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RESUMO DAS CARACTERSTICAS DO MEDICAMENTO

CIDO VALPRICO Generis

1. DENOMINAO DO MEDICAMENTO

cido Valprico Generis 300 mg Comprimidos de libertao prolongada

cido Valprico Generis 500 mg Comprimidos de libertao prolongada

2. COMPOSIO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Substncias activas: cido Valprico e Valproato de sdio

Cada comprimido de 300 mg contm: 199,8 mg de Valproato de sdio e 87 mg de cido Valprico (Correspondentes a 100,2 mg de Valproato de sdio).

Cada comprimido de 500 mg contm: 333,0 mg de Valproato de sdio e 145,0 mg de cido Valprico (Correspondentes a 167,0 mg de Valproato de sdio).

Excipientes, ver 6.1.

3. FORMA FARMACUTICA

Comprimidos de libertao prolongada.

4. INFORMAES CLNICAS

4.1 INDICAES TERAPUTICAS

-Tratamento das crises epilpticas generalizadas ou parciais: -Generalizadas primrias: convulsivas (clnicas, tnicas, tnico-clnicas, mioclnicas) e no convulsivas ou ausncias. -Parciais: simples ou complexas. -Parciais secundariamente generalizadas.

-Tratamento das formas mistas de epilepsias generalizadas idiopticas e/ou sintomticas (West e Lennox-Gastaut).

-Tratamento de mania associada a perturbaes bipolares.

4.2 POSOLOGIA E MODO DE ADMINISTRAO

cido Valprico Generis deve ser administrado segundo critrio mdico. A posologia diria deve ser estabelecida em funo da idade e do peso do doente; no entanto deve ter-se em conta a grande susceptibilidade individual observada com o valproato.

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No est estabelecida uma boa correlao entre a dose diria, concentrao srica e efeito teraputico. A posologia ptima ser determinada essencialmente em relao resposta clnica obtida. A determinao dos nveis sricos pode ser considerada como complemento da vigilncia clnica se o controlo das crises no for satisfatrio, ou quando houver suspeitas da existncia de efeitos indesejveis. As concentraes sricas consideradas como teraputicas esto normalmente compreendidas entre 40 e 100 mg/L (300-700 mol/L) de valproato de sdio.

Incio do tratamento com cido Valprico Generis (via oral): Em doentes que no estejam a tomar outro antiepilptico, o ajuste da posologia deve efectuar-se, de preferncia, com o aumento de dose em cada 2 a 3 dias de modo que a posologia ideal seja atingida ao fim de uma semana.

Aquando da substituio de outro tratamento antiepilptico por cido valprico Generis: O cido Valprico Generis dever ser introduzido progressivamente at atingir a dose ptima em cerca de 2 semanas, sendo as teraputicas associadas reduzidas progressivamente at sua total interrupo. Quando o tratamento do doente necessitar de uma associao com outro antiepilptico, este deve ser introduzido progressivamente (ver 4.5. Interaces medicamentosas).

Na prtica: administrao do cido Valprico Generis via oral Posologia A posologia inicial diria ser habitualmente de 10 a 15 mg/Kg depois ser progressivamente aumentada at obteno da posologia ideal (ver 4.2. Incio do tratamento com cido Valprico Generis (via oral). Esta situa-se geralmente entre 20 e 30 mg/Kg. No entanto, quando o controlo das crises no obtido com estas doses o aumento posolgico deve ser continuado; deve ser efectuada uma vigilncia atenta aquando da administrao de doses dirias superiores a 50 mg/Kg (ver 4.4. Precaues). -Na criana, a posologia usual da ordem de 30 mg/Kg por dia. -No adulto, as posologias usuais situam-se entre 20 e 30 mg/Kg por dia. -No idoso, observaram-se modificaes dos parmetros farmacocinticos, mas no foram consideradas clinicamente significativas; a posologia ser ento estabelecida em funo da resposta clnica (controlo das crises).

Tratamento da mania associada a manifestaes bipolares: A dose inicial recomendada de 1000 mg/dia. A dose deve ser aumentada to rapidamente quanto possvel de forma a atingir a dose teraputica mais baixa que produz o efeito clnico desejado. A dose de manuteno para o tratamento da doena bipolar situa-se entre 1000 e 2000 mg/dia. Em casos excepcionais, a dose pode ser aumentada at 3000 mg/dia. A dose deve ser ajustada de acordo com a resposta clnica individual.

Modo de administrao: Administrao via oral.

4.3 CONTRA-INDICAES

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-hepatite aguda -hepatite crnica -antecedentes pessoais ou familiares de hepatite grave, nomeadamente medicamentosa -hipersensibilidade substncia activa ou a qualquer um dos excipientes -porfiria heptica

Valproato contraindicado em doentes que tenham doenas mitocondriais causadas

por mutaes no gene nuclear que codifica a enzima mitocondrial polimerase gama

(POLG), como por exemplo a sndrome de Alpers-Huttenlocher, e em crianas com

menos de 2 anos de idade em que se suspeita de terem doenas relacionadas com a

POLG (ver seco 4.4).

4.4 ADVERTNCIAS E PRECAUES ESPECIAIS DE UTILIZAO

4.4.1. Cuidados especiais Hepatopatias: -Condies de aparecimento: Foram referidos excepcionalmente casos de leso heptica de evoluo grave, por vezes mortais. Os recm-nascidos e as crianas com menos de trs anos que apresentem uma epilepsia grave e, nomeadamente, uma epilepsia associada a leses cerebrais, um atraso psquico e/ou uma doena metablica ou degenerativa de origem gentica, so os mais expostos a este risco, nomeadamente em caso de politerapia anticonvulsiva. Aps a idade de trs anos, a incidncia de risco diminui de modo significativo e decresce progressivamente com a idade. Na grande maioria dos casos, estes danos hepticos foram observados durante os primeiros 6 meses de tratamento.

-Sinais evocatrios: O diagnstico precoce assenta, antes de tudo, na clnica. Em particular, deve ter-se em conta, nomeadamente em doentes de risco, dois tipos de manifestaes que podem preceder a ictercia (ver condies de aparecimento): -por um lado sinais gerais no especficos, geralmente de aparecimento sbito tais como astenia, anorexia, letargia, sonolncia, acompanhados por vezes de vmitos repetidos e de dores abdominais, -por outro lado, um reaparecimento de crises epilpticas.

Recomenda-se informar o doente, ou a sua famlia, se se tratar de uma criana, que o aparecimento deste quadro deve motivar de imediato uma consulta. Deve ser feito um exame clnico e um controlo biolgico imediato da funo heptica

-Deteco: Durante os primeiros seis meses de tratamento, deve ser efectuada periodicamente uma monitorizao da funo heptica. Entre os exames clssicos, os testes que reflictam a

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sntese proteica e nomeadamente a TP (taxa de protrombina) so os mais pertinentes. A confirmao de uma taxa de protrombina anormalmente baixa, sobretudo se acompanhada de outras anomalias biolgicas (diminuio significativa do fibrinognio e dos factores de coagulao, aumento da bilirrubina, elevao das transaminases) deve conduzir paragem do tratamento com cido Valprico Generis. Se houver prescrio simultnea com derivados dos salicilatos o tratamento com estes ltimos deve ser interrompido como medida de precauo. Dado que ambos os frmacos utilizam a mesma via metablica, o risco de toxicidade do valproato aumenta por elevao dos nveis plasmticos de valproato livre.

-Pancreatite Foram referidas, muito raramente pancreatites graves que podem resultar em morte. As crianas jovens esto particularmente em risco, diminuindo o risco com o aumento da idade. Podem ser factores de risco convulses graves, alteraes neurolgicas ou terapia anticonvulsivante. O risco de consequncia fatal aumenta perante insuficincia heptica e pancreatite.

Doentes com doena mitocondrial conhecida ou presumida

O valproato pode desencadear ou agravar sinais clnicos de doenas mitocondriais

subjacentes causadas por mutaes do ADN mitocondrial bem como do gene nuclear

que codifica a POLG. Em particular, foram notificados com uma taxa mais elevada

casos de insuficincia heptica aguda induzida pelo valproato e mortes relacionadas

com o fgado em doentes com sndromes neurometablicas hereditrias causadas

por mutaes no gene para a enzima mitocondrial polimerase gama (POLG), como

por exemplo a sndrome de Alpers-Huttenlocher.

Deve suspeitar-se de doenas relacionadas com a POLG em doentes com

antecedentes familiares ou sintomas sugestivos das mesmas, incluindo mas no

limitado a encefalopatia inexplicada, epilepsia refratria (focal, mioclnica), estado

epilptico como manifestao inicial, atrasos no desenvolvimento, regresso

psicomotora, neuropatia axonal sensoriomotora, miopatia, ataxia cerebelosa,

oftalmoplegia ou enxaqueca complicada com aura occipital. A avaliao gentica da

mutao POLG deve ser efetuada de acordo com a prtica clnica atual para a

avaliao do diagnstico destas doenas (ver seco 4.3).

4.4.2. Precaues -Efectuar um controlo biolgico da funo heptica antes do incio do tratamento (ver 4.3. Contra-indicaes), e uma vigilncia peridica durante os primeiros 6 meses especialmente em doentes de risco (ver 4.4.1 Cuidados especiais).

- de sublinhar que, como na maior parte dos antiepilpticos, pode observar-se nomeadamente no incio do tratamento, um aumento isolado e transitrio das transaminases, na ausncia de qualquer sinal clnico. Neste caso aconselha-se efectuar um controlo biolgico mais completo (em particular taxa de protrombina), reconsiderar eventualmente a posologia e repetir os exames em funo da evoluo dos parmetros. -Em crianas com idade inferior a trs anos, aconselha-se a utilizao de cido Valprico Generis apenas em monoterapia. O potencial risco de cido Valprico Generis deve ser

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avaliado face ao risco de hepatopatia ou pancreatite nestes doentes, antes do incio do tratamento (ver 4.4.1. Cuidados especiais). Em crianas com idade inferior a 3 anos, deve ser evitada a prescrio simultnea de derivados salicilados devido ao risco de hepatotoxicidade. -Recomenda-se antes do incio do tratamento, antes de uma interveno cirrgica e em caso de hematomas ou de hemorragias espontneas um exame hematolgico (hemograma incluindo as plaquetas, tempo de hemorragia e tempo de coagulao) (ver 4.8. Efeitos indesejveis). -Nos insuficientes renais pode ser necessrio proceder-se a um ajuste da posologia. Uma vez que a monitorizao das concentraes plasmticas pode induzir em erro, a posologia deve ser ajustada atravs de monitorizao clnica (ver 5.2. Propriedades farmacocinticas). -Se bem que se reconhea que cido Valprico Generis pode provocar apenas excepcionalmente manifestaes de ordem imunolgica, a sua utilizao em doentes com lupus eritematoso disseminado, dever ser avaliada em funo do balano benefcio/risco. -Em caso de sndrome doloroso abdominal agudo recomenda-se uma avaliao mdica imediata, visto terem sido referidos casos excepcionais de pancreatites. Em caso de pancreatite deve interromper-se o tratamento com valproato. -Se h suspeita de uma deficincia no ciclo enzimtico da ureia, devem ser feitos estudos metablicos antes do tratamento, devido ao risco de hiperamonimia com o valproato de sdio. -Uma vez que o tratamento prolongado, se se ponderar a interrupo da administrao do medicamento, esta deve ser feita gradualmente e no de uma forma brusca. -Os doentes devem ser avisados que poder ocorrer aumento de peso no incio do tratamento; devero ser adoptadas as medidas necessrias para minimizar esse risco (Ver 4.8 Efeitos Indesejveis).

Foram notificados casos de ideao e comportamento suicida em doentes tratados com medicamentos antiepilpticos, em vrias indicaes teraputicas. Uma meta-anlise de ensaios aleatorizados de medicamentos antiepilpticos, contra placebo, mostrou tambm um pequeno aumento do risco de ideao e comportamento suicida. No ainda conhecido o mecanismo que explica este risco e os dados disponveis no excluem a possibilidade de um aumento do risco para o cido valprico.

Os doentes devem ser monitorizados quanto aos sinais de ideao e comportamento suicida, devendo ser considerada a necessidade de tratamento adequado. Os doentes (e os prestadores de cuidados aos doentes) devem ser aconselhados a contactar o mdico assim que surjam sinais de ideao e comportamento suicida.

4.5 INTERACES MEDICAMENTOSAS E OUTRAS

Efeitos do valproato nos outros medicamentos: -Neurolpticos, lMAO, antidepressivos e benzodiazepinas

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O valproato pode potenciar o efeito dos outros psicotrpicos, tais como os neurolpticos, IMAO e antidepressivos e benzodiazepinas; aconselha-se uma vigilncia clnica e um eventual ajuste da posologia. -Fenobarbital O valproato aumenta as concentraes plasmticas do fenobarbital (devido a inibio do catabolismo heptico) podendo ocorrer sedao, mais frequente nas crianas. necessrio, portanto, efectuar-se uma vigilncia clnica durante os primeiros quinze dias de tratamento com a associao, com reduo imediata das doses de fenobarbital aps os primeiros sinais de sedao, e eventual controlo das taxas plasmticas do fenobarbital. -Primidona O valproato aumenta as taxas plasmticas da primidona aumentando os seus efeitos indesejveis (sedao). Aps administrao prolongada, esta interaco cessa. Deve efectuar-se uma vigilncia clnica e uma eventual adaptao da posologia da primidona, mais particularmente no incio da associao. -Fenitona O valproato diminui a concentrao plasmtica total da fenitona. Aumenta sobretudo a fraco livre de fenitona, podendo provocar sinais de sobredosagem (o cido valprico desloca a fenitona dos seus locais de fixao s protenas plasmticas e reduz o seu catabolismo heptico). Recomenda-se, pois, uma vigilncia clnica. Quando se determinam os nveis plasmticos de fenitona, deve sobretudo ter-se em conta a forma livre. -Carbamazepina Foi referida toxicidade clnica quando o valproato foi administrado com a carbamazepina, j que o valproato pode potenciar os efeitos txicos da carbamazepina. Aconselha-se fazer uma vigilncia clnica, especialmente no incio da associao teraputica com eventual ajuste da posologia. -Lamotrigina O valproato pode reduzir o metabolismo do lamotrigina e aumentar o seu tempo de semi-vida, podendo ser necessrio um ajuste da posologia (diminuio da dose de lamotrigina). H sugestes, que carecem de ser provadas, que o risco de rash pode ser aumentado pela co-administrao de lamotrigina com o cido valprico. -Zidovudina O valproato pode aumentar as concentraes plasmticas de zidovudina, levando a um aumento da toxicidade da zidovudina.

Efeito de outros medicamentos sobre o valproato: Os antiepilpticos com efeito indutor enzimtico (nomeadamente fenitona, fenobarbital, carbamazepina) diminuem as concentraes sricas do valproato. Em caso de associao, ajustar a posologia em funo dos nveis sanguneos. Por outro lado, a associao com felbamato e valproato pode aumentar as concentraes sricas do valproato. A dose de valproato deve ser monitorizada. A mefloquina aumenta o metabolismo do cido valprico e possui, alm disto, um efeito convulsivante, podendo surgir um risco de crises epilpticas em caso de associao. A administrao concomitante de valproato e de frmacos com uma fixao proteica importante (cido acetilsaliclico) pode conduzir a uma elevao dos nveis sricos livres de valproato.

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A vigilncia da taxa de protrombina deve ser efectuada em caso de administrao concomitante de anticoagulantes dependentes da vitamina K. A administrao concomitante de cimetidina ou de eritromicina pode aumentar as taxas sricas de valproato (pela diminuio do seu metabolismo heptico). Observou-se diminuio dos nveis plasmticos de cido valprico por vezes associada a convulses quando se associa ao valproato panipenem ou meropenem. Se a administrao destes antibiticos for necessria, recomenda-se monitorizar os nveis de cido valprico.

Outras interaces: Normalmente o valproato no possui qualquer efeito indutor enzimtico, pelo que no diminui a eficcia dos estroprogestativos em mulheres que fazem contracepo hormonal.

4.6 GRAVIDEZ E ALEITAMENTO

Gravidez: Com base na experincia adquirida em mes epilpticas tratadas com valproato, o risco associado ao uso de valproato durante a gravidez tem sido descrito como se segue:

Risco associado epilepsia e aos antiepilpticos Demonstrou-se com todos os antiepilpticos que na descendncia das mulheres epilpticas tratadas, a taxa global de malformaes 2 a 3 vezes superior da populao em geral (cerca de 3%). Se bem que se tenha constatado um aumento do nmero de crianas malformadas com a politerapia, a parte respectiva dos tratamentos e da doena, no foi realmente estabelecida. As malformaes mais frequentemente encontradas so as fendas labiais e as malformaes cardiovasculares. Foi referido atraso de desenvolvimento em crianas cujas mes so epilpticas. No possvel diferenciar entre o que advm de factores genticos, sociais e do meio ambiente, da epilepsia da me ou do tratamento antiepilptico. Apesar destes riscos potenciais no se dever interromper de forma brusca o tratamento com antiepilptico, dado que poder despoletar crises cujas consequncias podero ser graves quer para a me quer para o feto. Risco associado ao valproato de sdio Nos animais: foi demonstrada a existncia de efeitos teratognicos no ratinho, rato e coelho. Na espcie humana: Foram referidos alguns casos de polimalformaes (particularmente dos membros) e de dismorfia facial. A frequncia destes efeitos no est ainda claramente estabelecida. No entanto, o valproato de sdio induz preferencialmente anomalias de encerramento do tubo neural: mielomeningocelo, espinha bfida, etc., malformaes que podem ser detectadas atravs de diagnstico pr-natal. A frequncia deste efeito est estimada entre 1 a 2%. Considerando estes dados: -Se uma mulher pretender planear uma gravidez, dever aconselhar-se com o seu mdico assistente. oportuna a reviso da indicao do tratamento antiepilptico, podendo ser

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equacionado um suplemento com cido flico antes da gravidez e em dose adequada, dado que poder minimizar o risco de defeitos do tubo neural. -Dever ser feito tratamento em monoterapia com a dose diria mnima eficaz. prefervel que a administrao seja feita em vrias doses repartidas ao longo do dia, e a utilizao de uma formulao de libertao prolongada. -Durante a gravidez, um tratamento eficaz com valproato de sdio no deve ser interrompido. Contudo, deve ser efectuada uma vigilncia pr-natal especializada para revelar uma possvel existncia de uma anomalia do tubo neural ou outra malformao. -Risco para o recm-nascido: Foram reportados casos excepcionais de sndrome hemorrgico em recm-nascidos cujas mes tomaram valproato de sdio durante a gravidez. Este sndrome hemorrgico est relacionado com hipofibrogenmia; foi tambm reportada afibrogenia que pode ser fatal. Estas hipofibrogenmias esto possivelmente associadas com a diminuio dos factores de coagulao. No entanto, este sndrome tem de ser distinguido da diminuio dos factores dependentes da vitamina K induzidos pelo fenobarbital e indutores enzimticos. Por tudo isto, deve efectuar-se a contagem de plaquetas, nveis de fibrinognio plasmtico, testes de coagulao e factores de coagulao, nos recm-nascidos. Aleitamento: A excreo do valproato de sdio no leite materno fraca, com uma concentrao de 1 a 10% do nvel srico materno; at ao momento, as crianas amamentadas e seguidas durante o perodo neonatal no revelaram nenhum efeito clnico.

4.7 EFEITOS SOBRE A CAPACIDADE DE CONDUZIR E UTILIZAR MQUINAS

O doente deve ser avisado do risco de sonolncia, especialmente nos casos em que existe politerapia anticonvulsiva ou associao com benzodiazepinas (ver 4.5. Interaces medicamentosas).

4.8 EFEITOS INDESEJVEIS

-Alteraes congnitas e familiares/genticas: (Ver 4.6 Gravidez). -Alteraes hepato-biliares: casos raros de hepatopatias (ver 4.4.1. Cuidados especiais) -Alteraes gastrointestinais (naseas, gastralgias, diarreia): ocorrem frequentemente em alguns doentes no incio do tratamento, mas desapareceram geralmente ao fim de alguns dias, sem interrupo do tratamento. Foram referidos casos muito raros de pancreatite, por vezes mortais (ver 4.4 Advertncias e precaues especiais de utilizao). -Alteraes do Sistema Nervoso Central: confuso; foram observados alguns estados de estupor ou letargia levando por vezes a coma transitrio (encefalopatia) durante o tratamento com valproato de sdio; foram isolados ou associados a um aumento da ocorrncia de convulses durante a teraputica, regredindo com a paragem do tratamento ou com a diminuio das doses. Estes estados surgiram mais frequentemente aps politerapias (em particular com o fenobarbital) ou com o aumento brusco das doses de valproato de sdio. Foram reportados casos muito raros de demncia reversvel associada

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a atrofia cerebral reversvel. Foi referido Parkinsonismo reversvel isolado. Foram tambm relatados com frequncia casos de tremor fino postural e sonolncia, ambos transitrios e (ou) relacionados com a dose. Podem ocorrer frequentemente casos de hiperamonimia isolada ou moderada sem alterao dos parmetros hepticos, no devendo obrigar interrupo do tratamento. Foi tambm referida hiperamonimia associada a sintomas neurolgicos. Nesses casos devem considerar-se estudos posteriores (Ver 4.4.2 Precaues). -Alteraes do sangue e sistema linftico: foram tambm referidos frequentemente casos de trombocitopnia, casos raros de anemia, leucopnia ou pancitopnia. Foram referidos casos de diminuio isolada do fibrinognio ou prolongamento do tempo de hemorragia, geralmente sem sinais clnicos, sobretudo com doses elevadas (o valproato de sdio tem um efeito inibidor na segunda fase de agregao plaquetria) (ver tambm 4.4. Gravidez). -Alteraes da pele e tecidos subcutneos: Podem ocorrer reaces cutneas com o valproato, como o rash exantematoso. Em casos excepcionais tm sido reportados: necrlise txica epidrmica, sndrome de Stevens-Jonhson e eritema multiforme. Foi tambm referida com frequncia queda de cabelo transitria e/ou relacionada com a dose. -Alteraes do sistema reprodutor: foram referidas amenorreia e irregularidades menstruais. -Alteraes vasculares: Foram referidos casos de aparecimento de vasculites. -Alteraes auditivas: Foram descritos casos raros de perda de audio, reversveis ou no, no entanto, no sendo estabelecida uma relao causa/efeito. -Alteraes renais e urinrias: Tem havido relatos isolados de sndrome de Fanconi reversvel associado teraputica com valproato de sdio, no entanto o modo de aco ainda desconhecido. - Alteraes do sistema imunitrio: Foram relatadas reaces alrgicas. - Alteraes gerais e condies do local de administrao: foram relatados casos muito raros de edema perifrico no grave. Pode tambm ocorrer aumento de peso. Dado que o aumento de peso representa um factor de risco do sndrome do ovrio poliqustico, este deve ser cuidadosamente vigiado (ver 4.4 Advertncias e precaues especiais de utilizao).

4.9 SOBREDOSAGEM

O quadro clnico de intoxicao aguda apresenta-se habitualmente sob a forma de coma, com hipotonia muscular, hiporeflexia, miose, diminuio da funo respiratria. Os sintomas podem no entanto variar e o reaparecimento de crises convulsivas foi referido em presena de taxas plasmticas muito elevadas. Foram relatados casos de hipertenso intracraneana relacionados com edema cerebral. As medidas a tomar em meio hospitalar so: lavagem gstrica til at 10 a 12 horas aps a ingesto, vigilncia cardiorespiratria. A naloxona foi utilizada com sucesso em alguns casos isolados. Os bitos surgem no quadro de sobredosagens massivas; no entanto o prognstico destas intoxicaes geralmente favorvel.

5. PROPRIEDADES FARMACOLGICAS

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5.1 PROPRIEDADES FARMACODINMICAS

Grupo farmacoteraputico: II-5 Antiepilpticos e anticonvulsivantes Cdigo ATC: N03AG01

Antiepilptico de largo espectro. O valproato exerce os seus efeitos farmacolgicos essencialmente a nvel do sistema nervoso central. Os estudos de farmacologia animal mostraram que o cido Valprico Generis possui propriedades anticonvulsivas em diversos tipos de epilepsia experimental (crises generalizadas e parciais). Do mesmo modo, no homem, a actividade anti-epilptica do cido Valprico Generis evidencia-se nas diversas formas de epilepsia. O principal mecanismo de aco parece estar ligado a um reforo da via GABArgica. Para alm da actividade anticonvulsivante nos modelos animais de crises tnicas, clnicas, parciais e complexas, o valproato demonstrou actividade ansioltica e antidepressiva em modelos de ansiedade e depresso. Tal como para outros frmacos anti-epilpticos e para o ltio, o mecanismo de aco do valproato no completamente conhecido. No entanto, a sua comprovada capacidade para potenciar a aco inibitria do GABA no SNC, parece desempenhar um papel importante quer na actividade anti-epilptica, quer na actividade de estabilizao do humor. Existem evidncias de que o valproato aumenta as concentraes de GABA no SNC e que as alteraes de humor esto relacionadas com nveis de GABA anormalmente baixos. A reduo da actividade neuronal excessiva foi tambm demonstrada e postula-se que contribui para os efeitos teraputicos do valproato. provvel que outros neurotransmissores para alm do GABA estejam implicados nas alteraes de humor.

5.2 PROPRIEDADES FARMACOCINTICAS

-Aps administrao oral o Valproato de sdio tem uma biodisponibilidade absoluta prxima de 100%. -O volume de distribuio varia entre 0.1 a 0.4 L/Kg, o que sugere que a distribuio est limitada, essencialmente, ao sangue e aos lquidos extra celulares de troca rpida. A concentrao de cido valprico no L.C.R. (liquido cefalo-raquidiano) prxima da concentrao plasmtica livre. O cido Valprico Generis atravessa a barreira placentria. A administrao de cido Valprico Generis em mulheres em perodo de aleitao conduz presena do cido Valprico Generis no leite em concentraes muito baixas (entre 1 e 10% da concentrao srica total). -Por via oral, a concentrao plasmtica no estado de equilbrio rapidamente atingida (3 a 4 dias); -A fixao proteica do valproato muito importante. dose dependente e saturvel.

-A molcula do valproato dialisvel, sendo excretada apenas a fraco livre (cerca de 10%).

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-Contrariamente maior parte dos outros antiepilpticos, o valproato de sdio no acelera a sua prpria degradao, nem as das outras substncias tais como os estroprogestativos. Esta propriedade traduz a ausncia de efeito indutor nas enzimas implicando o citocromo P450. -A semi-vida de aproximadamente 8 a 20 horas. normalmente mais curta nas crianas. -A excreo do valproato essencialmente feita por via urinria aps a metabolizao por glucoroconjugao e beta-oxidao.

5.3 DADOS DE SEGURANA PR-CLNICA

A experincia animal evidencia um efeito teratognico no ratinho, rato e coelho. Estudos de toxicidade crnica em animais revelaram diminuio de espermatognese e atrofia testicular. Os testes in vivo e in vitro no evidenciaram efeito genotxico. Os estudos de carcinogenicidade efectuados em ratos e ratinhos revelaram um aumento, estatisticamente significativo, na incidncia de fibrosarcomas subcutneos, em ratos macho, e adenomas e carcinomas pulmonares e hepticos, em ratinhos macho. No est esclarecida a relevncia para a utilizao clnica nem a relao de causalidade entre o aumento de incidncia de tumores em ratinhos e ratos macho e a exposio ao valproato.

6. INFORMAES FARMACUTICAS

6.1 LISTA DOS EXCIPIENTES

Ncleo: Slica coloidal hidratada, hipromelose (alta viscosidade), etilcelulose, sacarina sdica, slica coloidal anidra. Revestimento 1: Hipromelose (baixa viscosidade), Macrogol 6000, dixido de titnio. Revestimento 2: Copolmero de cido metacrlico e acrilato de etilo, Macrogol 6000, talco.

6.2 INCOMPATIBILIDADES

No se encontram descritas.

6.3 PRAZO DE VALIDADE

3 anos.

6.4 PRECAUES ESPECIAIS DE CONSERVAO

O medicamento no necessita de quaisquer precaues especiais de conservao.

6.5 NATUREZA E CONTEDO DO RECIPIENTE

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Os comprimidos de cido Valprico Generis so acondicionados em blisters de Alumnio/Alumnio. cido Valprico 300 mg comprimidos de lebertao prolongada embalagens de 20 e 60 comprimidos. cido Valprico Generis 500 mg comprimidos de libertao prolongada embalagens de 60 comprimidos.

7. TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO.

Generis Farmacutica, S.A.

Rua Joo de Deus, 19

2700-487 Amadora

8. NMERO DE AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

embalagem de 300 mg x 20 Comprimidos de libertao prolongada: 5226683 embalagem de 300 mg x 60 Comprimidos de libertao prolongada: 5226782 embalagem de 500 mg x 60 Comprimidos de libertao prolongada: 5226881

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

14 de Outubro de 2004

10. DATA DA REVISO PARCIAL DO TEXTO