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Abordagem do RN com Sepse Neonatal Tardia
Prof. Maria Fernanda A BrancoDisciplina de Pediatria Neonatal
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO Escola Paulista de Medicina
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Sepse Bacteriana Neonatal
PRECOCE:PRECOCE:<< 48, 72 ou 96 horas de vida48, 72 ou 96 horas de vida
TARDIA:TARDIA:> 48, 72 ou 96 horas de vida> 48, 72 ou 96 horas de vidaNNISS - CDC,
1994
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VERMONT OXFORD NETWORKVERMONT OXFORD NETWORK45.696 RN < 1500g em 2005 (> 600 UTI Neonatais – maioria nos EUA e inclui Canadá, Europa, Ásia, África e Oriente Médio)
Sobreviventes > 72 h = 41.271• Qualquer bactéria – 9.107 (22%)• S. Coag. Neg – 5.300 (10%)• Fungo – 2%
NEONATAL RESEARCH NETWORKNEONATAL RESEARCH NETWORK5.477 RN < 1500g em 1998-2000
15 UTI Neonatais Universitárias nos EUA
1.319 (24%) Sepse > 72 h com HC⊕251 óbitos (19%)
Pseudomonas spp: 75%Stoll et al. Pediatrics 110:285-291, 2002
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REDE BRASILEIRA DE PESQUISAS NEONATAISIFF-RJ, PUC-HSL PA, UFRS-HC PA, UNESP-HC Botucatu,
UNICAMP-CAISM, UNIFESP-HSP, USP-HC RP e USP-HC SP 8 UTI Neonatais Públicas Universitárias
1.413 RN com PN 500-1499g sem malformações
Período: 1/Mar/98 a 31/Dez/99
Sepse: 605 (43%)
Óbitos até 27d: 339 (24%)
SEPSE:15% DOS 243 ÓBITOS < 7 DIAS 92% DOS 96 ÓBITOS DE 7-27 D
579 RN com PN 400-1500g IG < 34 sem. s/ malformações
Período: 1/Jun/04 a 31/Mai/05
Sepse precoce: 173 (30%)Sepse > 72h: 255 (43%)
Óbitos intra-hosp. - 166 (29%) < 7 dias: 92> 7 dias: 74
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Sepse Tardia (> 48 horas)
S. Coagulase negativoS. aureus
K. pneumoniaeP. aeruginosa
Enterobacter sp.Candida sp.
177 ⊕⊕ de 359 hemoculturasNúmero de HC
60
50
40
30
20
10
0
UTI Neonatal do HSP – UNIFESP – Jan/1997 a Mar/2004
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SEPSE NEONATAL TARDIASEPSE NEONATAL TARDIA
4 (9%)44765.771764742006 (outu-bro)
8 (14%)59987.3941056322005
13 (21%)611177.2261105632004
Óbitos por Sepse
Sepsetardia
IH tardia
Pacientes-dia
RN com IH
RN sob
risco
UNIDADE NEONATAL - HSP - UNIFESP
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SEPSE NEONATAL TARDIASEPSE NEONATAL TARDIA
----1
-13 1-
3--1-2
Óbitos por agente
17 6 921
S. Coag. Neg.S. aureus
K. PneumoniaeE. Coli
P. aeruginosa
2006(out)
15 610 54
S. Coag. Neg.S. aureus
K. PneumoniaeP. aeruginosa
E. Coli
2005
16113 2595
S. Coag. Neg.S. aureus
Enterococcus sp.K. PneumoniaeP. aeruginosa
Enterobacter sp.
2004
HemoculturaAgenteAno
UNIDADE NEONATAL - HSP - UNIFESP
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Sepse Tardia (> 48 horas)293 Hemoculturas ⊕⊕
%18 Jan. a Dez. 20001614121086420
E. cloacae K. oxytoca E. coli S epidermidis P. cepacea
Malveira. Unidade Neonatal Pública - Santa Casa de Belém do Pará, 2002
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A ETIOLOGIA DA SEPSE NEONATAL A ETIOLOGIA DA SEPSE NEONATAL BACTERIANA VARIA:BACTERIANA VARIA:-- em cada paísem cada país-- em um mesmo país, em cada hospitalem um mesmo país, em cada hospital-- em um mesmo hospital, conforme a em um mesmo hospital, conforme a unidade de internaçãounidade de internação
-- em uma mesma unidade, conforme o em uma mesma unidade, conforme o tempotempo
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Fatoresde Risco
QuadroClínico
DiagnósticoDiagnósticoda da SepseSepse NeonatalNeonatal
Exames Específicos
ExamesInespecíficos
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Imaturidade imunológica Deficiência quantitativa e qualitativa
Sistema Imune InespecíficoBarreira epidérmica imaturaDeficiência de PMN, macrófagos e monócitosDeficiência de complemento e fibronectina
Sistema Imune EspecíficoCélulas T e B: deficiência de Ac específicos
Sepse Precoce e Tardia: Fatores de Risco Neonatais
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Sepse Tardia (> 72 h): Fatores de Risco Neonatais e Ambientais
PN 401-1500g1.319 RN com HC ⊕
e 4.158 sem sepse15 UTIN - EUA
Duração:ventilação mecânicacateter venoso centralnutrição parenteralDias até:iniciar enteralganhar o PNenteral plena
Peso ao nascerI. gestacionalSDRECNInstituição
Stoll et al, Pediatr Res 2001; 49:228A
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SepseSepse >> 72 horas 72 horas -- PN 401PN 401--1500g1500g1319 RN com HC ⊕ e 4158 sem sepse
15 UTIN - EUA
60,278,6Internação5,57,3Início da alimentação enteral
16,533,1Nutrição parenteral1,12,6Cateter arterial periférico
8,516,4Cateter venoso percutâneo
1,37,2Cateter venoso central
2,84,0Cateter venoso umbilical
3,74,9Cateter arterial umbilical 11,623,7Ventilação mecânica
Sem sepseCom sepse
MÉDIA
(Dias)
p<0,001
Stoll et al. Pediatrics 2002, 110:285-291
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Medicamentos: indometacina, dexametasona, bloqueadores de H2 Contaminação de Nutrição Parenteral, Medicamentos, Derivados de Sangue, Fórmula Láctea e Leite MaternoÁrea física inadequadaRN / equipe assistencial inadequada
Sepse Tardia: Fatores de Risco Ambientais
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Fatoresde Risco
QuadroClínico
DiagnósticoDiagnósticoda da SepseSepse TardiaTardia
Exames Específicos
ExamesInespecíficos
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Sepse Neonatal - Quadro Clínico
0
10
20
30
40
50
60
hiperterm
ia
hipotermia
desc.
resp.
apnéia
cianose
hepato
m.
icterí
cia
vômito
disten
são
% RN
Klein & Marcy, 1995
455 RN Termo de 6 unidades
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Sepse Neonatal Tardia Quadro Clínico
RN < 1500g
181 RN com 181 RN com sepsesepse por por GramGram ++77 RN com 77 RN com sepsesepse por por GramGram --
0
20
40
60
80
A & B >O2 >IMV S. abd letargia temp <PA <pH
% RN
Fanaroff et al.Pediatr Infect Dis J 1998;17:593
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Fatoresde Risco
QuadroClínico
Exames Específicos
ExamesInespecíficos
DiagnósticoDiagnósticoda da SepseSepse TardiaTardia
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EXAMES ESPECÍFICOSTécnicas Microbiológicas
• Sangue• Líquor• Urina• Fluido peritonial,
pleural, articular• Secreções
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Exames Específicos
Local da coleta:periférica vs cateter *Número de coletas:única vs múltiplaVolume de sangue:0,5 mL vs 1 mLTempo de incubação:48 vs 72 vs 168 horas
Hemocultura
EGB
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Kurlat et al, 1989
1.248 amostras de sangue de RN0,5 mL em meio aeróbio e 0,5 mL em meio anaeróbio - BACTEC NR660
Tempo de incubaçãoOrganismo 0 1 2 3 4 5 6 7Patógenos (n=29)
Streptococcus B 1 14 3S. aureus 1 2Streptococcus G 1E. coli 3K. pneumoniae 1Enterobacter cloacae 1Citrobacter diversus 1 1
Possíveis patógenos (n=52)Staph. coag. neg. 8 10 5 2 2Streptococcus α - fem. 7 5 1Streptococcus γ - fem. 3Anaeróbios 1 3 1 3Neisseria sp. 1
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HEMOCULTURA NO RNCONTAMINAÇÃO- Número de colônias ?- tempo de crescimento > 48 horas- coleta por cateter ⊕ e veia periférica -- múltiplas espécies em 1 hemocultura- espécies ≠ em 2 hemoculturas- ausência de sinais clínicos com organismo de flora cutânea (S coag - ?)
Klein, 2001
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Bacteremia NeonatalSonda de DNA x Detecção de CO2
• 3 UTI neonatais - Neonatal Research Network• Hemocultura por Bactec® x sonda de DNA• 1700 hemoculturas → 130 ⊕
– S. coag neg: 90 Bactec® x 26 (29%) DNA– Outras bactérias: 40 Bactec® x 31 (78%) DNA– Bactec®: 99% das bactérias em 48 horas
Hertz et al - J Perinatol 19:290, 1999
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A análise do LCR é mandatória em qualquer RN com suspeita clínica de sepse
25% dos RN com sepse comprovada têm meningite20-50% dos RN com meningite têm HC negativa15% dos RN com cultura de LCR⊕ têm HC negativaA cultura do LCR é obrigatória:SGB: 30% dos RN com leucócitos normais e 47% com proteína e glicose normaisGram negativos: 4% dos RN com leucócitos normais e 23% proteína normal e 15% glicose normal
Wiswell et al, 1995
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Meningite Neonatal em RN MBP15 UTIN - EUA
• 9.641 RN • PN 401-1500g > 72 horas • 2.877 (30%) com coleta > LCR• 6.056 (63%) com coleta > HC
Meningite – Cultura LCR + (5% dos LCR colhidos)
134 (1,4%) com meningite - 45 (1/3) com HC negativa
Stoll et al. Pediatics 2004: 113, 1181-6
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VALORES NORMAIS DE LCR EM RECÉM-NASCIDOS(Naidoo, 1968; Sarff et al, 1976; Bonadio et al, 1992;
Ahmed et al, 1996; Rodriguez et al, 1990)
> 30> 30> 30Glicose (mg/dL)< 150< 150< 200Proteína (mg/dL)< 20< 15< 15Leucócitos (/mm3)
TERMOPT > 1000gPT < 1000g
Obs: Glicose > 30 mg/dL desde que o RN esteja com glicemia normal e o LCR ficar estocado por pouco tempo. Caso contrário, considerar como valor normal 2/3 da glicemia do RN. Não fazer diagnóstico baseado apenas na glicorraquia.
UNIFESP/EPM, Agosto de 2006
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DiagnósticoDiagnósticoda da SepseSepse NeonatalNeonatal
Fatoresde Risco
QuadroClínico
Exames Específicos
ExamesInespecíficos
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Diagnóstico Inespecíficoda Sepse Neonatal
Leucograma com plaquetasProteína C Reativa
Citocinas
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Valores Normais de Neutrófilos (céls/mm3) em Recém-nascidos
Horas de vida
IG – 26 a 44 semPN – 660-5000g
Manroe et al - J Pediatr 95:89-98, 1979
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Valores Anormais de Neutrófilos (céls/mm3) em RN com Peso ao Nascer > 1500g
neutropenia neutrofilia ↑ imaturos ↑ imat/totais
nascimento < 1800 > 5400 > 1120 > 0,1612 hs < 7800 > 14400 > 1440 > 0,16
24 hs < 7200 > 12600 > 1280 > 0,16
48 hs < 4200 > 9000 > 800 > 0,13
> 72 hs até28o dia
< 1800 > 5400 > 500 > 0,12
Manroe et al, 1979
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Valores Anormais de Neutrófilos (céls/mm3) em RN com Peso ao Nascer < 1500g
neutropenia neutrofilia ↑ imaturos ↑ imat/totais
nascimento < 500 > 6300 > 1100 > 0,16 12 hs < 1800 > 12400 > 1500 > 0,16
24 hs < 2200 > 14000 > 1280 > 0,16
48 hs < 1100 > 9000 > 850 > 0,13
> 72 hs até 28o dia
< 1100 > 6000 > 500 > 0,12
Mouzinho et al, 1994
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Exames Inespecíficos na Sepse Neonatal
Sensibilidade% pacientes com infecção com teste alteradoEspecificidade% pacientes sem infecção com teste normalValor Preditivo ⊕Se teste alterado → % de pacientes com infecçãoValor Preditivo negativoSe teste normal → % de pacientes sem infecção
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Leucograma na Sepse Neonatal
10010010042↑ Neutrófilos imaturos
77989587↑ ou ↓ de neutrófilos
53-9826-4731-7867-90Bastões/Neutrófilos > 0,2
87417758Imaturos/Totais > 0,2
54-9640-5486-8817-58GB < 5000 ou > 20000
VPN (%)VPP(%)E(%)S (%)
Manroe et al 1977; Philip & Hewitt 1980; Philip 1982 e Chadna et al 1988
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Escore hematológico de Rodwell et al, 19881ponto GB <5.000 ou >25.000/µL ao nascimento
ou >30.000/µL de 12-24hs ou >21.000/µL > 2d1 ponto ↑ ou ↓ neutrófilos totais *1 ponto ↑ neutrófilos imaturos *1 ponto ↑ neutrófilos imaturos/totais *1 ponto Neutrófilos imaturos / segmentados >0,31 ponto Alterações degenerativas nos neutrófilos1 ponto plaquetas <150.000/µL
* Manroe et al, 1979
Escore > 3: Sensibilidade 96% e Especificidade 78%Escore 0, 1 ou 2: VP Negativo = 99%
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Proteína C Reativa em Sepse Neonatal Precoce e Tardia
121 episódios de sepse PN – 1.165g (490-4510)IG - 28 semanas (24-42)39% Sepse < 7 diasPCR seriada - 1 a 4 dias
PCR * - mg/dLS. aureus – 5,8 (4,5-7,0)
EGB – 5,1 (2,6-7,2)E. coli – 5,6 (3,2-7,6) ECN – 1,8 (1,4-3,2)
Ronnestad et al., APMIS 107: 593, 1999
* PCR quantitativa: valor normal < 1,0 mg/dL
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RN com Suspeita de Sepse Precoce ou Tardia
UNIFESP/EPM - HSP
PCR ao início, 36-48h e 72h pós-tratamento • 25 episódios com HC +
SH > 3 na suspeita - 72%1a PCR normal - 3 (12%)3 PCR > 10mg/L - 84%1 PCR > 10mg/L - 16%Abt mantido - 100%
• 46 episódios com HC –SH > 3 na suspeita - 52%1a PCR normal - 26 (56%)3 PCR nls – 16 (35%) e suspensão ATB em 9 RN3 PCR alteradas – 20 (43%)
• N = 36 PN – 1543g (605-3.865)IG – 32 semanas (27-41)AIG – 83%Cesárea – 92%
• 71 episódios82% após 48h de vidaSuspeita clínica - média de 14 dias
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PROTEÍNA C REATIVA
A dosagem quantitativa seriada pode auxiliar na exclusão do diagnóstico de infecção sistêmica após 1 a 3 dias de evolução clínica:- sensibilidade 75-98%- especificidade 90%- VPP 99%
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Diagnóstico da Sepse NeonatalCitocinas e PCR
2
5
7
2
5
5
No de estudos
63-80%93-97%PCR e IL-8
63-90%51-100%PCR e IL-6
96-100%28-63%PCR
76-85%83-84%IL-8
70-90%30-97%IL-6
43-84%73-88%FNT α
Espec (%)Sens (%)
Mehr & Doyle - Pediatric Infect Dis J 2000;19:879
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As citocinas são marcadores de aplicação promissora para o diagnóstico de sepse neonatal. Entretanto, os dados são ainda muito limitados para implementar o seu uso na prática clínica.
Mehr & Doyle - Pediatric Infect Dis J 2000, 19: 879
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Diagnóstico da Sepse Neonatal
Até o momento não existem exames laboratoriais inespecíficoscom sensibilidade e valor preditivo
negativo de 100%
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Sepse Neonatal: Tratamento
Fatores de Risco + Quadro Clínico
Hemocultura, Hematológico, PCR e Líquor
Medidas Gerais + Antibioticoterapia