e realização de cromatografia preparativa

antes da realização do ensaio (Fraser & Milan, 2013; Hollis, 2007; Hollis, 2008; Wallace

et al., 2010). Neste sentido, apesar da utilização do método de Haddad ser útil em

laboratórios de pesquisa, este não apresentava os requisitos necessários para satisfazer as

necessidades de laboratórios de análises clínicas de alto rendimento (Fraser & Milan,

2013; Hollis, 2007; Hollis, 2008; Wallace et al., 2010).

No sentido de contornar esta situação, foi desenvolvida uma segunda geração de

ensaios de ligação às proteínas competitivas para a determinação de 25(OH)D, que

visavam a eliminação da cromatografia preparativa da amostra (Fraser & Milan, 2013;

Hollis, 2007; Hollis, 2008; Wallace et al., 2010). No entanto, estes ensaios não

conseguiram os resultados pretendidos, verificando-se reações cruzadas com vários

metabolitos de 25(OH)D e instabilidade das preparações da proteína de ligação (Fraser &

Milan, 2013; Hollis, 2007; Hollis, 2008; Wallace et al., 2010). Exemplo de um destes

ensaios foi o método desenvolvido por Belsey et al. (em 1974) que não foi validado,

devido a problemas de matriz de amostra proveniente de extração etanólica, que apenas

podiam ser eliminados com realização de cromatografia de purificação da amostra (Fraser

& Milan, 2013; Hollis, 2007; Hollis, 2008; Wallace et al., 2010). Estes efeitos de matriz

são extremamente importantes dado que alteram a capacidade do agente de ligação, do

anticorpo ou da proteína de se associar a 25(OH)D verificando-se, por consequência, uma

diminuição significativa da validade do ensaio. Estudos existentes revelam que a DBP é

mais sensível a estes efeitos de matriz do que os anticorpos (Fraser & Milan 2013; Hollis,

2007; Hollis, 2008; Wallace et al., 2010)

Outro fator que condicionou, e condiciona, muito a utilização destes métodos é a

necessidade de uma etapa prévia de extração por solvente cujo objetivo é remover os

esterois das proteínas de ligação (Fraser & Milan, 2013; Hollis, 2007; Hollis, 2008;

Wallace et al., 2010). Este procedimento, foi sendo substituído, passando a utilizar-se

agentes bloqueadores desses esterois de forma a facilitar a inclusão de 25(OH)D. No

entanto, no decorrer da prática clínica verificou-se que aplicação desta abordagem

designada de “block and displace” era limitada, uma vez que conduzia a valores


47

extremamente elevados de 25(OH)D (Fraser & Milan, 2013; Hollis, 2007; Hollis, 2008;

Wallace et al., 2010).

Para além dos condicionalismos descritos, a medição de 25(OH)D é também muito

influenciada pelas características próprias deste metabolito que é extremamente

hidrofóbico, possui duas isoformas e apresenta uma elevada instabilidade aquosa. Em

paralelo, a elevada lipofília deste composto contribui também para uma maior ocorrência

de efeito matriz (Fraser & Milan, 2013; Hollis, 2007; Hollis, 2008; Wallace et al., 2010).

Desta forma, mesmo após longos anos de pesquisa, não foi possivel ultrapassar as

dificuldades inerentes a este tipo de ensaios pelo que utilização atual de ensaios de CPBA

para o doseamento de 25 (OH) D é rara (Fraser & Milan, 2013; Wallace et al., 2010).

Em meados de 1980 surgiram os primeiros imunoensaios para o doseamento de

25(OH)D que pretendiam ultrapassar as limitações inerentes ao método anteriormente

descrito ( Fraser & Milan, 2013; Hollis, 2007; Hollis, 2008). O primeiro imunoensaio,

mais precisamente um radioimunoensaio (RIA) não cromatográfico incluiu um anticorpo

específico para as duas isoformas de 25(OH)D (25(OH)D2 e 25(OH)D3) e como marcador

o 125I-25(OH)D, tornando este imunoensaio num ensaio com maior rendimento e

desempenho do que o anterior (Fraser & Milan, 2013; Hollis, 2007; Hollis, 2008; Wallace

et al., 2010). Permitiu definir o padrão para o diagnóstico clínico da deficiência

nutricional de vitamina D sendo atualmente utilizado num grande número de estudos que

pretendem correlacionar esta deficiência com o risco de desenvolvimento de outras

doenças (Fraser & Milan, 2013; Hollis, 2007; Hollis, 2008; Wallace et al., 2010).

O doseamento do conteúdo corporal de 25(OH)D baseia-se na medição dos níveis

totais de 25(OH)D, ou seja a soma dos níveis de 25(OH)D2 e 25(OH)D3 (Fraser & Milan,

2013). Ao nível dos imunoensaios a necessidade de deteção de ambas as formas contribui

para a complexidade deste tipo de testes (Fraser & Milan, 2013). Diferenças no

reconhecimento destes metabolitos podem levar à sobre ou subestimativa dos níveis de

25(OH)D (Fraser & Milan, 2013; Hollis, 2007; Hollis, 2008). Esta situação verifica-se

devido à existência de imunoensaios equipotentes na medição de 25 (OH)D2 e 25 (OH)D3,

e outros de detetam de forma específica uma destas isoformas (Fraser & Milan, 2013;

Hollis, 2007; Hollis, 2008). Neste sentido, dado que não se pretende obter níveis isolados

dos metabolitos mas sim o seu total, esta situação apresenta-se como um problema


48

inerente a estes métodos, podendo levar a ocorrência de erros de interpretação e de

classificação clínica de alguns imunoensaios (Fraser & Milan, 2013; Hollis, 2007; Hollis,

2008).

Para além da situação anterior, dois processos cruciais dos imunoensaios e que

revelam outras das limitações deste tipo de métodos são a necessidade de realização de

uma extração prévia solvente para remover os esterois das proteínas de ligação,

semelhante à realizada no método anterior, seguida de uma separação cromatográfica

(Fraser & Milan, 2013; Hollis, 2007; Hollis, 2008). No sentido de eliminar estes

procedimentos têm vindo a ser desenvolvidos imunoensaios para 25 (OH)D nos quais

foram substituídos estes procedimentos, através da incorporação agentes de bloqueio que

deslocam 25 (OH)D da sua DBP (Fraser & Milan, 2013; Hollis, 2007; Hollis, 2008).. Esta

nova abordagem facilita em muito a automatização. Contudo dados recentes sugerem que

alguns imunoensaios que utilizam esta técnica podem ser afetados por variações nas

concentrações de DBP, provavelmente devido ao deslocamento variável de 25 (OH)D da

DBP e, em determinados indivíduos pode dever-se a um aumento da afinidade de 25

(OH)D para determinadas variantes da DBP, resultando em variações acentuadas nos

resultados obtidos (Fraser & Milan, 2013; Hollis, 2007; Hollis, 2008).

Atualmente, os imunoensaios apresentam-se como os métodos mais comuns no

doseamento de 25 (OH)D, existindo disponíveis uma grande diversidade de imunoensaios

tendo por base várias metodologias, destacando-se os que utilizam substâncias

quimioluminescentes e os radioimunoensaios (Fraser & Milan, 2013; Hollis, 2007;

Hollis, 2008). Alguns ensaios utilizando ELISA estão também disponíveis (Fraser &

Milan, 2013)

Com o decorrer dos anos, para ultrapassar problemas relacionados com o uso de

radioatividade, bem como a conservação limitada inerente aos marcadores radioativos,

estes têm vindo a ser progressivamente substituídos por imunoensaios que utilizam

substâncias quimioluminescentes ou enzimas (Alves et al., 2013; Fraser & Milan, 2013;

Hollis, 2008; Wallace et al., 2010). Com o aumento das solicitações para dosagem de 25

(OH)D, as técnicas manuais foram progressivamente substituídas por métodos

incorporados a plataformas automatizadas, como ELISA (Enzyme Linked Imunnosorbent

Assay), quimioluminescência e eletroquimioluminescência (Alves et al., 2013; Fraser &

Milan, 2013; Hollis, 2008; Wallace et al., 2010).. De entre estes métodos o que têm vindo


49

a ser incorporado em mais testes automatizados é a quimiluminescência existindo no

mercado uma série de testes disponíveis com esta metodologia (ex.: Diasorin Liaison)

(Alves et al., 2013; Fraser & Milan, 2013; Hollis, 2008). Os imunoensaios que utilizam

substâncias quimioluminescentes são ensaios diretos, competitivos e que se baseiam na

determinação quantitativa da 25(OH)D (Alves et al., 2013; Fraser & Milan, 2013; Hollis,

2008). Nestes testes é utilizado um anticorpo específico (anti-vitamina D) que têm como

função revestir as partículas magnéticas (fase sólida) e a vitamina D encontra-se ligada a

um derivado de isoluminol (Alves et al., 2013; Fraser & Milan, 2013; Hollis, 2008). A 25

(OH)D é desassociada da proteína de ligação e compete com a vitamina D pelos locais de

ligação do anticorpo durante a incubação (Fraser & Milan, 2013; Hollis, 2007; Hollis,

2008). O material não ligado é removido com um ciclo de lavagem depois da incubação

(Fraser & Milan, 2013; Hollis, 2007; Hollis, 2008). Os reagentes iniciadores são então

adicionados para induzir uma reação de quimioluminescência (Fraser & Milan, 2013;

Hollis, 2007; Hollis, 2008). O sinal luminoso é medido e é inversamente proporcional à

concentração de 25(OH)D existente nos calibradores, controlos ou amostras (Fraser &

Milan, 2013; Hollis, 2007; Hollis, 2008).

Apesar dos métodos quimioluminescentes, eletroquimioluminescentes e ELISA

serem extremamente úteis, estes apresentam algumas desvantagens dentro das quais se

destaca a maior suscetibilidade a interferentes e uma maior imprecisão (variabilidade

entre os ensaios) (Fraser & Milan, 2013; Hollis, 2007; Hollis, 2008). Por outro lado, esses

ensaios podem ser facilmente automatizados, apresentando grande capacidade produtiva,

reduzindo os custos e o tempo para realização da dosagem (Fraser & Milan, 2013; Hollis,

2007; Hollis, 2008). Por este motivo, este tipo de ensaios têm sido frequentemente

adotados em grandes estudos populacionais e na rotina dos laboratórios clínicos, apesar

do aumento da utilização de métodos de deteção direta nos últimos anos (Fraser & Milan,

2013; Hollis, 2007; Hollis, 2008).

Apesar da utilização frequente de imunoensaios no doseamento de 25(OH)D, os

métodos diretos de deteção apresentam-se como ensaios mais fidedigos. Os métodos

diretos de deteção de 25(OH)D (Tabela V) incluem normalmente HPLC, sendo o método

mais comum HPLC de fase reversa associado à deteção UV com eluição isocrática ou em

gradiente, e cromatografia líquida associada a espetrometria de massa (LC-MS/MS)

(Fraser & Milan, 2013; Hollis, 2008; Wallace et al., 2010). Alguns métodos utilizando


50

cromatografia gasosa associada a espetrometria de massa (GC-MS) também foram

descritos, mas em muito menor número (Fraser & Milan, 2013; Hollis, 2008; Wallace et

al., 2010)..

Os métodos de HPLC permitem separar e quantificar individualmente os dois

principais metabolitos de 25(OH)D circulantes, ou seja, 25(OH)D2 e 25(OH)D3 (Baecher

et al., 2012; Fraser & Milan, 2013; Hollis, 2008; Wallace et al., 2010). A realização de

HPLC seguido por deteção de UV, normalmente a um comprimento de onda de 265 nm,

é uma técnica altamente repetível e, em geral, é considerada como a técnica padrão na

deteção destes compostos Baecher et al., 2012; Fraser & Milan, 2013; Hollis, 2008;

Wallace et al., 2010; van den Ouweland et al., 2010). Apesar de ser considerada uma

técnica de eleição, esta apresenta inúmeras limitações (Tabela V) que por vezes limitam

a sua utilização Baecher et al., 2012; Fraser & Milan, 2013; Hollis, 2008; Wallace et al.,

2010). Estes métodos requerem um volume de amostra relativamente grande, bem como

um padrão interno de natureza radioativa. Além disso, possuem um baixo ritmo de

amostragem e necessitam de ser executados por técnico experientes para se obter

resultados precisos. Assim, este método não é considerado adequado para um laboratório

clínico de alta capacidade (Fraser & Milan, 2013).

A LC-MS/MS constitui uma alternativa viável ao HPLC na avaliação de 25 (OH)D

em circulação (Wallace et al., 2010; Fraser & Milan, 2013). É descrita como uma técnica

altamente sensível e considerada o método método de eleição na deteção e quantificação

de 25 (OH) D (Hollis, 2008; Wallace et al., 2010; Fraser & Milan, 2013). Tal como no

HPLC, permite quantificar separadamente as duas isoformas da vitamina 25 (OH)D, é

um método preciso, sendo comparável com a técnica de radioimunoensaio (Hollis, 2008;

Wallace et al., 2010; Fraser & Milan, 2013). No entanto, são necessários alguns

procedimentos adicionais entre os quais se destaca a derivatização e/ou recurso a padrões

internos e o equipamento tem um elevado custo (Hollis, 2008; Wallace et al., 2010; Fraser

& Milan, 2013). Um problema adicional do LC-MS/MS é a relativa incapacidade de

discriminar 25 (OH)D3 e o seu epímero inativo 3-epi-hidroxivitamina D3 (3-epi-25

(OH)D3) (Hollis, 2008; Saenger et al., 2006; Wallace et al., 2010; Fraser & Milan, 2013).

Um epímero é uma molécula que difere de outra na configuração de um átomo, apesar de

possuir massa idêntica e características cromatográficas semelhantes (Fraser & Milan,

2013). Desta forma, a presença de 3-epi-25 (OH)D3 pode aumentar a concentração de 25-


51

(OH)D total, conduzindo a valores sobrestimados deste composto (Fraser & Milan, 2013).

Esta situação é relevante e têm merecido alguma preocupação, uma vez que, dada a

natureza aquiral destes métodos este não pode ser separado do 25 (OH)D, através da

maioria dos métodos utilizados, e segundo dados recentes, este epímero está presente em

99% das amostras testadas (Fraser & Milan, 2013).

Tabela V- Métodos diretos de deteção de 25-hidroxivitamina D: vantagens e limitações

(adaptado de Fraser & Milan, 2013; Wallace et al., 2010).

Métodos Diretos de Deteção do 25-hidroxivitamina D

Método Vantagens Limitações

HPLC-UV

- Extração por solventes ou extração em

fase sólida seguida por cromatografia

minimiza os efeitos da matriz e

interferências;

- Processo pode ser automático ou semi-

automático;

- Medição simultânea e separadamente

de 25(OH)D2 e 25(OH)D3;

- Operador capaz de controlar a

padronização;

- Baixo custo dos reagentes.

- Requer pessoal especializado;

- Alguns procedimentos necessitam de

grandes volumes de amostra;

- Baixo ritmo de amostragem

- Tempo de resposta relativamente mais

longo em comparação com imunoensaios;

- Possível interferência de epímero C3-

25(OH)D.

LC – MS/MS

- Extração por solventes ou extração em

fase sólida seguida por cromatografia

minimiza os efeitos da matriz e

interferências;

- Processo pode ser automático ou semi-

automático;

- Medição simultânea e separadamente

de 25(OH)D2 e 25(OH)D3;

- O operador pode controlar a

padronização;

- Altamente exato e preciso quando

devidamente validado.

- O equipamento é caro;

- Requer pessoal especializado;

- Reduzido ritmo de amostragem

- Tempo de resposta relativamente mais

longo em comparação com imunoensaios;

- Suscetível a interferência de supressão por

iões;

- Possível interferência de epímero C3-

25(OH)D.

Paralelamente à quantificação do 25 (OH)D, a quantificação de 1,25 (OH)2D é,

também, em alguns casos relevante (Fraser & Milan, 2013; Hollis, 2007). A quantificação

deste metabolito apresenta-se como um dos maiores desafios no que respeita à

quantificação dos diversos metabolitos da vitamina D (Fraser & Milan, 2013; Hollis,


52

2007). Conforme referido, este composto circula em concentrações cerca de mil vezes

menores que o seu precursor, 25 (OH)D (na ordem dos picomolares enquanto que a 25-

hidroxivitamina D tem níveis na ordem dos nanomolares) e é altamente lipofílico

nanomolares (Fraser & Milan, 2013; Hollis, 2007). Neste sentido, o desenvolvimento de

um ensaio simples e rápido para a sua quantificação têm sido uma tarefa complicada

(Fraser & Milan, 2013; Hollis, 2007). Os métodos disponíveis para o doseamento deste

metabolito baseiam-se em processos preparativos complexos e na determinação por

ensaios competitivos baseados em recetores ou anticorpos específicos (Fraser & Milan,

2013; Hollis, 2007). O elevado custo e grande complexidade metodológica da dosagem

de 1,25 (OH)2D associado à restrita importância diagnóstica deste metabolito justificam

a reduzida disponibilidade do procedimento (Fraser & Milan, 2013; Hollis, 2007).

Estudos recentes, revelam que os métodos de doseamento de 1,25 (OH)2D mais comuns

são os imunoensaios, em particular radioimunoensaios, seguidos dos ensaios utilizando

LC –MS/MS (Fraser & Milan, 2013; Hollis, 2007). Métodos tendo por base HPLC não

podem ser adaptados para dosear este metabolito pois a sua reduzida concentração

dificulta a quantificação por métodos diretos de deteção por UV (Fraser & Milan, 2013;

Hollis, 2007).

9. Toxicidade e Hipersensibilidade à vitamina D

Apesar de quando administrada em doses adequadas a vitamina D não apresentar

qualquer tipo de toxicidade, se ingerida em quantidades elevadas, pode ser tóxica. A

ingestão por adultos de doses de vitamina D na ordem dos 50000 UI leva ao

desenvolvimento de sintomas de toxicidade, nomeadamente, anorexia, desidratação,

fraqueza muscular, enxaquecas, náuseas, vómitos, poliúria, e polidipsia (Cannell et al.,

2008; Wimalawansa, 2012).

A hipervitaminose, ou seja, o excesso de vitamina D, acontece devido a um excesso

de suplementação com vitamina D, e não devido ao consumo de alimentos ou exposição

ilimitada ao sol (Cannell et al., 2008; Wimalawansa, 2012). Neste último caso, com a

exposição ilimitada, produz-se bronzeado, que age como um filtro de UV, prevenindo a

conversão do 7-dehidrocolesterol em colecalciferol (Cannell et al., 2008; Wimalawansa,

2012).


53

A toxicidade advinda da ingestão excessiva de vitamina D está associada aos efeitos

das elevadas concentrações em 25 (OH)D e não da forma ativa da vitamina D já que,

apesar dos valores de concentração da 25-hidroxivitamina D serem elevados aquando da

toma excessiva de vitamina D, o nível do 1,25 (OH)2 D não sofre um aumento abrupto

(Cannell et al., 2008; Wimalawansa, 2012).

Ao nível da hipersensibilidade à vitamina D, o caso mais comum deste tipo de

situação é o hiperparatiroidismo primário, que se encontra associado a uma promoção da

reabsorção óssea e a absorção intestinal de cálcio (Cannell et al., 2008; Wimalawansa,

2012).. Em indivíduos que se encontrem nesta situação clínica, a ingestão de vitamina D

aumenta a hipercalcemia, situação que se verifica devido a ligação que ocorre entre

ingestão de vitamina D e a produção de 1,25 (OH)2 D (Bell, 1998; Cannell et al., 2008;

Wimalawansa, 2012). Nos casos em que se verifica a presença de hipercalcemia, por

exemplo em indivíduos com tuberculose ou linfoma devido a ingestão de vitamina D, é

recomendado reduzir ou mesmo eliminar qualquer tipo de fonte dietética, ou de outro

tipo, de vitamina D (Bell, 1998; Cannell et al., 2008; Wimalawansa, 2012).

10. Recomendações atuais de vitamina D

Em 2011, a Endocrine Society elaborou uma série de recomendações acerca da

vitamina D, que foram divididas em 4 grupos:

i. Procedimento Diagnóstico

ii. Recomendações dietéticas de ingestão de vitamina D para indivíduos em

risco de deficiência de vitamina D

iii. Estratégias de tratamento e prevenção

iv. Benefícios não calcémicos da vitamina D (Alves et al., 2013; Holick et al.,

2011).

10.1.Procedimento Diagnóstico

Ao nível do rastreio/diagnóstico dos níveis de vitamina D séricos, as orientações

recomendam apenas que este seja realizado em indivíduos em risco de desenvolver

deficiência em vitamina D e não na população em geral.


54

Na realização destes testes de diagnóstico, recomenda-se a medição dos níveis

séricos de 25 (OH)D circulante, dado que é o composto que melhor informação

disponibiliza. A presença de uma deficiência em vitamina D é definida se se verificarem

níveis de 25 (OH)D inferiores a 20 ng/mL (50 nmol/L). Não é recomendado o doseamento

dos níveis séricos de 1,25 (OH)2 de forma rotineira. A realização deste procedimento é

importante apenas para a monitorização de determinadas patologias, nomeadamente,

doenças congénitas e adquiridas ao nível do metabolismo da vitamina D e fosfato.

10.2.Recomendações dietéticas de ingestão de vitamina D para indivíduos em risco

de deficiência de vitamina D

Para indivíduos descritos como de risco para o desenvolvimento de deficiência de

vitamina D, as orientações são para a ingestão de vitamina D através da dieta (Tabela VI).

As crianças com menos de 1 anos de idade devem receber no mínimo 400 UI/dia,

o equivalente a 10000 ng/dia de vitamina D. Para crianças com idade superior a 1 ano, as

doses devem ser elevadas para a ordem dos 600 UI/dia, de forma a maximizar a saúde

e/ou desenvolvimento ósseo. As doses pediátricas referenciadas anteriormente ainda não

têm a sua eficácia ao nível da promoção e maximização dos seus benefícios sobre da

musculatura esquelética e formação óssea, totalmente conhecida. No entanto, para que se

consigam manter níveis de vitamina D séricos acima de 30 ng/mL, pode ser necessário a

ingestão de uma quantidade mínima na ordem das 1000 UI/dia.

Tabela VI – Indicações para a ingestão de vitamina D em indivíduos de risco sugeridas

pela Endocrine Society (adaptado de Alves et al., 2013; Holick et al., 2011).

Grupo de indivíduos Dose diária mínima

recomendada (UI)

Dose diária necessária para 25

(OH)D >30 ng/mL

<1 ano 400 1000

1-18 anos 600 1000

19-50 anos 600 1500-2000

50-70 anos 600 1500-2000

>70 anos 800 1500-2000

Grávidas/mulheres em fase de

amamentação

>600 /1400-1500 ou 4000-6000

(se amamentação exclusiva com

leite materno)

1500-2000


55

Crianças e adultos obesos ou a

utilizar anticonvulsivantes,

glicocorticoides, antifúngicos

ou antivirais (SIDA)

2 a 3 vezes maiores as

recomendadas para cada faixa

etária

2 a 3 vezes maiores as

recomendadas para cada faixa

etária

Nos adultos entre os 19-50 anos, as recomendações existentes indicam que se deva

ingerir no mínimo 600 UI por dia, no sentido de promover um potencial benefício, mas

não ao nível do sistema músculo-esquelético. No entanto, de forma a manterem-se e /ou

elevarem-se os níveis de vitamina D acima de 30 ng/mL, podem ser necessárias doses

entre 1500 a 2000 UI/dia. Para adultos com idades entre os 50 e 70 anos, as

recomendações existentes indicam que se deva ingerir por dia no mínimo 600 UI, subindo

para valores acima de 800 UI/dia para adultos com idade superiores a 70 anos. No entanto,

para aumentar o nível sanguíneo de 25(OH)D acima de 30 ng/ml podem ser necessárias

doses entre 1500 a 2000 UI/dia.

Em mulheres grávidas recomenda-se uma dose diária de vitamina D de no mínimo

de 600 UI/dia, no entanto o ideal é que os valores sejam mais elevados, uma vez que

doses diárias de 600 UI não suficientes para prevenir a deficiência de vitamina D em

mulheres grávidas. Para elevar os níveis de 25(OH)D acima dos 30 ng/mL podem sãor

necessárias doses entre 1500 e 2000 UI/dia. Por outro lado, no caso de mulheres em fase

de lactação, os valores tendem a ser superiores aos recomendados para as grávidas. Para

satisfazer as exigências de um bebê que é alimentado apenas por leite materno, a mulher

necessita de ingerir por dia doses de 4000 a 6000 UI de forma a transferir a quantidade

suficiente de vitamina D no leite. Desta forma, no mínimo, as mulheres que amamentam

podem precisar de ingerir por dia doses na ordem dos 1400-1500 UI, e para satisfazer a

exigências do bebê, podem necessitara de doses de 4000-6000 IU, nos casos em que não

seja dado a criança um suplemento de vitamina D.

Dois grupos de indivíduos que merecem algum destaque em termos de ingestão de

vitamina D são crianças e adultos obesos e utilizadores de medicamentos

anticonvulsivantes, glucocorticoides, antifúngicos e medicamentos para o tratamento do

VIH. Para estes grupos recomenda-se a ingestão de doses 2 a 3 vezes superiores às

definidas para a sua faixa etária, de forma a satisfazer as necessidades básicas diárias de

vitamina D.


56

As recomendações existentes para cada faixa etária aconselham que as doses

máximas de suplementação vitamina D indicadas (Tabela VII) nunca sejam excedidas,

salvo recomendação médica, dado o risco de ocorrência de hipervitaminose ou outro tipo

de toxicidade. Desta forma, as doses devem ser de 1000 UI/dia para crianças abaixo dos

6 meses. Entre os 6 meses e 1 ano de vida, a dose máxima indicada é de 1500 UI/dia e

para crianças entre 1 e 3 anos de 2500 UI/dia. Para crianças entre 4 e 8 anos de idade, a

dose é de 3000 UI/dia, e 4000 UI/dia para qualquer criança acima dos 8 anos de idade.

Tabela VII – Doses diárias máximas recomendadas pela Endocrine Society para cada

faixa etária (adaptado de Alves et al., 2013; Holick et al., 2011)..

Faixa etária Dose diária máxima indicada (UI)

0-6 meses 1000

6 meses – 1 ano 1500

1-3 anos 2500

4-8 anos 3000

> 8 anos 4000

10.3.Estratégias de Tratamento e Prevenção

Para o tratamento e prevenção da deficiência em vitamina D, as orientações da

Endocrine Society recomendam a utilização de qualquer uma das isoformas de vitamina

D.

Em crianças com idades entre 0-1 anos que apresentem uma deficiência em

vitamina D recomenda-se que sejam tratadas com 2000 UI/dia de vitamina D2 e D3 ou,

semanalmente por um período de seis semana até se atingir um nível sérico de 30 ng/ml,

com 50000 UI, seguidas de doses entre 400 e 1000 UI/dia, para promover a manutenção

dos níveis séricos. Indivíduos com idades entre 1 e 18 anos com deficiência de vitamina

D devem ser tratados com 2000 UI/dia de vitamina D2 e D3 durante pelo menos 6

semanas, ou com 50000 UI por semana durante seis semanas consecutivas, seguida de

uma fase manutenção para assegurar níveis acima de 30 ng/mL utilizando doses entre 600

e 1000 UI/dia.

Para adultos com deficiência em vitamina D recomenda-se o tratamento com 50000

UI uma vez por semana de vitamina D2 e D3 durante 8 semanas, ou o uso de uma dose

equivalente diária de 6000 UI, seguida de uma dose de manutenção de 1500 a 2000

UI/dia.


57

No caso de indivíduos obesos, com síndrome de má absorção intestinal ou que usem

medicamentos que afetam o metabolismo ósseo, indica-se a utilização de doses duas a

três vezes superiores às indicadas para cada faixa etária, devendo no mínimo ingerir-se

6000 a 10000 UI/dia na fase de tratamento e 3000 a 6000 UI/dia na fase de manutenção.

Em indivíduos com deficiência de vitamina D que apresentam produção extra-renal

1,25(OH)2 D, recomenda-se a monitorização dos níveis séricos de 25(OH)D e cálcio,

durante o período de tratamento, de forma a prevenir o aparecimento de hipercalcemia.

Outra situação que merece atenção são indivíduos com hiperparatireoidismo e deficiência

de vitamina D, a quem se recomenda tratamento com vitamina D acompanhado de

monitorização dos níveis séricos de cálcio ao longo do tratamento.

10.4. Benefícios não calcémicos da vitamina D

Para que se verifiquem benefícios não calcémicos da vitamina D, as orientações da

Endocrine Society, recomendam a suplementação com vitamina D na prevenção de

quedas em indivíduos considerados de risco. Por outro lado, na prevenção de DVC,

mortalidade ou melhoria da qualidade de vida não se recomenda prescrever doses de

vitamina D superiores as necessidades diárias.


58

IV – Conclusão

Ao longo do tempo, a importância da vitamina D ao nível das mais diversas funções

biológicas tem vindo a ser extensamente estudada, e colocou em evidência a sua grande

utilidade. Durante alguns anos, a importância de vitamina D restringiu-se às suas funções

ao nível do metabolismo do cálcio, mais precisamente na manutenção dos níveis de cálcio

sérico, através da promoção da absorção de cálcio e fósforo a partir do intestino e da

reabsorção óssea de cálcio. No entanto, alguns estudos permitiram verificar que a

vitamina D não era apenas uma vitamina, mas sim uma hormona, com um grande número

de utilidades e associações com várias patologias e situações clínicas, além do

metabolismo fosfocálcio já extensamente conhecido.

Os trabalhos realizados revelaram a importância da manutenção de níveis séricos

deste composto, e em particular dos seus principais metabolitos, 25(OH)D e 1,25(OH)2D,

para a manutenção do estado saudável do indivíduo. Várias patologias, nomeadamente,

cancro, diabetes, doenças cardiovasculares, esclerose múltipla, distúrbios psiquiátricos,

doença neuro-musculares, apresentam uma associação positiva com a presença de

deficiência em vitamina D. Para além disso, ao nível destas mesmas patologias, a

suplementação com vitamina D, ou seja a reposição dos níveis de vitamina D a níveis

adequados, regista na maioria dos estudos um possível efeito preventivo no seu

desenvolvimento.

Paralelamente as relações muito estreitas que têm sido estabelecidas entre o défice

de vitamina D e o desenvolvimento de determinadas patologias, faz com que atualmente

a deficiência em vitamina D seja encarada como um problema de saúde pública. Esta

patologia afeta vários países da Europa e dos EUA, particularmente determinadas

populações de risco, ou seja, indivíduos que possuem associados alguns fatores de risco

descritos como potenciadores para o desenvolvimento de deficiência em vitamina D e a

quem são aconselhados rastreios para o diagnóstico da doença. De entre estas populações

de risco destacam-se os idosos, indivíduos institucionalizados, grávidas, mulheres a

amamentar, mulheres pós-menopausa (maior risco de quedas) e indivíduos com reduzida

exposição solar.

Assim, a medição exata dos níveis de vitamina D tem assumido elevada relevância

na clínica. Para a avaliação dos níveis séricos de vitamina D no organismo são atualmente

considerados os níveis séricos de 25-hidroxivitamina D (25(OH)D) e de 1,25


59

dihidroxivitamina D (1,25(OH)2D). No entanto, a concentração de 25(OH)D é o

parâmetro de rotina para aferição dos níveis de vitamina D sendo o que melhor indicação

fornece acerca da reserva de vitamina D, uma vez que fornece uma indicação da

quantidade total disponível quer pela via da exposição solar, quer pela dieta.

Atualmente, os métodos mais exatos e precisos para o doseamento de 25(OH)D são

os baseados na cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) ou na cromatografia

líquida acoplada à espetrometria de massa em sequência (LC-MS/MS). Na prática,

porém, os imunoensaios automatizados são os métodos mais comumente utilizados pelos

laboratórios clínicos. Por outro lado, o HPLC e a LC-MS/MS têm a capacidade de

distinguir as duas formas de 25-hidroxivitamina D (25(OH)D2 e 25(OH)D3), fornecendo

resultados distintos para cada uma.

Por fim, é importante referir que apesar da existência de um número crescente de

estudos acerca da vitamina D, alguns aspetos acerca da função que não no metabolismo

fosfocálcio ainda carecem de esclarecimentos. Assim, as relações causais entre a presença

de determinada patologia e o défice (ou excesso) de vitamina D necessitam de se alvo de

estudos mais aprofundados, para que seja possível explicar mecanismos de atuação e se

possam estabelecer critérios e limites mais precisos ao nível das concentrações ideais de

vitamina D no organismo.

.


60

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