A QUÍMICA INORGÂNICA

E O PLANEJAMENTO DE

FÁRMACOS

Heloisa Beraldo

Departamento de Química, UFMG

hberaldo@ufmg.br

Paul Ehrlich

1854-1915

Prêmio Nobel de Medicina e Fisiologia1908

Quimioterapia“o uso de fármacos paraatacar um organismo invasor semataque ao hospedeiro”

QUÍMICA INORGÂNICA MEDICINAL

QUÍMICA MEDIINAL

Início: compostos orgânicos e produtos naturais

Complexos metálicos com potenciais aplicações

farmacológicas: depois da descoberta das propriedades do

cis[diaminodicloroplatina(II)] “cisplatina” ou cis-ddp

Nem um único átomo de carbono!

Rosenberg, B., Van Camp, L., and Krigas, T. Nature . 205, 698, (1965)

Barnett Rosenberg

1926-

Michigan State University

Paul Ehrlich

1854-1915

Prêmio Nobel de Medicina e Fisiologia: 1908

Alfred Werner

1866-1919 Prêmio Nobel de Química: 1913

QUÍMICA INORGÂNICA MEDICINAL

METAL-BASED DRUGSVolume 1 : 1994

“anticancer agents (e.g. Al, Ga, In, Ti, Ru, Pt, Au, Sn), antimicrobial (e.g. Cu, Zn, Ag, Hg, Bi), antiarthritic (e.g. Au), antipsychotic (e.g. Li), antihypertensive(e.g. Fe, Zn) and antiviral (e.g. Li, Pt, Au, W, Cu) agents, mineral supplements, antiulcer drugs (e.g. Bi), antacids (e.g. Al, Na, Mg, Ca)”.

EFEITOS DE LIGANTES SOBRE METAIS E DE METAIS SOBRE

LIGANTES

EFEITOS DE LIGANTES SOBRE OS METAIS• limitar efeitos colaterais de íons metálicos

• inibir metaloenzimas selecionadas

• transportar, sequestrar ou proteger um íon metálico

• oferecer proteção de tecidos contra íons metálicos

• facilitar a incorporação de metais desejados

• modificar a reatividade e a lipofilia de metais

• estabilizar estados de oxidação

• contribuir para a inércia

• apresentar ação sinergística com o metal

T. Storr, K. H. Thompson and C. Orvig, Chem. Soc. Rev. (2006), 35 534–544.

A lipofilia modifica-se pela coordenaçãoO complexo pode ser mais ativo do que o ligante livrePela complexação efeitos colaterais podem diminuirO mecanismo de ação pode envolver ligação a um metal in vivoO complexo metálico pode ser um veículo para a ativação do ligante como agente citotóxicoA coordenação pode levar a uma significativa reduçãoda resistência celular

EFEITOS DA COORDENAÇÃO AOS METAIS

PLANEJAMENTO

DE LIGANTES

PARA METALOFÁRMACOS

Planejamennto racional de

ligantes MULTIFUNCIONAIS ADAPTADOS

para controlar a toxidez potencial de um metalofármaco de forma a obter

impacto positivo em diagnóstico e terapia

PLANEJAMENTO DE LIGANTES PARA METALOFÁRMACOS

.

LIGANTES SINERGÍSTICOS PARA AUMENTAR A FUNCIONALIDADE

Cl

N+

N+

Ru-

Cl

N

N+

Cl Cl

Similaridades bioquímicas entre células de tripanossomas e células tumorais

Inhibidores da

biossíntese de esteróis

[Ru(CTZ)2Cl2]

90% inibição da proliferação de T.cruzi

(CTZ: efeito moderado)

Erradicação da infecção por formasamastigotas de T. cruzi a 10 nM

R.A. Sanchez-Delgado and A. Amzelotti, Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, (2004) 4 23-30.

Sinergia Ru-CTZ

PLANEJAMENTO DE LIGANTES –VETORES

PARA MELHOR SELETIVIDADE

N

NO O

R

O

O

naphthalimides acridine anthraquinone

Uso de intercaladores

PLANEJAMENTO DE LIGANTES -VETOREST. Storr, K.H. Thompson and C. Orvig, Chem. Soc. Rev., 35 (2005) 534-544

ligações de hidrogênio com guaninas

CH3 OH

CH3

HO

ORe

3- N

S

CH3 OH

N+

S

CH3

HO

(DHT) (bis dentade oxorhenium(V) complex)

Mímico estrutural e estereoquímico do hormônio andrógeno

5α-dihidrotestosterona (DHT)

R. K. Hom, D.Y. Chi, J.A KatzenellenbogenJ Org Chem, 61 (1996) 2624.

COORDENAÇÃO A METAIS E ARRANJO DE LIGANTES NO ESPAÇO

COORDENAÇÃO PARA O

TRATAMENTO DE

INTOXICAÇÃO POR METAIS

SHSH

OH

(BAL) (DMSA) (DMPS)

OHOH

O

O

SH

SHSH

SH

SO OOH

CH3SH

CH3NH2 OH

ONH2

NHNH

NH2

N NHNH2OH

O

NOH

NH2

O

2

HOOCN

HOOC NCOOH

COOH

(DPA) (TETA)

(DFOA) (EDTA)

menos tóxicos

adequados para administração oral

Bal =2,3-dimercaptopropanol

DMSA = 2,3-dimercaptosuccinic acid

DMPS =D,L2,3-dimercapto-1-propanesulfonic acid

DPA = D-penicillamine

TETA = triethylenetetraamine

DFOA = desferrioxamine

EDTA = ethylenediamine tetraceticacid

COORDENAÇÃO PARA O TRATAMENTO DE

INTOXICAÇÃO POR METAIS

hemocromatose

Doença de Wilson

Coordenação a metais para o tratamento da doença de Alzheimer

N NHNH2OH

O

NOH

NH2

O

2

(DFOA)

NH2NH

NHNH2

(TETA)

placas amilóides: depósitos de metais

altos níveis de Cu, Fe e Zn foram encontrados nesses depósitos emcérebros de pessoas com o mal de Alzheimer

N

O

R

OH

CH3

O

OHOOHOH

OH

N

O

R

CH3

(nonglycosylated) (glycosylated)

R = metyl

R = phenyl

R = 4-hydroxyphenyl

hydroxipiridinonas

COORDENAÇÃO PARA O TRATAMENTO DE

INTOXICAÇÃO POR METAIS

COORDENAÇÃO A METAIS

E REDUÇÃO DE DOSES

COORDENAÇÃO A METAIS E REDUÇÃO DE DOSES

variações na lipofilia

efeitos redox

sinergismo metal-ligante

o complexo poderiaativar oligante como agentecitotóxico

no complexo a configuração do ligante éfixa

I.C. Mendes, J. P. Moreira, A. S. Mangrich, S. P. Balena, B.L. Rodrigues , H. BeraldoPolyhedron, 26 (13), 2007, 3263-3270

A. Pérez-Rebolledo, L. R. Teixeira., A. A. Batista, A. S. Mangrich, G.Aguirre, H.Cerecetto, M. González, P. Hernández, A.M. Ferreira, Ni. L. Speziali, H. Beraldo

Eur. J. Med. Chem., 2008

COORDENAÇÃO A METAIS E REDUÇÃO DE DOSES

COORDENAÇÃO A METAIS:

DIMINUIÇÃO DE EFEITOS

COLATERAIS ADVERSOS

( )

(piroxican)

N

O

NH

S

OH

O OCH3

N

carrageenin-induced paw edema. Piroxicam and zinc-piroxicam PO in equivalent doses (10 mg/kg), 30 min prior to the carrageenin injection. The control group received saline. Each value

represents the mean ± SEM of eight animals. *Significantly different (p < 0.05) from control

C.A. Tagliati, E. Kimura, M. S. Nothenberg, S. R. J. C. Santos, S. Oga General Pharmacol. 33 (1) (1999) 67-71

COORDENAÇÃO A METAIS:

DIMINUIÇÃO DE EFEITOS COLATERAIS ADVERSOS

COORDENAÇÃO A METAIS

REVERSÃO DA RESISTÊNCIA

CELULAR

• Atividade em vários modelos de tumores • Particularmente efetivos contra tumor colon-retal resistente a cisplatina

COMPOSTOS DE RUTÊNIO-HETEROCICLOS

(KP1019) • efetivo contra tumor colon-retal in vivo e in vitro• não apresenta efeitos colaterais e letalidade induzida • bom Índice terapêutico• incorporado nas células provavelmente via interação com transferrina• mecanismo de indução de apoptose desconhecido

(KP1019)

Ru

N+

Cl Cl

ClCl

SO

CH3

CH3

NH

-

NAMI

Ru

N+

Cl Cl

ClCl

SO

CH3

CH3

NH

- --

NH+

NH

NAMI-A

Na[trans Ru(III)((DMSO)Cl4(Im)] (NAMI)

(H2Im)[trans-Ru(DMSO)Cl4(Im)] (NAMI-A)

•NAMI-A alta eficácia in vivocontra metástase de pulmão

• espectro de atividadediferente do cisplatina

• com menor toxidez sistêmica

• Mecanismo da atividadeantimetastática não envolveligação ao AND como efeitoprincipal

Ensaios clínicos

CANDIDATOS A FÁRMACOS À BASE DE RUTÊNIO

Au(I)-cloroquina

Atividade contra Plasmodium falciparum e Plasmodium berghei

9 vezes mais ativo do que cloroquina nalinhagem resistente FcB1 de P. falciparum

COORDENAÇÃO A METAIS:

REVERSÃO DA RESISTÊNCIA CELULAR

M. Navarro, H. Pérez, R. A. Sánchez-Delgado J. Med. Chem., 40 (12), (1997) 1937.

COORDENAÇÃO A METAIS

INIBIÇÃO DE

METALOENZIMAS

RIBONUCLEOSÍDEO DIFOSFATO REDUTASE (RDR)

• enzima essencial na biossíntese do ADN, envolvida na conversão de ribonucleosídeos em desoxirribonucleosídeos

• mudanças na atividade da RDR podem alterar a velocidade de mutação espontânea das células

• maior atividade da RDR associada a doenças e em particular aocâncer: alvo atraente para a quimioterapia

INIBIDORES DE ENZIMAS: APLICAÇÕES NA TERAPIA DO CÂNCER

INIBIDORES DE RDR

• HIdroxurea (HU) : inibidor de RDR usado naclínica

• baixa afinidade pela enzima• curta meia vida em humanos• aparecimento de resistência

NH2

N

OH

O H

3-AMINOPIRIDINA-2-CARBOXALDEÍDO TIOSSEMICARBAZONA (TRIAPINEA 3-AP):

ENSAIIOS CLÍNICOS FASE II

IC50 (μM) Cell line 3-AP HUr

L1210 1.3 ± 0.5 (4)* 85 L1210/HUr 1.6 ± 0.1 (2) 2000

Effects of 3AP and HU on the growth of wildtype and HU resistant L1210 cells in culture N

N

NH2

NH S

NH2

R. A. Finch, M.C. Liua, A. H. Cory, J. G. Cory, A. C. Sartorelli Adv. Enz. Reg. 39(1) (1999) 3.

BOON AND BANE OF METAL IONS IN MEDICINEK. T. Thompson and Chris Orvig Science, 2003,

300 (5621), 936.

A escolha de ligantes apropriados para alterar a distribuição endógena dos íons metálicos

• Vetorização para tecidos específicos

• Mimetização de hormônios usando metalofármacos

DESAFIOS FUTUROS

A QUÍMICA INORGÂNICA MEDICINAL É UMA ÁREA

MULTIDISCIPLINAR QUE COMBINA QUÍMICA

INORGÂNICA FARMACOLOGIA, BIOQUÍMICA E

QUÍMICA MEDICINAL

CONTROLE DA REATIVIDADE DO METAL PARA

MELHORAR A ESPECIFICIDADE E REDUZIR A

TOXIDEZ

OBJETIVOS QUE NÃO SÃO FUNDAMENTALMENTE

DIFERENTES DAQUELES ENVOLVIDOS NO

DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS ORGÂNICOS

OBRIGADA

MAL DE PARKINSON DESORDEM DOS NEURÔNIOS NA PARTE DO CÉREBRO QUE CONTROLA OS MOVIMENTOS MUSCULARES

MAL DE ALZHEIMER DOENÇA NEURODEGENERATIVA FORMAÇÃO DE PLACAS AMILÓIDES

ATAXIA DE FRIEDREICH DEGENERAÇÃO DE TECIDO NERVOSO NA CORDA ESPINAL QUE CONTROLA O MOVIMENTO MUSCULARCÉLULAS DOS NERVOS PERDEM MIELINA, QUE AJUDA A CONDUZIR O IMPULSO NERVOSO.