Administração da subst. (oral, parenteral, etc)

Armazenamento em tecido (ex gordura)PLASMA

Substância ligada

Substância livre

Metabolismo (fígado,

pulmão, trato GI)

Absorção: do sítio de administração até a circulação sistêmica

Excreção (rim, fezes, etc)

Sítio de ação (receptor na célula)

O que é a distribuição?

O que é a distribuição?

• Propriedades físico químicas• Fluxo sanguíneo

• global• local

intracelular35%

plas

ma

5%

gordura20%

inters-tício16%

trans

celu

lar

2%

10 a 50%

Prof. Newton G. Castro - UFRJ

Distribuição

Droga Urina Sangue Cabelo Saliva

Maconha-uso único 1-7+ dias 12-24h 90 dias

Não validado (0-24h?)

Maconha-uso crônico 7-100 dias 2-7 dias

Meses

Anfetaminas 1-3 dias 24h

Cocaína 1-3 dias 1-3 dias

Heroína, opióides 1-4 dias 1-3 dias

Fenciclidina 3-7 dias 1-3 dias

Doping de Drogas de abuso

Droga Urina Sangue Cabelo Saliva

Maconha-uso único 1-7+ dias 12-24h 90 dias

Não validado (0-24h?)

Maconha-uso crônico 7-100 dias 2-7 dias

Meses

Anfetaminas 1-3 dias 24h

Cocaína 1-3 dias 1-3 dias

Heroína, opióides 1-4 dias 1-3 dias

Fenciclidina 3-7 dias 1-3 dias

Doping de Drogas de abuso

Farmacocinética do THC

Farmacocinética do THC

Farmacocinética do THC

Farmacocinética de metabólitos do THC

Farmacocinética de metabólitos do THC

Farmacocinética de metabólitos do THC

Perguntas

Como explicar as duas “etapas” de queda da concentração plasmática do THC?

Como explicar que os metabólitos do THC possam ser detectados após tanto tempo?

• %H2O de 50 a 60: menor nas mulheres • Líquido extracelular:

– Plasma sanguíneo: 4,5% do peso – Líquido intersticial: 16% – Linfa: 1,2% – Líquido transcelular (cefalorraquidiano, intra-

ocular, peritoneal, pleural e sinovial, secreções digestivas): 2,5% (feto também seria)

Compartimentos líquidos corporais

Uma vez que a substância entra na circulação sanguínea:

1. Permeabilidade capilar 2. Razão do fluxo sanguíneo pela massa do

tecido (perfusão) 3. Extensão da ligação às proteínas plasmáticas e

de órgãos específicos 4. Diferenças regionais do pH 5. Mecanismos de transporte disponíveis 6. Características de permeabilidade de tecidos

específicos

Fatores que afetam a taxa de distribuição

i.v., sem eliminação

i.v., com eliminação

Modelos de distribuição/absorção

i.v., sem eliminação

i.v., com eliminação

Modelos de distribuição/absorção

i.v., sem eliminação

i.v., com eliminação

Modelos de distribuição/absorção

i.v., sem eliminação

i.v., com eliminação

Modelos de distribuição/absorção

Dois modelos de distribuição de fármacos

Diferenças na taxa de perfusão de diferentes tecidos

• Mucosa gastrointestinal: epitélio com estreita ligação entre células

• Endotélio vascular: – Lacunas entre células de matriz frouxa de ptns – Endotélio no SNC diferente – Fígado e baço: endotélio descontínuo – Fenestrado (glândulas endócrinas)

Barreiras

SNC Miocárdio

Fígado (sinusóides)

Pâncreas (fenestrados)

Prof. Newton G. Castro - UFRJ

Barreiras de distribuição

18

Comparação entre vasos

21

Circulação materna

Circulação fetal

Lado materno da placenta

Lado fetal da placenta

•Fármacos usados durante agestação podem causar anomaliascongênitas ou efeitos indesejadosnoneonatoseadministradosantesdoparto.

•Plasma fetal ligeiramente maisácidoqueomaterno(7,0x7,4)

•Risco de aprisionamento iônicoparafármacosbásicos

•Placenta não é barreira absolutadefármacos!

• Permeabilidade através das barreiras de tecidos

• Ligação no interior dos compartimentos • Ionização nos diferentes pH • Partição lipídio:água

Fatores que afetam padrão de distribuição

Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Shumay E, Telang F, et al. (2010) Distribution and Pharmacokinetics of Methamphetamine in the Human Body: Clinical Implications. PLoS ONE 5(12): e15269. doi:10.1371/journal.pone.0015269 http://127.0.0.1:8081/plosone/article?id=info:doi/10.1371/journal.pone.0015269

Fatores que afetam padrão de distribuição: pHFigure 2. Whole body images of [11C]d-methamphetamine in an African American (AA) and in a Caucasian (C) who

received 7.18 and 6.99 mCi respectively and location of areas where ROI were obtained. 4min

Compartimento e Volume Exemplos de substâncias

Água

Água corporal total (0.6 L/kg1)

Pequenas moléculas hidrossolúveis: ex, etanol.

Água extracelular (0.2 L/kg)

Grandes moléculas hidrossolúveis: ex, gentamicina.

Sangue (0.08 L/kg); plasma (0.04 L/kg)

Moléculas fortemente ligadas às proteínas plasmáticas e moléculas muito grandes ex, heparina.

Gordura (0.2-0.35 L/kg) Moléculas muito lipossolúveis: ex, DDT.Osso (0.07 L/kg) Certos íons: ex, chumbo, flúor.1Valor médio. Água total em um homem magro pode ser de 0.7 L/kg; numa mulher obesa, 0.5 L/kg.

Volumes (em L/kg peso corporal) de alguns compartimentos do corpo aonde fármacos podem estar distribuídos.

Redistribuição de Tiopental

VRG: vessel rich group

Redistribuição

• Ligações fracas, não específicas – Albumina: carga resultante negativa, mas tem

sítios para interação com fármacos positivos e negativos

– α1-glicoproteína ácida: fármacos básicos – Lipoproteína, βGlobulina

Ligação às proteínas plasmáticas

FRAÇÃO LIVRE NO PLASMADE FÁRMACOS NEUROATIVOS

Diazepam 1%Amitriptilina 4%Imipramina 4%

Clorpromazina 4%Nortriptilina 6%Fenitoína 10%Tiopental 15%

Ligação às proteínas plasmáticas

PRINCIPAIS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS• albumina = 0,6 mmol/L (4 g/100mL)• α-glicoproteína ácida• β globulina

FRAÇÃO LIVRE NO PLASMADE FÁRMACOS NEUROATIVOS

Diazepam 1%Amitriptilina 4%Imipramina 4%

Clorpromazina 4%Nortriptilina 6%Fenitoína 10%Tiopental 15%

Ligação às proteínas plasmáticas

Pequeno aumento na concentração livre (farmacologicamente ativa) no sítio de ação

OBS: pode aumentar Vd aparente

1000 moléculas no plasma% ligadas

(imediatamente) moléculas livres

99% 90%

100 10

redistribução eliminação~10,5

Interações na distribuição

Parâmetros Farmacocinéticos de alguns fármacos

SubstânciaDisponibilidade oral

(F) (%)

Excreção urinária

(%)

Ligação ao

plasma (%)

Depuração (L/h/70 kg)1

Volume de Distribuição

(L/70 kg)

Meia-vida (h)

Acetamino-feno 88 3 0 21 67 2

Aspirina 68 1 49 39 11 0.25Atropina 50 57 18 24.6 120 4.3Cloroquina 89 61 61 45 13000 214Diazepam 100 1 99 1.62 77 43

Vd= Quantidade da substância no organismoConcentração no plasma

Volume de distribuição aparente

Volume de distribuição (Vd)

Ligação às ptns plasmáticas altera t1/2 e Vd

• Rins: grande perfusão, têm metalotioneína (liga metais). Ex: Chumbo

• Olhos: fármacos com afinidade pelo epitélio pigmentado. Ex: Clorpromazina

• Gordura: embora tenha baixa perfusão, acumula substâncias hidrofóbicas. Diminui biodisponibilidade mas pode prolongar efeito. Ex:DDT

• Pulmão: recebe todo o débito cardíaco e acumula substâncias lipofílicas de pKa >8. Ex: Imipramina

• Ossos: substâncias são absorvidas e podem se incorporar à estrutura cristalina. Ex: Tetraciclina

Alguns tecidos acumulam fármacos

Perguntas

Como explicar as duas “etapas” de queda da concentração plasmática do THC?

Como explicar que os metabólitos do THC possam ser detectados após tanto tempo?

Respostas

Recapitulando

Recapitulando

Recapitulando

Recapitulando

Recapitulando

Recapitulando

Recapitulando

Recapitulando