A QUIMIOPROFILAXIA

NO PORTADOR DO HIV E

OUTROS IMUNODEPRIMIDOS

A QUIMIOPROFILAXIA

NO PORTADOR DO HIV E

OUTROS IMUNODEPRIMIDOS

Fiuza de Melo

Sec.de Estado da Saúde

Sinalização

Estimulação

BK

Macrófago Linfócito T (CD4)

VIH

Interações imunobiológicas entre TB e AIDS

Infecta oMacrófago

Multiplica-seDestrói oMacrófago

BK

LiberaTNF-alfa

Replicaçãodo VIH

Desenvolvimento da AIDS

Infecta oLinfócito

Replica-seDestrói oLinfócito

VIH

Deprime aImunidade

Multiplicaçãodo BK

Desenvolvimento da TB

Estimativa global do número de pacientes HIV+Estimativa global do número de pacientes HIV+Estimativa global do número de pacientes HIV+Estimativa global do número de pacientes HIV+

Total: 33,2 (30,6 – 36,1) milhões Total: 33,2 (30,6 – 36,1) milhões

Europa Oeste Europa Oeste & Central& Central760.000760.000

[600.000 – 1,1 milhões][600.000 – 1,1 milhões]

Norte & Meio Leste Norte & Meio Leste da Áfricada África380.000380.000

[270.000 – 500.000][270.000 – 500.000]

África Sub-Saariana África Sub-Saariana 22,5 milhões22,5 milhões

[20,9 – 24,3 milhões][20,9 – 24,3 milhões]

Europa Leste & Europa Leste & Ásia CentralÁsia Central1,6 milhões 1,6 milhões [1,2 – 2,1 milhões][1,2 – 2,1 milhões]

Sul e Sudeste da ÁsiaSul e Sudeste da Ásia4,0 milhões4,0 milhões[3,3 – 5,1 milhões][3,3 – 5,1 milhões]

OceaniaOceania75.00075.000

[53.000 – 120.000][53.000 – 120.000]

América do NorteAmérica do Norte1,3 milhões1,3 milhões

[480.000 – 1,9 milhões][480.000 – 1,9 milhões]

CaribeCaribe230.000230.000

[210.000 – 270.000][210.000 – 270.000]

América LatinaAmérica Latina1,6 milhões1,6 milhões

[1,4 – 1,9 milhões][1,4 – 1,9 milhões]

Ásia LesteÁsia Leste800.000800.000

[620.000 – 960.000][620.000 – 960.000]

UNAIDS Global Reports 2.007UNAIDS Global Reports 2.007

Impacto do HIV sobre a tuberculosenas diversas regiões do mundo

Impacto do HIV sobre a tuberculosenas diversas regiões do mundo

USA

HIV comprevalência

TB comprevalência

TB com localizado

Brasil

HIV com Xprevalência

TB com Xprevalência

aumentoX da TB

África

HIV comprevalência

TB comprevalência

TB com importante

0

100

200

300

400

1990 1995 2000 2005

Es

tim

ate

d T

B in

cid

en

ce

/10

0K

/yr

Africa - high HIV

Africa - low HIV

World

E Europe

World exc AFR EEUR

Technology 2005: Africa driving global TB epidemic upwards

Dye C, STB/WHO/Geneve

AIDS

- 25.000 casos / ano

- 613.000 infectados

- 9,6% comTB ativa

- Prop. H/M - 2:1

- Idade: 20-49a

- Interiorização

- Empobrecimento

AIDS

- 25.000 casos / ano

- 613.000 infectados

- 9,6% comTB ativa

- Prop. H/M - 2:1

- Idade: 20-49a

- Interiorização

- Empobrecimento

CONTEXTO: AIDS e Tuberculose no Brasil - 2006

CONTEXTO: AIDS e Tuberculose no Brasil - 2006

TUBERCULOSE

- 80.000 casos / ano

- 50 milhões infectados

- 12% VIH+

- Prop. H/M - 2:1

- Idade: 20-49a

- Interiorizacão

- Associada a pobreza

TUBERCULOSE

- 80.000 casos / ano

- 50 milhões infectados

- 12% VIH+

- Prop. H/M - 2:1

- Idade: 20-49a

- Interiorizacão

- Associada a pobreza

Percentual de pacientes com TB em casos

notificados com Aids. Brasil, 1990-2006*

Percentual de pacientes com TB em casos

notificados com Aids. Brasil, 1990-2006*

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 .00 .01 .02 .03 .04 .05 .06*

Fonte: SINAN e PN-DST/AIDS (*dados até 06/2006 projetados para 12/2006)

Média de 1990 a 2006* = 18,3%

Co-infecção TB/HIV – Brasil 1985/2003Co-infecção TB/HIV – Brasil 1985/2003

0,00

0,05

0,10

0,15

1985 1988 1991 1994 1997 2000 2003

Inc

idê

nc

ia a

nu

al d

e T

B e

m c

as

os

de

AID

S

TB Pulmonar

TB Disseminada

Terapia antiretroviralMono Bi Tripla

Fonte: SINAN

Casos de Tuberculose em pacientes HIV/Aids, de acordocom o ano de primeira notificação de TB no serviço.

CRT-DST/AIDS, 1994-2002.

1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002

casos0

100

200

300

400

casos 372 320 317 145 93 108 83 103 75

1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002

1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002

casos0

100

200

300

400

casos 372 320 317 145 93 108 83 103 75

1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002

Fonte: Vigilância Epidemiológica. CRT-DST/Aids (dados até 31/12/02)

1996/97: - 54.2%

1996/01: - 67,5%

TARV

Tendências do HIV-AIDS no Brasil

1. Heterosexualização: homo/bi (83=80%-95=25%) hetero (90=7%-95=29%) 2. Feminilização: relação homem/mulher (85 = 28/1 – 95 = 3/1) 3. Verticalização: transmissão perinatal (85 = 23% - 95 = 84,5%) 4. Juvenilização: aumento da notificação em faixa etária mais baixas 5. Interiorização: aumento dos casos fora das capitais 6. Pauperização: escolaridade em 95: 2o.grau e superior 31%

Fonte: Carlos César de Albuquerque, Ex-Ministro da Saúde Bol. Epidem. AIDS 1997;9:2-3

Tuberculose + AIDS: Um problema social ?

ESCOLARIDADE TB + AIDS AIDS s/ TB

Analfabetos 50 (94,3%) 33 (78,6%) e 1o Grau

2o Grau e 3 ( 5,7%) 9 (21,4%) Superior

TOTAL 53 (100%) 42 (100%)

X2 = 3,92 - p<0,05Fiuza de Melo e cols. J Pneumol 1990, 16 (Supl.1):93

Estratégias para Controle de TB em HIV+ Estratégias para Controle de TB em HIV+

Detecção precoce da TB:

Baciloscopia, cultura e identificação para todos os pacientes com suspeita de TB.

Cultura automatizada como forma de agilizar o diagnóstico.

Detecção precoce da TB:

Baciloscopia, cultura e identificação para todos os pacientes com suspeita de TB.

Cultura automatizada como forma de agilizar o diagnóstico.

Garantir adesão ao tratamento:

Tratamento supervisionado de TB comoforma de diminuir abandono, garantir a cura e diminuir taxas de resistência aos medicamentos.

Garantir adesão ao tratamento:

Tratamento supervisionado de TB comoforma de diminuir abandono, garantir a cura e diminuir taxas de resistência aos medicamentos.

Estratégias para Controle de TB em HIV+ Estratégias para Controle de TB em HIV+

Tratamento medicamentoso:

Uso de terapia anti-retroviral de alta potência em todos os pacientes com indicação.

Uso de terapia preventiva (quimioprofilaxia) para TB em todos os casos em que há indicação

Tratamento medicamentoso:

Uso de terapia anti-retroviral de alta potência em todos os pacientes com indicação.

Uso de terapia preventiva (quimioprofilaxia) para TB em todos os casos em que há indicação

Estratégias para Controle de TB em HIV+ Estratégias para Controle de TB em HIV+

IND

ICA

ÇÕ

ES

G) Quimioprofilaxia para TB em pacientes HIV

(+)

Indicações: Ausência de sinais e sintomas da TB

A) Com radiografia de tórax normal1) PPD >5mm2) Contato intradomiciliar ou institucional3) PPD não reator ou <5mm, com PPD(+) anterior comprovado, não submetido a tratamento ou quimioprofilaxia na ocasião

B) Com radiografia de tórax anormal Com lesões residuais de TB sem tratamento

anterior (afastada a TB ativa por escarros e RX

anteriores), independente do resultado do PPD

Quimioprofilaxia da TB no Brasil em HIV(+)Quimioprofilaxia da TB no Brasil em HIV(+)

1) PPD em todo HIV(+), repetido anualmente nos não reatores e

nos que usam TARV a cada 6 m no 1º ano para identificar a

ocorrência de SIRI (reação paradoxal)2) Prolongar a quimioprofilaxia em caso de possível re-

exposição ou repetir caso tenha sido suspensa3) Em caso de imunodeficiência moderada/grave com

PPD >10mm, sugere-se investigar TB pulmonar ou extra-pulm.ativa

antes de iniciar a quimioprofilaxia4) HIV(+) contato de TB INH-resistente documentada,

deverão ser enviado para uma referência para tratamento com

RMP5) Monitorizar casos de hepatopatia prévia,

administração com cautela nos etilistas6) HIV(+) e PPD (-) independente do estágio da

imunodeficiência não devem usar quimiprofilaxia. Repetir o PPD a cada

6 meses

Quimioprofilaxia da TB no Brasil em HIV(+)Outras recomendações

Quimioprofilaxia da TB no Brasil em HIV(+)Outras recomendações

TB primáriaTB primária

TB pós-primáriaTB pós-primária

QUIMIOTERAPIA NO USUÁRIO

DE BLOQUEADOR DE TNF-alfa

QUIMIOTERAPIA NO USUÁRIO

DE BLOQUEADOR DE TNF-alfa

Fiuza de MeloFiuza de Melo

Sec.de Estado da Saúde

TNF

1982-1988 na ARSinóvia TNF,IL-1,IL-6

10 trialAc Anti-TNF IL-1 cels sinv

(cult)

1989-1992 anti-TNF anticorpo

monoclonal

Interferon 1a clonada

TNF clonado TNFR-IG

Cultura de cels

1990-1992 anti-TNF modelos animais

1993-1998TNFR-IG testes

testes Fase I Ac anti-TNF

1993-1996Ac anti-TNFAR e Crohn

1994-1996 AC anti-TNF

totalmente humano

AdalimumabFase I

1997-1999 Fase II Ac anti-TNF+MTX

1998 - Infliximabeaprovado para

Crohn

1998 – Etanercepte aprovado para AR

2000 - InfliximabeAprovado para AR

2002-AdalimumabeAprovado para AR

19841970s 1975 19801982 19901989 19921991 1993 1997 1998 1999 2000 20052002

Desenvolvimento da terapia anti-TNF

Desenvolvimento da terapia anti-TNF

Iêda M.M.Laurindo-FMUSP

EtanercepteEtanercepte

Humano

TNF receptor p75

proteina de fusão

Humano

TNF receptor p75

proteina de fusão

Adm.: SC 50mg/semana 25mg/2 vezes/ semana

Adm.: SC 50mg/semana 25mg/2 vezes/ semana

Anticorpomonoclonalquimérico

Anticorpomonoclonalquimérico

75% humano

75% humano

Adm.: EV cada 6-8 semanasAdm.: EV cada 6-8 semanas

InfliximabeInfliximabe

Anticorpo

monoclonal

humano

Anticorpo

monoclonal

humano

100%

human

o

100%

human

oAdm.: SC 40mg cada 15 diasAdm.: SC 40mg cada 15 dias

AdalimumabeAdalimumabe

Concentrações séricas dos antiTNF-alfa

Concentrações séricas dos antiTNF-alfa

infliximabe

etanercepte

Con

cen

traçõ

es

pla

smáti

cas

tempo

adalimumabe

Infecções durante os Estudos Clínicos

Infecções durante os Estudos Clínicos

US Etanercept Prescribing Information. Immunex Corporation; October 2002.US Infliximab Prescribing Information. Centocor, Inc.; April 2003. US Adalimumab Prescribing Information. Abbott Laboratories; January 2003.

US Etanercept Prescribing Information. Immunex Corporation; October 2002.US Infliximab Prescribing Information. Centocor, Inc.; April 2003. US Adalimumab Prescribing Information. Abbott Laboratories; January 2003.

51.9

1.3

0.04

51.9

1.3

0.04

39

6

0.03

39

6

0.03

38

1

0.04

38

1

0.04

Infecções (%)*

Infecções Sérias (%)*

Infecções Sériaspaciente/ano

Infecções (%)*

Infecções Sérias (%)*

Infecções Sériaspaciente/ano

AdalimumabeAdalimumabeInfliximabeInfliximabeEtanercepteEtanercepte

*Incidência de infecções e

infecções sérias igual a placebo.

*Incidência de infecções e

infecções sérias igual a placebo.

Infecções granulomatosas em pacientesque usaram Infliximab e Etanercept (USA)Infecções granulomatosas em pacientes

que usaram Infliximab e Etanercept (USA)

Infecçõesgranulomatosas

M. TuberculosisH. CapsulatumCandida sp localisada sistêmica Listeria spMNTOutras

Total

Infecçõesgranulomatosas

M. TuberculosisH. CapsulatumCandida sp localisada sistêmica Listeria spMNTOutras

Total

Infliximab n=233.000

335 (143,8) 39 ( 16,7)

38 ( 16,3) 10 ( 4,3) 36 ( 15,5) 30 ( 12,9) 68

556 (238,6)

Infliximab n=233.000

335 (143,8) 39 ( 16,7)

38 ( 16,3) 10 ( 4,3) 36 ( 15,5) 30 ( 12,9) 68

556 (238,6)

Etanercept n=113.000 P

39 (34,5) <0,001 3 ( 2,7) <0,001

8 ( 7,1) 0,006 1 ( 0,9) 0,046 2 ( 1,8) <0,001 7 ( 6,2) 0,023 23

83 (73,5) <0,001

Etanercept n=113.000 P

39 (34,5) <0,001 3 ( 2,7) <0,001

8 ( 7,1) 0,006 1 ( 0,9) 0,046 2 ( 1,8) <0,001 7 ( 6,2) 0,023 23

83 (73,5) <0,001

Nota: entre ( ) %/100.000Nota: entre ( ) %/100.000

Wallis RS et al. CID 2004:38 1261-5Wallis RS et al. CID 2004:38 1261-5

Tuberculose e bloqueador do TNF-alfa

Tuberculose e bloqueador do TNF-alfa

72% infecções Infliximabe

28% Etanercepte

Média de tempo tto Infliximabe-190 dias

Etanercepte- 511 dias

3 x mais comuns com Infliximabe comparadasao Etanercepte

72% infecções Infliximabe

28% Etanercepte

Média de tempo tto Infliximabe-190 dias

Etanercepte- 511 dias

3 x mais comuns com Infliximabe comparadasao EtanercepteWallis RS et al. CID 2004:38 1261-5Wallis RS et al. CID 2004:38 1261-5

Tuberculose: Infliximab x EtanerceptTuberculose: Infliximab x Etanercept

Provável papel do TNF-alfa na imunidade da TB:Provável papel do TNF-alfa na imunidade da TB:

O macrógago fagocita bacilosinvasivos (A), libera TNF-a queintensifica a capacidade defagocitose e lise dos bacilos (B)e outras citocinas que atraemcélulas mediadoras da imunidade (C)

Reconhecendo constituintes doBacilo (MHC1 e MHC2) ativam

CD8 e CD4 respectivamente (D)que recrutam novas células e

estimulam a produção de grânulos que lisam ou inibem o bacilos (E)

Fluxograma para uso antes deintroduzir terapia com anti TNF-a

Fluxograma para uso antes deintroduzir terapia com anti TNF-a

Avaliação clínica inicial

Sintomáticos Respiratórios Assintomáticos

Avaliação doespecialista

PPD

PPD Reator (>5mm) PPD Não Reator (<5mm)

RX Tórax Alteradocompatível comseqüela de TB

RX Tórax alteradoimagem suspeitaou seqüela de TB

RX Tórax Normal

Uso de Anti-TNF liberado com seguimento

clínico de rotina

Uso de Anti-RNF após avaliaçãodo especialista

Quimioprofilaxia Anti-TNF pode ser

introduzido em sua vigência

RX Tórax Normal

Mangini C, Melo FAF.Rev Bras Reumatol.2003;43:XI-XV

TB e anti-TNF alfa ainda em discussãoTB e anti-TNF alfa ainda em discussão

PPD+ e vacinação

Necessidade de repetir

quimioprofilaxia

Repetir o PPD após um ano de

profilaxia

“booster”como parte da avaliação

inicial

TB prévia

Anergia e os novos testes

PPD+ e vacinação

Necessidade de repetir

quimioprofilaxia

Repetir o PPD após um ano de

profilaxia

“booster”como parte da avaliação

inicial

TB prévia

Anergia e os novos testes

Caso 2 – AR+TB prévia69a, PPD=8mm pós diagnt.BK (+) D e C. Tratou com

RHE (intolerância a Z)

Caso 2 – AR+TB prévia69a, PPD=8mm pós diagnt.BK (+) D e C. Tratou com

RHE (intolerância a Z)

Caso 1 – AR71a, evolução da TB

arrastada, diagnósticoTardio. Tto. Com RHE

Caso 1 – AR71a, evolução da TB

arrastada, diagnósticoTardio. Tto. Com RHE

Caso 3 - ARTNF-alfa e Eritema nodoso

História de contágio anteriorPPD 20mm, flictenularFinal tardio das lesões

Alta cura após RHZ (9m)

Caso 3 - ARTNF-alfa e Eritema nodoso

História de contágio anteriorPPD 20mm, flictenularFinal tardio das lesões

Alta cura após RHZ (9m)

Caso 4 - Portador de Espondilite Anquilosante 28 anos - uso de Bloq.TNF-alfa - PPD flictenular

TB ganglionar – SIRI ao suspender corticoide substituto BK recuperado e tipado Alta cura dom RHZ (9meses)

Caso 4 - Portador de Espondilite Anquilosante 28 anos - uso de Bloq.TNF-alfa - PPD flictenular

TB ganglionar – SIRI ao suspender corticoide substituto BK recuperado e tipado Alta cura dom RHZ (9meses)

Caso 5 – masc., 48 anos, AR e Espondilite Anquilosante – Uo de bloqueador deTNF-alfa. TB pulmonar + Espondilocistite por TB com abscesso epidural.Eescrofulou com drenagem de material exudativo (abscesso frio) onde o bacilofoi recuperado na cultura. Tratamento por 9 meses com RHZ

Caso 5 – masc., 48 anos, AR e Espondilite Anquilosante – Uo de bloqueador deTNF-alfa. TB pulmonar + Espondilocistite por TB com abscesso epidural.Eescrofulou com drenagem de material exudativo (abscesso frio) onde o bacilofoi recuperado na cultura. Tratamento por 9 meses com RHZ

LITERATURA INDICADALITERATURA INDICADA

• Mangini C, Melo FAF. Rev Bras Reumatol.2003;43:XI-XV

• Long R, Gardam M. CMAJ 2003;168:1153-6

• Kaufmann SHE. Ann Rheum Dis 2002;61 (Supl II):54ii-58ii

• Furst DE, Cush J, Kaufmann S, Siegel J, Kurt R. Ann Rheum Dis.2002; 61(Supl II):62ii-63ii

• Ministério da Saúde/FUNASA. Tuberculose: guia de vigilância epidemio- lógica, Brasília-DF.2002

• Wallis RS, Broder MS, Wong JY, Hanson ME, Benhouwer DO.Clin Infect Dis 2004;38:1261-5

• Dayer JM. Best Pract Res Clin Rheumatol.2004;18:31-45

• Melo FAF, Afiune JB, Hijjar M, Gomes M, Rodrigues DSS, Klautau GB. Tuberculose in Focaccia & Veronesi: Tratado de Infectologia (3ª.Ed.);2005:Cap70

• Mangini C, Melo FAF. Rev Bras Reumatol.2003;43:XI-XV

• Long R, Gardam M. CMAJ 2003;168:1153-6

• Kaufmann SHE. Ann Rheum Dis 2002;61 (Supl II):54ii-58ii

• Furst DE, Cush J, Kaufmann S, Siegel J, Kurt R. Ann Rheum Dis.2002; 61(Supl II):62ii-63ii

• Ministério da Saúde/FUNASA. Tuberculose: guia de vigilância epidemio- lógica, Brasília-DF.2002

• Wallis RS, Broder MS, Wong JY, Hanson ME, Benhouwer DO.Clin Infect Dis 2004;38:1261-5

• Dayer JM. Best Pract Res Clin Rheumatol.2004;18:31-45

• Melo FAF, Afiune JB, Hijjar M, Gomes M, Rodrigues DSS, Klautau GB. Tuberculose in Focaccia & Veronesi: Tratado de Infectologia (3ª.Ed.);2005:Cap70

IND

ICA

ÇÕ

ES

Adultos, afastada doença ativa pela

baciloscopia e RX:

C) Viragem tuberculínica recente (12 meses) com aumento de 10mm ou mais

D) População indígena, reatores fortes, independenteda idade ou estado vacinal

E) Imunodeprimidos, contatos intradomiciliares de TBapós criteriosa avaliação médica

F) Reatores fortes e com condições clínicas de altorisco de desenvolver a doença, tais como: etilismo, DM insulinodependente, nefropatias graves, sarcoidose, linfomas, terapia imuno- supressora (corticoesteróides, quimioterapia antineoplásica e outros) e portadores de lesões

inativas no RX de tórax, sem tratamento prévio

para a TB

Quimioprofilaxia da TB no Brasil (Normas) IIQuimioprofilaxia da TB no Brasil (Normas) II

Co-morbidades* Nº %

AIDS 83 30,4

Hepatite 43 15,8

Diabetes Mellitus 42 15,4

Pneumonia 35 12,8

Hipertensão Arterial Sistêmica 27 9,9

Distúrbios Psiquiátricos 21 7,7

DPOC 14 5,1

ICC 08 2,9

TOTAL 273 100,0

Distribuição dos Pacientes Internados no Hospital Estadual Santa Maria Rio de Janeiro, segundo as co-morbidades. Período 2002/2003.

Distribuição dos Pacientes Internados no Hospital Estadual Santa Maria Rio de Janeiro, segundo as co-morbidades. Período 2002/2003.

Não há um bom Programa

de Controle da Tuberculose

sem a participação e

contribuição de especialistas

Não há um bom Programa

de Controle da Tuberculose

sem a participação e

contribuição de especialistas

Caminero, PM, TB para especialista, Union,2003Caminero, PM, TB para especialista, Union,2003

Instituto Clemente Ferreira - SPInstituto Clemente Ferreira - SP

“Uma casa que trata o tuberculosoe não a tuberculose...”

“Uma casa que trata o tuberculosoe não a tuberculose...”fernandofiuza@terra.com.brfernandofiuza@terra.com.br

Muito obrig

ado

pela atenção!

Muito obrig

ado

pela atenção!