Akothirene Cristhina Dutra - USP · Agradeço primeiramente aos pacientes por viabilizarem o...

Akothirene Cristhina Dutra

Sensibilidade barorreflexa e resposta inotrópica ao

exercício e nas 24 horas em indivíduos com síndrome

metabólica conforme classificação da pressão arterial

Dissertação apresentada à Faculdade

de Medicina da Universidade de São

Paulo para a obtenção do título em

Mestre em Ciências

Programa de: Ciências Médicas

Orientadora: Profa. Dra. Ivani Credidio Trombetta

(Versão corrigida. Resolução CoPGr 6018/11, de 1 de novembro de 2011. A versão

original está disponível na Biblioteca da FMUSP)

São Paulo

2017

Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)

Preparada pela Biblioteca da

Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

reprodução autorizada pelo autor

Dutra, Akothirene Cristhina

Sensibilidade barorreflexa e resposta inotrópica ao exercício e nas 24 horas em

indivíduos com síndrome metabólica conforme classificação da pressão arterial /

Akothirene Cristhina Dutra. -- São Paulo, 2017.

Dissertação (mestrado)--Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.

Programa de Ciências Médicas. Área de concentração: Educação e Saúde.

Orientadora: Ivani Credidio Trombetta. Descritores: 1.Reflexo barorreceptor 2.Sistema nervoso simpático 3.Pressão

arterial exagerada 4.Monitorização ambulatorial de pressão arterial 5.Síndrome x

metabólica 6.Hipertensão

USP/FM/DBD-127/17

DEDICATÓRIA

Dedico essa dissertação ao Pai Celestial, a minha mãe Fátima Dutra,

sem a qual eu nada conseguiria, nos altos e baixos de minha (nossas) vida

acadêmica, pessoal e social, sempre esteve ao meu lado, mesmo que fosse

em pensamento... Amo-te de uma forma que não cabe em mim.

Ao meu irmão João Paulo (Jú), o qual sempre acreditou em mim e

apoiou-me em minhas decisões. Amo-te e sinto sua falta.

AGRADECIMENTOS

Agradeço primeiramente aos pacientes por viabilizarem o presente

estudo.

A Profa. Dra. Ivani Credidio Trombetta, minha orientadora, “mãe

científica”, com a qual aprendi muito nesses 4 anos de jornada pelo Incor-HC e

pude discutir assuntos imagináveis, uma pessoa que levarei para a vida toda.

Ao Prof. Dr. Carlos Eduardo Negrão, diretor da Unidade de

Reabilitação Cardiovascular, o qual proporcionou esta empreitada científica e

que viabilizou a estrutura necessária para realizar os exames do grupo de

estudos SMet.

As Dras. Maria Janieire N N Alves e Ana.Maria W Braga por

auxiliarem nos testes de esforço cardiopulmonar, com sua experiência e

competência.

As melhores amigas que aqui fiz Ana Luiza Sayegh e Sara Rodrigues,

as quais me ajudaram em momentos complicados de minha jornada, tanto

acadêmica, como pessoal. E surpreendentemente, no último ano, auxiliou-me

como uma verdadeira amiga Patrícia Trevizan. Obrigada meninas sem vocês

não saberia como prosseguir nessa jornada. Amo vocês.

Agradeço também aos amigos Felipe Cepeda, Igor Santos, Adriana

Sarmento, Thais Pavan, com os quais aprendi o que é pertencer ao um grupo

de amigos verdadeiros.

Aos que participaram das viagens internacionais que tive a oportunidade

de realizar graças à pesquisa, Ana Luiza, Sara Rodrigues, Felipe Cepeda,

Igor Santos, Thais Pavan, sem os quais as viagens para Boston, Alemanha,

Amsterdã e Orlando, não seriam tão divertidas e empolgantes. Amo todos.

A minha prima Mariana Fogaça, que tornou-se uma amiga para vida

toda, obrigada por escutar-me, dividir o apartamento no momento que mais

precisei na vida e apoiar-me em minhas loucuras e anseios. Amo-te.

Aos companheiros de grupo “SMet” Felipe Cepeda, Sara Rodrigues e

Jefferson Cabral, obrigada pelas reuniões e discussões em grupo, foram

fundamentais para o nosso crescimento acadêmico.

Aos colegas de trabalho Raphaela Groehs, Lígia Antunes, Denise

Lobo, Edgar Toshi-Dias, Larissa dos Santos, Camila P Jordão, Daniela

Agostinho, Mayara Santos, Luciana XX, Glauce Carvalho, Kelly Correia,

Guilherme Fonseca, Francis Ribeiro, Rafael Armani, Marcelo Santos,

Thiago Goya, Renan Guerra, Rosyvaldo Silva, Thiago \Oliveira, Clévia

Passos, Bruna Piovezani, alguns dos quais, tive contato para discutir sobre

assuntos científicos que foram de estrema importância acadêmica.

Aos médicos da Unidade de Reabilitação Cardiovascular e Fisiologia do

Exercício do InCor, Dra.Patrícia Alves de Oliveira, Dr. Marcel Costa, Dra,

Fabiana Hodas, Dra. Amanda Gonzales, Dra. Luciana D N J de Matos.

As secretárias Monica Marques, Sandra Sino, Mari Santos, Fabiana

Guimarães e Rosangela Aureliano pela ajuda e paciência nesses anos.

A todos os aprimorandos, estagiários e professores que passaram na

Unidade de Reabilitação Cardiovascular e Fisiologia do Exercício do InCor,

pelo auxilio e dedicação para com os pacientes do treinamento físico.

As secretárias da Comissão Cientifica do InCor, Elaine, Fabiana e

Marcos.

As secretárias das Ciências Médicas Angélica e Rose, que sempre

tiveram o cuidado de atender-me e guiar-me no caminho certo para com a

documentação e tarefas da pós-graduação.

A Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior

(CAPES), pela bolsa de estudos durante o mestrado, a qual ajudou-me a

permanecer em São Paulo.

A Fundação Zerbini, por proporcionar-me, financeiramente, a ida para

Orlando-Flórida no congresso American Heart Association (AHA), e a

realizar um dos meus sonhos que era conhecer este congresso e a cidade da

magia também.

A Faculdade de Medicina da USP, a qual encantou-me de uma forma,

que decidi no ano de 2016 prestar vestibular para o curso de medicina, e para

a minha alegria (com muito estudo e poucas horas de sono) eu passei em 3

cursos, UFMT, UNIPAMPA e PUC-Sorocaba. Agora basta correr, estudar mais

um pouco e dormir menos ainda! Só alegria!

EPÍGRAFE

“Algo só é impossível quando alguém duvide e resolva provar ao contrário.”

Albert Einstein

SUMÁRIO

RESUMO

ABSTRACT

INTRODUÇÃO ............................................................................................................ 1

Atividade nervosa muscular .................................................................................. 4

Sensibilidade barorreflexa ................................................................................... 7

Hipertensão arterial ............................................................................................. 9

OBJETIVOS

Parte 1 ................................................................................................................ 15

Parte 2 ................................................................................................................ 19

HIPÓTESES

Parte 1 ................................................................................................................ 13

Parte 2 ................................................................................................................ 17

MÉTODOS ................................................................................................................ 21

Amostra .............................................................................................................. 22

Desenho Experimental ....................................................................................... 23

Procedimentos .................................................................................................... 24

ANÁLISE ESTATÍSTICA .......................................................................................... 30

RESULTADOS

Parte 1 ...................................................................................................................... 32

Características físicas, capacidade funcional, fatores de risco da SMet ............ 33

Medidas antropométricas e composição corporal............................................... 35

Pressão arterial durante o teste de esforço cardiopulmonar (TECP).................. 35

Monitorização ambulatorial da pressão arterial de 24 horas (MAPA) ................. 37

Comportamento da pressão arterial durante o TECP (ASC) .............................. 38

Controle autonômico ........................................................................................... 41

RESULTADOS

Parte 2 ...................................................................................................................... 48

Pressão arterial durante o TECP (SMet NT vs. C) ............................................. 49

Monitorização da pressão arterial de 24h (SMet NT vs. C) ................................ 50

Comportamento da PA durante o TECP (ASC) - (SMet NT vs. C) ..................... 50

Controle autonômico (SMet NT vs. C) ................................................................ 54

DISCUSSÃO ............................................................................................................. 56

CONCLUSÕES ......................................................................................................... 66

LIMITAÇÕES ............................................................................................................ 68

REFERÊNCIAS ......................................................................................................... 70

ANEXO A .................................................................................................................. 85

LISTA DE ABREVIATURAS

SMet: síndrome metabólica

ATP III: Adult Treatment Panel III

SBR: sensibilidade barorreflexa

PA: pressão arterial

MAPA: monitorização da pressão arterial de 24 horas

ANSM: atividade nervosa simpática muscular

NT: normotensos

PHT: pré-hipertensos

HT: hipertensos

C: controle saudável

VO2pico: volume máximo de oxigênio

PAS: pressão arterial sistólica

PAD: pressão arterial diastólica

IMC: índice de massa corporal

DM: diabetes mellitus

SNS: sistema nervoso simpático

SNP: sistema nervoso parassimpático

NTS: núcleo do trato solitário

BVLc: bulbo ventrolateral caudal

BVLr: bulbo ventrolateral rostral

FC: frequência cardíaca

NA: núcleo ambíguo

DMV: dorso motor ventrolateral

TECP: teste de esforço cardiopulmonar

PASEX: pressão arterial sistólica exagerada

HA: hipertensão arterial

ECG: eletrocardiograma

SBR+: sensibilidade barorreflexa para aumento

SBR-: sensibilidade barorreflexa para queda

LISTA DE FIGURAS

Figura 1 Ordem das avaliações realizadas na Unidade de Reabilitação

Cardiovascular e Fisiologia do Exercício do InCor. ................................................... 24

Figura 2 Avaliação da composição corporal por meio da Bioimpedância. ................ 25

Figura 3 Avaliação da atividade nervosa muscular por meio da

microneurografia ....................................................................................................... 28

Figura 4 Monitorização contínua da PA e da FC ...................................................... 29

Figura 5 Análise da sensibilidade barorreflexa através do método de sequência .... 29

Figura 6 Fluxograma ................................................................................................ 33

Figura 7 Comportamento da pressão arterial sistólica (PAS) por meio da área

sob a curva (ASC) entre os grupos SMet HT, SMet PHT, SMet NT e C ................... 39

Figura 8 Comportamento da pressão arterial diastólica (PAD) por meio da área

sob a curva (ASC) entre os grupos SMet HT, SMet PHT, SMet NT e C ................... 40

Figura 9 Comparação da sensibilidade barorreflexa para aumento da PA

(SBR+) entre os grupos síndrome metabólica (HT, PHT e HT) e C .......................... 42

Figura 10 Comparação da sensibilidade barorreflexa para queda da PA

(SBR+) entre os grupos síndrome metabólica (HT, PHT e HT) e C. ......................... 43

Figura 11 Comparação da atividade nervosa simpática muscular (ANSM) entre

os grupos grupo síndrome metabólica (HT, PHT e HT) e C... .................................. 43

Figura 12 Correlação bivariada da sensibilidade barorreflexa para queda da PA

com a pressão arterial sistólica pico dos grupos SMet (HT, PHT e NT) e C. ............ 46

Figura 13 Porcentagem dos indivíduos que apresentaram pressão arterial

sistólica exagerada (PASEX) durante TECP. ............................................................ 47

Figura 14 Comportamento da PAS (por meio da ASC) durante o TECP entre o

SMet NT e o C. .......................................................................................................... 51

Figura 15 Comportamento da PAD (por meio da ASC) durante o TECP entre o

SMet NT e o C. .......................................................................................................... 52

Figura 16 Correlação bivariada da SBR- com a PAS pico do grupo SMet NT

com PA exagerada (PASEX) no TECP.. ................................................................... 55

Figura 17 Correlação bivariada da SBR- com a PAS do 1º min de recuperação

do grupo SMet NT com PA exagerada (PASEX) no TECP.. ..................................... 55

LISTA DE TABELAS

Tabela 1 Características físicas, capacidade física, e fatores de risco da SMet ....... 34

Tabela 2 Medidas antropométricas e composição corporal ...................................... 35

Tabela 3 Pressão arterial durante o teste de esforço cardiopulmonar ...................... 37

Tabela 4 Monitorização ambulatorial da PA de 24 horas .......................................... 38

Tabela 5 Comportamento da PA durante o TECP .................................................... 41

Tabela 6 Controle autonômico .................................................................................. 42

Tabela 7 Correlação bivariada da SBR+ com a PAS e PAD: clínica, do TECP e

da MAPA de 24 horas ............................................................................................... 44

Tabela 8 Correlação bivariada da sensibilidade barorreflexa para queda da PA

com a PAS e PAD: clínica, do TECP e da MAPA de 24 horas.................................. 45

Tabela 9 Correlação bivariada da atividade nervosa simpática muscular com a

PAS e PAD: clínica, do TECP ................................................................................... 46

Tabela 10 Pressão arterial durante o TECP - SMet NT vs. C ................................... 49

Tabela 11 Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial de 24 horas (MAPA)

- SMet NT vs. C ......................................................................................................... 50

Tabela 12 Comportamento da PA durante o TECP - Área sob a curva (ASC) -

SMet NT vs. C ........................................................................................................... 53

Tabela 13 Controle autonômico - SMet NT vs. C ...................................................... 54

RESUMO

Dutra, AC. Sensibilidade barorreflexa e resposta inotrópica ao exercício e nas

24 horas em indivíduos com síndrome metabólica conforme classificação da

pressão arterial [Dissertação]. São Paulo: Faculdade de Medicina,

Universidade de São Paulo; 2017.

Introdução. A progressão da síndrome metabólica (SMet) para a doença

cardiovascular é complexa, multifatorial e pode estar associada, em parte, com

a hiperativação simpática e com a diminuição da sensibilidade barorreflexa

(SBR), mecanismos fortemente associados à hipertensão arterial (HAS).

Adicionalmente, na hipertensão a resposta da pressão arterial (PA) durante o

teste de esforço cardiopulmonar máximo (TECP) e na pressão arterial de 24h

(MAPA) está prejudicada. Não é conhecido se pacientes com SMet mas sem

hipertensão, apresentam estes prejuízos. Hipóteses. Pacientes com SMet com

nível normal de PA clínica apresentam:(1) Resposta aumentada da PA pico e

da PA de recuperação em resposta ao exercício máximo; (2) Prejuízo na PA de

24 horas Além disso, analisamos se estas alterações se correlacionam com a

atividade nervosa simpática muscular (ANSM) e com a SBR. Métodos. Foram

selecionados 72 pacientes recém-diagnosticados com SMet (ATP III), alocados

em 3 grupos conforme a classificação da PA (segundo as Diretrizes 2013

ESH/ESC):, SMet hipertensos (HT, n=16, 51±9 anos, 33±4 kg/m2), SMet pré-

hipertensos (PHT, n=29, 47±10 anos, 31±3 kg/m2) e SMet normotensos (NT,

n=27, 46±7 anos, 32±4 kg/m2). Um grupo controle (C, n=19, 48±2 anos, 25±2

kg/m2) pareado por gênero e idade foi envolvido no estudo. Foram avaliados: a

ANSM (microneurografia); a SBR (análise das flutuações espontâneas da PA

sistólica e FC) para aumentos (SBR+) e diminuições da PA (SBR-); medidas

auscultatórias da PA no pré-teste, pico, 1°, 2° e 4° min de recuperação (TECP);

e PAS e PAD de 24 horas, vigília, sono e despertar (MAPA de 24h). O estudo

foi dividido em duas partes: Parte 1 - todos os grupos com SMet (HT, PHT e

NT) e C foram estudados; e Parte 2 - somente o grupo SMet NT foi comparado

ao C. Resultados - Parte 1. Os grupos SMet (HT, PHT e NT) foram

semelhantes entre si e apresentaram prejuízo quando comparado ao grupo C

nas características físicas, na capacidade física e nos fatores de risco da SMet.

Na PAS pico atingida no TECP, o grupo SMet HT apresentou valores

superiores quando comparado com SMet PHT, NT, e C (217±23 vs. 202±22;

195±17; 177±24 mmHg; respectivamente; P=0,03). Apresentaram resposta da

PAS exagerada (PAS >190 mmHg para mulheres e >210 mmHg para homens)

81% no grupo HT, 55% no PHT, 37% no NT e 21% no C. Na MAPA, SMet HT

apresentou maior PA de 24h que os outros 3 grupos. (P<0,001). A ANSM foi

maior nos grupos SMet HT, PHT e NT quando comparados ao C (33±7; 30±7;

29±6; vs. 18±1 disparos/min, respectivamente, P<0,001). Somente o grupo

SMet HT apresentou menor SBR+ quando comparado ao grupo C (6±3; 8±3;

9±3; vs. 11±5 mmHg/ms; P=0,002). Os grupos SMet HT e PHT apresentaram

menor SBR-, enquanto SMet NT foi semelhante ao C (7±2; 9±4; 10±3; vs. 12±5

mmHg/ms; P<0,05). Houve correlação entre a SBR- e a PAS pico (r=-0,32,

P=0,04) com todos os sujeitos dos grupos da SMet e C. Resultados Parte 2.

Exceto na PAS no 4º min de recuperação, o grupo SMet NT apresentou maior

PAS e PAD comparado ao C em todos os momentos do TECP. O

comportamento da PAS e PAD pela área sob a curva (ASC) total foi maior no

SMet NT comparado ao C. Na MAPA de 24h, SMet NT apresentou menor PAD

no sono que C. Além disso, SMet NT apresentou menor SBR+ e SBR- e maior

ANSM comparado ao C. Interessantemente, no subgrupo de pacientes com

SMet NT (n=10, 37%) que apresentou PAS pico exagerada a SBR- se

correlacionou fortemente com a PAS pico (r=-0,70, P=0,02) e com a PAS no 1º

min de recuperação (r=-0,73, P=0,04). Conclusão: Pacientes com SMet,

mesmo normotensos, já apresentam resposta exacerbada da PAS e da PAD

durante o TECP, dos quais 40% com PAS pico exagerada. A disfunção

autonômica pode explicar, pelo menos em parte, esta reposta exacerbada.

Descritores: reflexo barorreceptor; sistema nervoso simpático; pressão arterial

exagerada; monitorização ambulatorial de pressão arterial; síndrome x

metabólica; hipertensão.

ABSTRACT

Dutra, AC. Baroreflex sensitivity and inotropic response to exercise and at 24

hours in subjects with metabolic syndrome according to blood pressure

classification [Dissertation]. Sao Paulo: "Faculdade de Medicina, Universidade

de São Paulo"; 2017.

Introduction. The progression of the metabolic syndrome (MetS) to

cardiovascular disease is complex, multifactorial and may be associated in part

with sympathetic hyperactivation and reduced baroreflex sensitivity (BRS),

mechanisms strongly associated with arterial hypertension (AH). Additionally, in

hypertension, the BP response during the maximal cardiopulmonary exercise

test (CPET) and 24h BP (ABPM) is impaired. It is not known whether patients

with MetS but without hypertension present those damages. Hypotheses.

Patients with MetS with normal clinical BP level present: (1) Increased response

of peak BP and recovery BP in response to maximal exercise; (2) Impaired 24

hour BP. In addition, we analyzed if those changes are associated with muscle

sympathetic nerve activity (MSNA) and BRS. Methods. We selected 72 newly

diagnosed patients with MetS (ATP III), subdivided in 3 groups according to the

BP classification (according to the ESH/ESC Guidelines): hypertensive MetS

(HT, n=16, 51±9 years, 33±4 kg/m2), pre-hypertensive MetS (PHT, n=29, 47±

10 years, 31±3 kg/m2) and normotensive MetS (NT, n= 27, 46±7 years, 32±4

kg/m2). A control group (C, n=19, 48±2 years, 25±2 kg/m2) paired by gender

and age was involved in the study. The following were evaluated: the MSNA

(microneurography); BRS (analysis of spontaneous fluctuations of systolic BP

and HR) for increases to BP (SBR+) and for decreases to BP (SBR-); BP

auscultatory measurements in the pre-test, peak, 1st, 2nd and 4th min of recovery

(CPET); and SBP and DBP of 24 hours, wakefulness, sleep and awakening

(24-hour ABPM). The study was divided into two parts: Part 1. All groups with

MetS (HT, PHT and NT) were studied; and C group. Part 2. Only the NT MetS

group was compared to the C. Results Part 1. The MetS groups (HT, PHT and

NT) were similar and were impaired compared to group C in physical

characteristics, physical capacity and risk factors of MetS. In the peak SBP

reached at CPET, HT MetS group presented higher values when compared to

PHT and NT MetS groups and C (217±23 vs. 202±22, 195±17, 177±-24 mmHg,

respectively, P=0.03). There was an exaggerated SBP response (SBP >190

mmHg for women and >210 mmHg for men) in 81% of the HT group, 55% of

the PHT, 37% of the NT and 21% of the C group. In the ABPM, HT MetS had a

higher 24-hour BP than the other 3 groups (P<0.001). The MSNA was higher in

HT, PHT and NT MetS groups when compared to C (33±7, 30±7, 29±6, vs.

18±1 burst/min, respectively, P<0.001). Only the HT MetS group showed lower

SBR+ compared to C (6±3, 8±3, 9±3, vs. 11±5 mmHg/ms, P=0.002). The HT

and PHT MetS groups presented lower SBR-, while NT MetS was similar to C

(7±2; 9 ±4; 10±3, vs. 12±5 mmHg/ms; P<0.05). There was a correlation

between SBR- and peak SBP (r= -0.32, P=0.04) with all subjects from the MetS

and C groups. Results Part 2. Except for SBP in the 4th min of recovery, NT

MetS presented higher SBP and DBP compared to C at all moments of the

CPET. The SBP and DBP responses by AUC analysis were higher in NT MetS

compared to C. In 24h ABPM, NT MetS presented lower DBP in the sleep than

in C. In addition, NT MetS presented decreased SBR+ and SBR- and increased

MSNA compared with C. Interestingly, in the NT MetS subgroup of patients

(n=10, 37%) who showed an exaggerated peak SBP, showed a negative

correlation between BRS- and peak SBP (r=-.70; P=0.01) and SBP at 1st minute

of recovery (r=.73; P=0.04). Conclusion. Patients with MetS, even

normotensive, already present an exacerbated SBP and DBP response during

CPET, of which 40% with exaggerated peak SBP. Autonomic dysfunction may

explain, at least in part, this exacerbated response.

Descriptors: baroreflex; sympathetic nervous system; exaggerated blood

pressure; ambulatory blood pressure monitoring; metabolic syndrome x;

hypertension

1

INTRODUÇÃO

2

A síndrome metabólica (SMet) segundo o ATP III, é caracterizada pela

presença de 3 a 5 fatores de risco cardiovascular, sendo eles: obesidade

visceral, hipertensão arterial, dislipidemia (triglicérides e HDL-c alterados), e

resistência à insulina (Grundy SM et al, 2004).

Está bem estabelecido na literatura que a SMet aumenta o risco da

morbidade e mortalidade cardiovascular em até 78% (Gami AS et al, 2007; Lindgren K et al,

2006). Cerca de 90% dos pacientes com SMet possuem acúmulo de gordura

visceral, sendo este o fator de risco mais prevalente na SMet (Drager LF et al, 2009).

Na classificação mundial de obesidade, o Brasil encontra-se em 3º lugar,

perdendo somente para China e EUA (NCD Risk Factor Collaboration, 2016).

Sabe-se que a obesidade visceral está relacionada com o desbalanço

autonômico, caracterizado por hiperativação simpática e diminuição

parassimpática (Trombetta IC, 2003a,b; Tonacio AC et al, 2006 e Kunioyoshi FH et al 2003). Um dos

mecanismos desse desbalanço é a hiperinsulinemia, que é desencadeada pela

obesidade visceral. Portanto, uma vez que, a glicemia encontra-se aumentada

nesses indivíduos, há um aumento na atividade nervosa simpática (ANS), o

que ocasiona diminuição no fluxo sanguíneo muscular e diminuição na

captação da glicose pelo músculo esquelético. Isto promove o aumento da

resistência à insulina (Straznicky NE et al, 2012).

Além disso, há evidências que a obesidade visceral favorece o acúmulo

de gordura na parede dos vasos, a qual prejudica a liberação e ação dos

fatores vasodilatadores (Zago AS et al, 2006). Este prejuízo na vasodilatação é um

dos principais mecanismos que desencadeiam um aumento na pressão arterial

sistólica (PAS) (Dao HH et al, 2005). O aumento de pressão arterial por um longo

período é primariamente controlado por um ajuste do tônus simpático que

promove: taquicardia, vasoconstrição vascular periférica e redução da

capacitância venosa. Estas adaptações provocam aumento do retorno venoso,

o que sobrecarrega o coração e o pulmão (Kougias P et al, 2010; Haibara AS et al 2000; Izzo Jr

et al, 2008). Guo e cols. (2013) demonstraram que indivíduos com valores

superiores a 130 mmHg de PAS e/ou 85 mmHg de PA diastólica (PAD), ou

seja, pré-hipertensos, apresentam maior risco de mortalidade por doenças

cardiovasculares. Isso é complementado por Mancia e cols. (2014) que em seu

estudo com indivíduos com sobrepeso, maiores de 55 anos, com triglicérides

3

aumentado e histórico familiar de doença cardiovascular, apresentam maiores

chances de desenvolverem pré-hipertensão. Além disso, a pré-hipertensão,

além de aumentar o risco de mortalidade, provoca diminuições na sensibilidade

barorreflexa (SBR) (Laterza MC et al, 2007).

A SBR é gerada pelos barorreceptores -receptores que controlam

oscilações momento a momento da PA- que estão localizados na parede do

seio carotídeo e no arco aórtico e são estimulados pelas deformações destes

vasos. Portanto, o aumento súbito da pressão arterial, acima dos valores

basais, distende a parede dos vasos, ativando os barorreceptores. Uma

situação crônica de pré-hipertensão ou hipertensão arterial sistêmica (HAS)

leva à diminuição da SBR (Laterza MC et al, 2007). Dessa forma é razoável esperar

que as alterações da SBR nos pacientes com SMet estejam relacionadas com

presença da HAS.

A atividade nervosa simpática (ANS) e a SBR são importantes

mecanismos de controle. Quando a pressão cai, os barorreceptores são

desativados e resultam no aumento da ANS e na vasoconstrição. Em

contrapartida, quando há distensão do vaso, os barorreceptores são ativados

inibindo a estimulação da simpática. Adicionalmente, a hiperativação simpática

ocasiona retenção de sódio, aumentando a liberação de renina. Este hormônio

provoca vasoconstrição, elevando assim a PAS. Embora estes mecanismos

sejam necessários para o bom funcionamento do organismo, a hiperativação

simpática em longo prazo favorece o desequilíbrio metabólico (Straznicky NE et al, 2011

e Lambert GW et al, 2010). Além de ser um marcador independente de mortalidade, a

elevação da ANS provoca vasoconstricção, via receptores α-adrenérgicos na

parede vascular, causando aumento da resistência vascular periférica (Trombetta IC

et al, 2003b).

Tonacio e cols. (2006) observaram em obesos que o ganho de peso

corporal provoca um aumento da ANS muscular (ANSM). Neste mesmo

estudo, os autores sugerem que o ganho de peso corporal provoca um

aumento dos ácidos graxos circulantes, principalmente advindos do tecido

adiposo visceral. Este substrato -ácido graxo- interfere na modulação

simpática, sensibilizando as fibras nervosas aferentes no fígado (Lambert EA et al,

4

2014). Em estudo anterior (Lambert GW et al, 2010), foi demonstrado que pessoas

obesas apresentam uma hiperativação simpática, prejudicando a SBR.

Miyai N e cols. (2000) sugerem que a disfunção autonômica pode estar

relacionada ao aumento da gordura visceral corporal, levando a resposta

exacerbada da PA durante um teste de esforço cardiopulmonar máximo

(TECP). Estes autores demonstraram que, homens de meia idade, obesos e

pré-hipertensos, apresentam alterações na resposta da PA durante o TECP e

pressão arterial sistólica exagerada (PASEX). Estas alterações são

responsáveis por um aumento de 2,13 no risco relativo de incidência de HA.

De fato, a gordura visceral, a HAS e as alterações metabólicas estão

relacionadas com a baixa resposta cardiovagal barorreflexa e hiperativação

simpática (Bortolotto LA, 2007, LaRovere MT et al, 1998, Trombetta IC et al, 2010).

Dessa forma, o presente estudo tem como objetivo investigar em

pacientes com SMet, classificados como normotensos, pré-hipertensos e

hipertensos, o comportamento da PA durante o TECP e durante a MAPA de

24h. Além disso, correlacionar estas respostas da PA com a ANSM e com a

SBR.

1. Atividade nervosa simpática muscular (ANSM)

Estudos têm evidenciado que a hiperatividade nervosa simpática está

associada com a diminuição da SBR e com o aumento da PA (Trombetta IC et al, 2010,

Laterza MC et al, 2007, Toshi-Dias E et al, 2013). Além disso, a hiperativação simpática está

envolvida na liberação de adipocitocinas, provindas da gordura visceral, e

promove a ativação da lipólise, ocasionando a inibição da atividade do GLUT4

na captação da glicose circulante (Lambert GW et al 2010). Ademais, os substratos

advindos da gordura visceral, como, ácidos graxos livres, leptina, TNF-α e

outras adipocitocinas, contribuem para o aumento da ANS em pacientes com

obesidade visceral. O alto nível plasmático desses substratos promove piora na

tolerância a glicose e causa a elevação da PA (Lambert GW et al, 2010).

Entre as possíveis causas e consequências da hiperativação nervosa

simpática em indivíduos com obesidade e pacientes com SMet, são:

hiperinsulinemia, tecido adiposo, hiperleptinemia, estresse, depressão, stress

oxidativo, inflamação, apneia obstrutiva do sono além de polimorfismos do

5

receptor β-adrenérgicos e possuem como mediadores, a hiperativação

simpática, a disfunção endotelial e o aumento do sistema renina-angiotensina,

que por sua vez, participam de lesões de órgãos-alvo (Lambert GW et al, 2010), além

de influenciarem nos desfechos cardiovasculares. Estes mecanismos -

hiperativação simpática, disfunção endotelial e descontrole do sistema renina

angiotensina- provocam insuficiência renal, disfunção diastólica, hipertrofia do

ventrículo esquerdo, insuficiência cardíaca, aterosclerose, retinopatia, HA e

diabetes mellitus II (DM), estes dois últimos, fatores da SMet (Lambert GW et al, 2010).

Kunioyoshi FH e cols. (2003) sugerem que em mulheres jovens e

obesas, a alteração na ANSM pode ser explicada pelo prejuízo na SBR,

sugerindo que a obesidade causa um desbalanço autonômico. Na mesma

linha, Trombetta IC e cols. (2013), demonstram que pacientes com SMet na

presença ou não da AOS, apresentam ANSM aumentada, quando comparado

ao controle saudável, devido a obesidade visceral, que ocasiona prejuízo na

resposta da ANS.

Por outro lado, Seravalle G e cols. (2015) estudaram pacientes com PA:

ótima (<120/80 mmHg), normal (121-129/81-85mmHg) e com pré-hipertensão

(130-139/85-89 mmHg), não obesos e não dislipidêmicos, e verificaram que

aqueles que apresentavam somente a PA como fator de risco cardiovascular

tinham a ANSM e SBR prejudicadas. Portanto, neste estudo fica claro que a PA

exacerbada causa uma disfunção autonômica, com aumento da ANSM, e

diminuição da SBR. Todavia, neste mesmo estudo observou-se que nos

paciente com PA normal, porém com ANSM aumentada, a ANSM estava

associada ao índice HOMA.

Straznick NE e cols. (2016) observaram que pacientes obesos

apresentavam ANSM aumentada na presença e ausência da intolerância a

glicose e nos que tinham com diabetes mellitus tipo 2 (DM II). Após dieta

hipocalórica, todos reduziram os valores de glicose e consequentemente de

insulina, e a redução do peso foi associado com a diminuição da ANSM. No

mesmo estudo, foi observada a diminuição dos índices dislipidêmicos, os quais

também apresentaram associação com a ANSM. Neste estudo, os autores

sugerem que a resistência à insulina é o principal fator para a exacerbação

simpática apresentada pelos pacientes obesos, mesmo após a intervenção

6

nutricional. Com isso, fica evidente, que a ANS está associada à obesidade,

bem como, com os fatores de risco cardiovascular. E que com a prevenção

destes fatores a ANS poderá reduzir para níveis próximos da normalidade.

Tendo isso em vista, as terminações nervosas noradrenergicas da

estimulação simpática das fibras pós-ganglionares que se distribuem pelo

coração aumentam o inotropismo cardíaco e a FC. Nestas terminações

nervosas que seguem para vasos de resistência, a estimulação simpática

causa aumento da resistência periférica (RP) e nos vasos de capacitância,

aumento do retorno venoso (RV) e queda da capacitância venosa (Aires MM, 2008).

Outro mecanismo de regulação PA, de curto e médio prazo via

hormonal, é por meio da secreção de hormônios vasoativos: as catecolaminas,

a renina e o antidiurético (ADH).

As catecolaminas, sintetizadas pela medula adrenal, agem nos nódulos,

átrios, ventrículos e coronárias, bem como, artérias, arteríolas, esfíncteres pré-

capilares, vênulas e veias. As catecolaminas são responsáveis pelo aumento

da velocidade de condução entre os nódulos (atrioventricular e atrioventricular),

inotropismo cardíaco, aumento na resistência periférica sistêmica, aumento na

capacitância vascular e diminuição do retorno venoso. Portanto, hiperativação

do simpático acarretará na elevação do débito cardíaco e da resistência

periférica, logo exacerbação da PA (Aires MM, 2008).

Já a renina, é liberada durante as quedas da PA, e quando isso ocorre, a

liberação deste hormônio -renina- age sobre o angiotensiogenio e libera cerca

de 10 aminoácidos, sendo um dos mais importantes na regulação da PA, a

angiotensina II, qual é formada pela clivagem da angiotensina I, por meio da

enzima conversora de angiotensina (abundante no endotélio vascular e

plasma) (Aires MM, 2008); portanto, com a ocorrência de vasoconstrição recorrente

via acumulo de gorduras ou rigidez vascular (o que ocorre em pacientes com

SMet e hipertensos), a angiotensina II estará em abundancia na corrente

sanguínea, que por sua vez, causa aumento de PA por aumentar a resistência

periférica e a volemia (Grassi G et al, 2015).

O hormônio ADH possui a função inversa da renina, pois ele é

sintetizado nos miócitos atriais, e só é liberado na circulação na ocorrência da

distensão atrial, condicionados ao aumento da volemia e da resistência

7

periférica em níveis elevados da PA, com isso, o hormônio, tem como função

reduzir a FC e a contratilidade cardíaca, além de aumentar a vasodilatação

periférica, o que facilita a filtração capilar e a transposição de fluidos do espaço

vascular para o intersticial -importante na transposição do reservatório venoso

na periferia, retorno venoso- (Aires MM, 2008). Com isso, é de espera-se que os

hormônios renina e antidiurético, de extrema importância na regulação da PA

via barorreceptores, logo é de se pensar, que os barorreceptores, quando

dessensibilizados, estes hormônios também estejam (Grassi G et al, 2015).

2. Sensibilidade barorreflexa (SBR)

O barorreflexo controla a eficiência do controle da PA. Sendo assim, os

barorreceptores são constituídos por terminações nervosas livres, localizados

no seio carotídeo (terminações nervosas dos ramos do nervo glossofaríngeo) e

o arco aórtico (terminações nervosas dos ramos do nervo vago) e são

estimulados pelas deformações das paredes desses vasos. Portanto, com o

aumento súbito de pressão arterial, acima dos valores basais, há a distensão

da parede dos vasos, ativando os barorreceptores que geram uma informação

para que haja aumento da frequência de disparos, que são conduzidos para o

núcleo do trato solitário (NTS). Nele, os neurônios excitam o núcleo ambíguo

(NA) e o núcleo dorsal do vago (NDV), elevando o aumento do tônus vagal

(sistema parassimpático). Além disso, excitam os neurônios GABA-enérgicos

inibitórios, presentes no bulbo ventrolateral caudal (BVLc), que agem em

neurônios pré-motores do simpático presentes no bulbo ventrolateral rostral

(BVLr). Dessa maneira, ocorre diminuição do tônus simpático. Caso haja queda

da PA, ocorre menos excitação dos neurônios relacionados ao sistema nervoso

parassimpático e menor inibição dos neurônios relacionados ao simpático,

decorrentes da menor ativação dos barorreceptores.

Em estudos anteriores (La RovereMTet al, 1998, Lambert E et al 2007b), foi observado

que a SBR está associada a morbidade e mortalidade. Dessa forma, é de

grande valia investigar, se a SBR está diminuída em pacientes com SMet

normotensos.

Sabe-se que SBR possui influência da vasomotricidade, e que na

população hipertensa (Laterza MC et al, 2007) e em pacientes com SMet (Trombetta IC et al,

8

2010 e Dias-Toschi E et al, 2013), ela está diminuída. Ademais, em homens obesos grau 1

(IMC 30-34.9 kg/m2), pré-hipertensos e com gordura visceral aumentada, foi

demonstrado um prejuízo no ganho barorreflexo cardiovagal, condição

associada a maior mortalidade (Beske SD et al, 2002). Uma das possibilidades para

esse prejuízo na SBR pode estar associada à distensibilidade arterial reduzida

na obesidade (Beske SD et al, 2002). Pode-se cogitar que obesidade visceral com

acréscimo de dois ou mais fatores de risco cardiovascular, como ocorre na

SMet, irão agravar essa redução da SBR, potencializando ainda mais o risco

de mortalidade cardiovascular.

Já está bem estabelecido na literatura (Laterza M et al 2007 e Seravalle G et al 2015)

que pacientes hipertensos apresentam a SBR diminuída, bem como a ANSM

aumentada. Porém, não se sabe qual o procedente, se é a obesidade, os

aumentos constantes da PA, via estresse do cotidiano ou fatores genéticos,

sendo que, este último, atinge 5% da população (Martinez TLR et al, 2003 e Fodor G, 2011).

Contudo, o barorreflexo é um modulador da resposta da PA juntamente

com a FC de repouso e do efeito dos mecanismos de ativação sobre a

resposta da FC durante o exercício. Porém, quando a SBR está diminuída não

se sabe se os barorreceptores mantém este papel modelador, pois, há

elevação concomitante da PA e da FC durante o exercício. Todavia, descobriu-

se que o barorreflexo ajusta-se as variações nos níveis de PA, como em

pacientes com pré e hipertensão; e a SBR ajusta-se as variações da PA para

regular a PA exagerada gerada no dia-a-dia (Peçanha, T et al, 2016).

Interessantemente, o estudo de Fadel PJ e cols. (2012) sugere que o

controle barorreflexo via sistema nervoso autonômico, é ativado com as

oscilações da PA produzidas por meio do exercício, e isso pode prejudicar a o

set point, em primeira instância, pois já se sabe que os barorreceptores

ajustam-se as oscilações de queda e aumento de PA (Aires MM, 2008). Por outro

lado, neste mesmo estudo, é demonstrado que o simpático pode influenciar na

ação dos barorreceptores via comando central, por meio da liberação de

hormônios vasoconstritores e dilatadores. Portanto, ele sugere que a resetting

barorreflexo e o aumento da ANSM podem estar interligados, logo, não se sabe

qual influência é prejudica primeiro. Com isso, se a ANSM está aumentada e a

9

SBR está diminuída em pacientes com SMet, o desbalanço autonômico poderia

estar ligado aos níveis pressóricos do cotidiano, no repouso e em exercício.

Gallagher KM e cols. (2006) sugerem que durante o exercício, seja ele

dinâmico ou estático, os barorreceptores adaptam-se, podendo ocorrer uma

desativação dos receptores da PA, pois há uma interação entre o comando

central e o reflexo pressórico do exercício. Portanto, os barorreceptores são

essenciais na modulação das PA durante o exercício (estático ou dinâmico).

Todavia, há outros mecanismos que podem estar envolvidos no processo do

controle pressórico. Se a SBR está prejudicada, provavelmente ela está

influenciando outros mecanismos que regulam a PA, seja ela, no repouso, no

cotidiano ou em exercício.

O estudo de Bringard A e cols. (2017), realizado com 10 pessoas (2

homens e 8 mulheres), jovens, saudáveis, não fumantes e não obesos, foi

observado uma associação da PA de repouso e da PA durante o exercício com

a SBR. Eles sugerem que a associação obtida entre a SBR e a PA do TECP

demonstra a importância que os barorreceptores possuem na regulação da PA

também durante o exercício. Estes autores também sugerem que se a SBR

prejudicada é o mecanismo básico para explicar os valores exacerbados da PA

durante o TECP.

Já no estudo de Lavanga M e cols. (2017), realizado em porcos após

parada cardíaca, observou-se que estes apresentavam uma redução na SBR.

Foi sugerido, que a SBR pode estar prejudicada em razão da desregulação da

FC e da PA após o evento cardíaco. Logo, é de se esperar que a FC e a PA

quando descompensadas podem dessensibilizar os barorreceptores; algo que

ainda é muito discutido na literatura, se primeiramente aparece os fatores de

risco cardiovascular e causam prejuízo na SBR ou se a dessensibilização do

barorreflexo precederia a ocorrência dos fatores de risco.

3. Hipertensão arterial sistêmica (HAS)

A HAS é dada pelas variações do débito cardíaco simultaneamente com

as respostas da resistência vascular periférica, ocasionando o aumento da PA.

Este aumento costuma aparecer com o envelhecimento, isto é, em indivíduos-

acima 40 anos, sendo mais prevalente em homens, do que em mulheres. Isto

10

porque na pré-menopausa as mulheres possuem hormônios –estrogênio e

progesterona-, como fator protetor (Lew J et al, 2017 e Tuomikoski P et al 2017). Entre os

fatores de risco para a HAS são do consumo excessivo de sódio (Mancia G et al,

2013) o sedentarismo, este que pode aumentar em até 30% o risco de

desenvolvimento da HAS. ( Mancia G et al, 2013).

Na HAS, a presença da obesidade potencializa o aumento e causa

hiperativação do simpático: nos rins e na musculatura esquelética, além de

causar vasoconstrição central e periférica. Adicionalmente, HAS ocasiona a

desativação parassimpática, levando ao um desbalanço cardiovagal (Grassi G et al,

1995; Rumantir MS et al; 1999; Huggett RJ et al; 2004; Lambert EA et al; 2007a,b). A obesidade per se já

apresenta um aumento na ativação simpática e este aumento é para manter o

fluxo sanguíneo adequado, a constrição das artérias, vasos e arteríolas o que

causa o aumento da PA. Porém, a repetição continuada desta regulação libera

fatores tróficos, ocasionando a hipertrofia e hiperplasia da parede das artérias,

vasos e arteríolas, podendo gerar um remodelamento do sistema vascular, que

desenvolve a HAS. A HAS acarreta diminuição da atividade dos

barorreceptores, que dependem da distensão dos vasos carotídeos e aórticos

para modelar a pressão arterial a cada batimento cardíaco. (Aires MM, 2008; Zago AS et

al, 2006).

Outro mecanismo envolvido no aumento da PA é a resistência vascular

periférica, que está aumentada em pacientes obesos e hipertensos; pois nestes

pacientes, além do aumento do simpático, a elasticidade dos vasos está

prejudicada em decorrência da rigidez arterial, bem como, formação de placas

de gordura. Estes prejuízos acarretam uma má condutibilidade do fluxo

sanguíneo, o qual diminui o shear stress, levando a uma diminuição da

liberação de óxido nítrico nos vasos destes pacientes, diminuindo ainda mais a

vasodilatação endotélio dependente dos vasos, o que ocasiona o aumento da

PA (Zago AS et al, 2006).

Uma ferramenta utilizada no meio clínico para diagnóstico e prognóstico

de HAS é a monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA de 24h).

Este exame que analisa e o comportamento da PA durante um período de 24

horas tem associação aos eventos cardiovasculares e acometimento de lesões

nos órgão alvo (V Diretrizes Brasileiras da MAPA e III Diretrizes da MRPA III, 2011). Além disso, ela

11

parece ser uma boa ferramenta, para de fato, registrar quão grave são as

oscilações da PA no dia-a-dia dos pacientes, como: caminhadas, estresses

rotineiros, hipertensão do jaleco branco, PA eleva-se quando o paciente passa

pela triagem da aferição da PA no consultório (Andrade SS et al, 2010).

Além da medida da PA clínica e da MAPA de 24h, a avaliação da

resposta da PA durante o TECP, como a hiperresponsividade, principal

resposta em níveis extremos de PA, pode auxiliar no prognóstico de doenças

cardiovasculares. Um dos critérios já definidos na avaliação da PA exagerada,

durante o TECP, é o aumento em 20 mmHg da PAD e a PAS pico (PASEX) -

>210 mmHg para homens e >190 mmHg para mulheres- (Tsioufis C et al, 2012) cuja a

ocorrência está associada a desfechos cardiovasculares (Tsioufis C et al, 2008a; Tsioufis

C et al, 2008b e Tsiachris D et al, 2010), como infarto do miocárdio (Laukkanen JA et al, 2004), HAS

(Criqui MH et al 1983; Mathews CE et al, 1998; Miyai N et al 2000) e acidente vascular cerebral (Kurl S

et al, 2001). Além disso, a avaliação da PAS após esforço (diferença da PAS entre

o 1º minuto de recuperação e a PAS pré-teste) tem valor prognóstico para

doenças cardiovasculares (Criqui MH et al 1983; Mathews CE et al, 1998; Laukkanen JA et al, 2004 e Kurl

S et al, 2001).

Ademais, um estudo recente demonstrou que idosos do sexo masculino

e com histórico de hipertensão, somente 4% destes pacientes apresentaram

PASEX durante o TECP. Além disso, os pacientes que apresentavam doença

arterial coronariana (DAC) eram menos propensos a desenvolver PASEX. A

justificativa do estudo é que esses idosos com DAC apresentariam somente o

benefício do exercício, ou seja, aumento do DC e manutenção da resistência

vascular sistêmica (Bouzas-Mosquera MC, Bouzas-Mosquera A, 2015).

Na meta-análise feita por Schultz MG e cols. (2015) demonstraram que a

há um risco estimado em até 1,97 para hipertensão quando indivíduos

normotensos (120-129/80-85 mmHg) apresentam PAS exagerada no TECP,

seja no pico ou na recuperação, mostrando a importância desta avaliação.

Portanto, o comportamento da PA durante o TECP em pacientes que não

apresentem a HAS como fator de risco cardiovascular, bem como em

indivíduos saudáveis acima de 40 anos, pode trazer informações precoces

sobre a saúde cardiovascular. Isso foi confirmado por Ito K e cols. (2016), num

estudo de acompanhamento por 10 anos, que observaram que mesmo

12

pacientes com PA ótima, mas com antecedentes cardiovasculares, podem

apresentar PAS exagerada durante o TECP e esta resposta pode estar

associada ao desenvolvimento da HAS.

Adicionalmente, o ganho de 5 kg de peso corporal, independente da

presença de outros fatores de risco cardiovascular, está associado à alteração

da resposta da PA durante o TECP. Além do mais, os pacientes com ganho de

5 kg e que apresentam pressão arterial exagerada (PASEX) durante o TECP,

possuem um aumento em 55% no risco para a hipertensão (Myai N et al, 2000).

Dessa forma, o presente estudo tem como objetivo investigar, em

pacientes com SMet recém diagnosticados, na presença ou ausência da

hipertensão, se o comportamento da PA durante o TECP está prejudicado e se

o comportamento circadiano da PA através da MAPA de 24h está alterado.

Além disso, verificar como o comportamento da PA durante o TECP e na

MAPA de 24hs se associam com a ANSM e com a SBR, pois independente

dos níveis clínicos, as alterações da PA nessas situações são marcadores

importantes da hipertensão mascarada.

13

HIPÓTESES: PARTE 1

14

Comparados a um grupo controle, pacientes com SMet subdivididos

conforme o nível de PA clínica (HT, PHT e NT) apresentarão:

1) Resposta exacerbada da PAS e PAD no repouso pré-teste, no pico e

na de recuperação do TECP, isto é, em resposta ao exercício máximo;

2) Maiores níveis de PAS e PAD de 24 horas; e

3) Estas alterações se correlacionarão com a ANSM e com a SBR.

15

OBJETIVOS: PARTE 1

16

Objetivo principal:

Analisar a resposta da pressão arterial durante o exercício progressivo

máximo e nas 24 horas de atividades do cotidiano em indivíduos com

síndrome metabólica subdivididos pela classificação da pressão arterial e

um grupo controle, os possíveis mecanismos autonômicos envolvidos.

Objetivo secundário:

Em indivíduos com SMet subdivididos pela classificação da PA, avaliar:

1) Medidas antropométricas e composição corporal: peso corporal, IMC,

circunferência do pescoço, relação cintura e quadril, volume absoluto e

relativo de massa magra e massa gorda;

2) Fatores de risco cardiovascular: circunferência abdominal (CA), glicemia

de jejum, triglicérides, HDL-c, pressão arterial sistólica (PAS) e diastólica

(PAD);

3) A PAS e PAD no TECP: pré-teste, pico, 1º, 2º e 4º minutos de

recuperação;

4) A PAS e PAD na MAPA 24h: vigília, sono e despertar;

5) Controle autonômico: SBR para aumento e queda da PA e ANSM; e

6) O comportamento da PAS e PAD por meio da área sob a curva (ASC),

em resposta ao exercício e na recuperação ( 1º, 2º e 4º minutos).

Adicionalmente, verificar se há correlação entre os níveis de PAS e PAD

com a ANSM e com a SBR nas medidas:

1) Da MAPA de 24 horas - vigília, sono e despertar; e

2) Do TECP - pré-teste, pico, 1º, 2º e 4º minuto de recuperação.

17

HIPÓTESE: PARTE 2

18

Comparados a um grupo controle, pacientes com SMet com nível

normal de PA clínica apresentarão:

1) Resposta exacerbada da PA pico e da PA de recuperação em

resposta ao exercício máximo;

2) Prejuízo na PA de 24 horas; e

3) Estas alterações se correlacionarão com a ANSM e com a SBR.

19

OBJETIVOS: PARTE 2

20

Objetivo principal:

Analisar a resposta da pressão arterial durante o exercício progressivo

máximo e nas 24 horas de atividades do cotidiano em indivíduos com

síndrome metabólica na ausência da hipertensão arterial comparado com

o grupo controle, os possíveis mecanismos autonômicos envolvidos.

Objetivo secundário:

Em indivíduos com SMet normotensos e controle, avaliar:

1) A PAS e PAD no TECP: pré-teste, pico, 1º, 2º e 4º minutos de

recuperação;

2) A PAS e PAD na MAPA 24h: vigília, sono e despertar;

3) Controle autonômico: SBR para aumento e queda da PA e ANSM; e

4) O comportamento da PAS e PAD por meio da área sob a curva (ASC),

em resposta ao exercício, na recuperação (1º, 2º e 4º minutos).

Adicionalmente, verificar se há correlação entre os níveis de PAS e PAD com a

ANSM e com a SBR nas medidas:

5) Do TECP - pré-teste, pico, 1º, 2º e 4º minuto de recuperação.

21

MÉTODOS

22

Amostra

Foram estudados pacientes advindos do Ambulatório de Cardiologia do

Exercício do Instituto do Coração, Hospital das Clínicas da Faculdade de

Medicina, Universidade de São Paulo, durante o período de 2005 a 2015.

Inicialmente, os voluntários passaram por uma triagem, para receber

informações sobre o projeto e foram convidados para participar do mesmo. A

seguir, eles passaram por uma avaliação clínica e laboratorial para determinar

a condição de saúde. Aqueles que apresentaram apenas um ou nenhum dos

fatores de caracterização da SMet, participaram do estudo como controle

saudáveis, a fim de estabelecer parâmetros comparativos das medidas

avaliadas.

Critérios de Inclusão: Foram selecionados para o estudo, através de

uma anamnese, os indivíduos que fossem sedentários, de ambos os gêneros,

entre 40 e 60 anos, saudáveis ou que apresentassem SMet, segundo o ATP III.

(Grundy SM et al, 2004; Eckel RH et al, 2005)

Critérios de Exclusão: Foram excluídos do estudo indivíduos que

estivessem em tratamento dietético ou medicamentoso, tabagistas, alcoólicos e

com doença cardiovascular.

Diagnóstico da SMet: A SMet foi diagnosticada segundo o “National

Cholesterol Education Program, Adult Treatment Panel III (NCEP–ATP III)” .

(Grundy SM et al, 2004; Eckel RH et al, 2005), que caracteriza o indivíduo com SMet, se o

mesmo, apresentar 3 dos 5 fatores seguintes:

1. Circunferência abdominal > 102 cm para os homens e > 88 cm para as

mulheres;

2. Triglicérides >150 mg/dL;

3. HDL-colesterol <40 mg/dL para os homens e <50 mg/dL para as mulheres;

4. Pressão arterial sistólica >130 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 85

mmHg;

5. Glicemia de jejum >100 mg/dL.

O presente estudo foi aprovado pela Comissão Científica do Instituto do

Coração (InCor) e pela Comissão de Ética em Pesquisa do Hospital das

23

Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, e todos os

voluntários assinaram o Consentimento Livre e Esclarecido (anexo A)

autorizando sua participação no estudo.

Desenho Experimental

Os pacientes selecionados e que aceitaram participar do estudo

passaram pela avaliação médica, e realizaram todos os exames iniciais. Foram

realizadas medidas de pressão arterial, circunferência abdominal, peso

corporal e altura. Foram dosados os níveis séricos de colesterol total,

triglicérides e HDL-colesterol e glicemia de jejum. Após serem diagnosticados

com SMet, foram classificados de acordo com a medida casual de consultório,

segundo “2013 ESH/ESC Guidelines”. Os indivíduos sem fator de risco ou

apenas com circunferência abdominal aumentada foram convidados a compor

o grupo controle (C).

Todas as avaliações foram realizadas dentro de 2 semanas e em 4

visitas subsequentes com intervalos de 24-72 horas entre elas, na Unidade de

Reabilitação Cardiovascular e Fisiologia do Exercício do InCor. Na primeira

visita clínica, o sangue venoso foi coletado após 10-12 horas de jejum para

medir o colesterol total no soro, triglicérides, colesterol de HDL-c, glicose

plasmática, e insulina. Após a coleta sanguínea os pacientes realizaram uma

refeição leve, e foram submetidos à aferição de três medidas da PA, medidas

de peso, altura, (IMC foi calculado, peso/altura2), circunferência da cintura, do

quadril, do pescoço e bioimpedância. Na segunda visita, após o desjejum, foi

feita a colocação da MAPA de 24 horas pela manhã. Na terceira visita foi feita a

retirada da MAPA e a realização da avaliação autonômica (ANSM e a PA

contínua -não invasiva- (para futura análise da SBR); e quando não foi obtido

um bom sinal da ANSM, uma segunda tentativa foi realizada em uma data

posterior. Na quarta e última, foi realizado o teste de esforço cardiopulmonar

em ciclo ergômetro (Figura 1).

24

Figura 1. Ordem das avaliações realizadas na Unidade de Reabilitação Cardiovascular e

Fisiologia do Exercício do InCor.

Procedimentos

Avaliações antropométricas e de composição corporal. Foram mensurados

o peso (kg) e altura (m) em balança Filizola. O índice de massa corporal (IMC)

foi obtido através do cálculo: peso corporal total dividido pela altura ao

quadrado [IMC=peso (kg)/altura (m2)]. A análise da composição corporal foi

realizada pelo aparelho de bioimpedância tetrapolar (Quantum II, RJL System,

Clinton Twp, MI, EUA), que utiliza das diferentes propriedades de condução

elétrica dos tecidos do organismo. Esse método administra à passagem de

corrente elétrica entre quatro pontos do corpo do indivíduo (membros

superiores e membros inferiores) e mede a oposição à passagem da corrente,

qual fornece valores de resistência e reactância, ambos os valores são

utilizados no software Vcorp, e nele são fornecidos os valores de massa magra,

massa gorda e massa de água em quilogramas e porcentagem. Essa oposição

depende da composição de água da massa magra (músculos) e da massa

gorda (tecido adiposo), sendo a gordura mais resistente à passagem da

corrente elétrica (Figura 2).

25

Figura 2 Avaliação da composição corporal por meio da Bioimpedância.

Circunferência abdominal. Foi mensurada por fita métrica flexível em cima da

cicatriz umbilical. Para indivíduos obesos, para os quais o umbigo encontra-se

direcionado para baixo, devido à curvatura da parede abdominal, a

circunferência abdominal foi medida no ponto médio entre a última costela e a

crista ilíaca. Foram realizadas três medidas consecutivas, sempre pelo mesmo

pesquisador, e o valor predominante foi o registrado (Grundy SM et al, 2004).

Índice cintura – quadril. Foi mensurado por fita métrica flexível em dois

pontos: na menor circunferência da cintura e na maior medida do quadril.

Exames laboratoriais. As amostras de sangue foram obtidas no período da

manhã, com o indivíduo em jejum de 10-12 horas, por veninpuctura.

Glicemia. Foi avaliado pelo método enzimático automatizado (Roche).

Colesterol, triglicérides e HDL-colesterol. Foram avaliados pelo método

enzimático colorimétrico, e o cálculo de LDL-colesterol conforme a “Lipid

Research Clinics Program”. Seguindo a orientação das “IV Diretrizes

Brasileiras sobre Dislipidemias da Sociedade Brasileira de Cardiologia

(2007)”, foi feita a dosagem direta do LDL-colesterol (e não calculado pela

equação de Friedewald) sempre que o resultado do triglicérides for maior ou

igual a 400 mg/dL.

Teste de esforço cardiopulmonar. Durante o TECP, o comportamento

cardiovascular e pulmonar foram avaliados. A FC foi avaliada por meio do

eletrocardiograma (ECG), e a PA pelo método auscultatório (O manguito

utilizado foi adaptado conforme o tamanho do braço do paciente). Foi em

26

cicloergômetro eletromagnético (CardioControl), e foi utilizado o protocolo

rampa com aumentos de 5-20 watts por minuto, com velocidade entre 60-70

rotações por minuto. Foi perguntado ao paciente sobre seus sintomas ao

esforço, como cansaço, falta de ar, tontura, dor no peito e pernas. O término do

exame ocorreu quando o paciente referiu exaustão física ou por critério médico

(ocorrência de sinais e sintomas). O período pós-esforço (acompanhamento do

ECG e de PA) perduraram por mais 6 minutos. Qualquer ocorrência de

sintomas ou alteração observada no ECG, o exame foi cessado e o paciente foi

excluído do protocolo experimental. (American College of Sports Medicine.Guidelines for exercise

testing and prescription, 2000).

Pressão arterial pré-teste, pico e de recuperação do 1º, 2º e 4º

minuto. Foram obtidas durante o TECP; a PA pré-teste consiste da medida

que ocorre em repouso sentado na bicicleta, durante a adaptação do indivíduo

com o bucal; a PA pico (máxima) consiste na maior PA atingida durante o

esforço físico e a PA de recuperação, foram geradas logo após o término do

exercício máximo nos do 1º, 2º e 4º minuto.

Delta da pressão arterial. O delta foi avaliado por meio da PA sistólica

do 1º minuto de recuperação - PA sistólica pré-teste (Criqui MHet al 1983; Mathews CE et al,

1998; Laukkanen JA et al, 2004; Kurl S et al, 2001).

Pressão arterial sistólica exagerada. Foi considerada como exagerada

a PA sistólica pico >210 mmHg para homens e >190 mmHg para mulheres

(Criqui MH et al 1983; Mathews CE et al, 1998; Laukkanen JA et al, 2004).

Monitorização ambulatorial da pressão arterial. No período da manhã o

monitor de PA de 24 horas (Spacelabs 90270) foi colocado no braço não

dominante do paciente e programado para realizar aferições da PA a cada 10

minutos (diurno) e 20 minutos (noturno), sendo analisadas as médias durante a

vigília, durante o período noturno e o despertar, com o intuito de totalizar 24

horas, entre vigília, sono e despertar. Após a instalação do monitor no paciente,

o mesmo retornou as suas tarefas diárias, aconselhado a evitar a execução de

exercícios físicos, a ingestão de álcool e dormir no período vespertino. As

tarefas realizadas durante o período de 24 horas foram registradas em um

relatório sucinto. No dia seguinte, ele retornou ao laboratório para retirar o

monitor e por meio de uma análise via Excel foram avaliadas as medidas de PA

27

de 24 horas, de vigília (momento que o indivíduo se encontra acordado após a

colocação do monitor), de sono (momento que o indivíduo adormece) e do

despertar (momento que o indivíduo desperta até a retirada do monitor). O

manguito utilizado foi adaptado conforme o tamanho do braço do paciente (V

Diretrizes Brasileiras da MAPA e III Diretrizes da MRPA III, 2011).

Avaliação do controle autonômico. O paciente compareceu ao laboratório na

parte da manhã para a realização da avaliação do controle autonômico

(microneurografia e da sensibilidade barorreflexa espontânea). O exame foi

realizado em ambiente controlado, e com o sujeito em decúbito dorsal. O

paciente/voluntário foi orientado a realizar uma refeição leve e a evitar a

ingestão de café, chá, chocolate, estimulantes em geral no dia do exame.

Microneurografia. A atividade nervosa simpática muscular foi avaliada

a partir da técnica direta de registro de multiunidade da via pós-ganglionar

eferente, do fascículo nervoso muscular, no nervo fibular, imediatamente

inferior à cabeça fibular, e de um microeletrodo referência colocado

aproximadamente á um centímetro de distância do microeletrodo intraneural. A

ANSM foi avaliada por meio de registro contínuo, durante todos os

experimentos (Negrão CE et al, 2001). O sinal do nervo foi analisado por meio da

contagem do número de descargas ocorridas por minuto (Khan BB, 1996; Trombetta IC et

al, 2003b). (Figura 3)

28

Figura 3 Avaliação da atividade nervosa muscular por meio da microneurografia

Análise da sensibilidade barorreflexa espontânea. O exame foi realizado

por meio da monitorização contínua da PA e da FC, obtidos pelo Finometer

(Finapres Medical Systems - FMS) (Figura 4). A resposta da sensibilidade

barorreflexa foi realizada através do método de sequência. Esse método

consiste da identificação de três ou mais batimentos sequenciais, em que a

pressão arterial sistólica (PAS) e o intervalo cardíaco (intervalo R-R) alteram

progressivamente em aumentos e quedas na mesma direção, durante o

comportamento espontâneo. Os consecutivos e simultâneos aumentos de PA

representam ativação espontânea dos barorreceptores, e as quedas da PA

representam desativação espontânea dos barorreceptores. Os valores

utilizados para gerar uma sequência da PAS (mmHg) e do intervalo R-R (ms) é

de 1mmHg para 3ms. A resposta da sensibilidade barorreflexa é obtida através

do slope gerado por uma regressão linear, relacionada com a PAS e o intervalo

R-R (Kim SYet al 1997, Parati G et al 2000, Bertieri G et al 1988, Hughson RL et al 1993, Parlow L et al 1995,

Trombetta IC et al 2010). (Figura 5).

29

Figura 4 Monitorização contínua da PA e da FC.

Figura 5 Análise da sensibilidade barorreflexa através do método de sequência.

30

ANÁLISE ESTATÍSTICA

31

O cálculo amostral foi determinado de acordo com estudo prévio (Farah R et al, 2008).

Levou-se em consideração um poder de 80% com erro do tipo I com duas

extremidades (alfa 0,05). Nesse caso, o valor encontrado foi de 18 indivíduos por

grupo.

Os dados estão apresentados em média desvio padrão. O teste Kolmogorov-

Smirnov foi aplicado para analisar a normalidade de todas as variáveis entre os

grupos C, SMet HT, SMet PTH, e SMet NT, seguido do teste de Levene para

analisar a homogeneidade. Se confirmada a possibilidade do uso de teste

paramétrico, ou seja, quando encontrada distribuição normal e homogênea, foi

utilizada a análise de variância de um e dois fatores (one-way and two-way

ANOVA). Em caso de diferença significativa, a comparação foi realizada pelo

Post-hoc de Scheffè. Para as variáveis que não apresentaram distribuição

normal e/ou homogeneidade foi utilizado o teste não paramétrico Kruskal–

Wallis. A correlação bivariada foi realizada pelo teste de correlação de

Spearman (para as variáveis não paramétricas) ou de Pearson (para as

variáveis paramétricas).

Foram considerados significantes os resultados cujos níveis descritos se

apresentaram inferiores a P<0,05.

32

RESULTADOS PARTE 1

33

Foram estudados 91 indivíduos (Figura 6). O grupo controle (sem SMet)

foi composto por 19 indivíduos. O grupo com SMet foi composto por 72

indivíduos, os quais foram subdivididos conforme a PA clínica, como SMet

hipertensos (HT, >140/90 mmHg, n=16), SMet pré hipertensos (PHT, >130-

139/84-89 mmHg, n=29) e SMet normotensos (NT, <129/84 mmHg, n=27).

Figura 6. Fluxograma. SMet= síndrome metabólica; C= controle saudável; SMet NT= síndrome

metabólica normotenso; SMet PHT= síndrome metabólica pré hipertenso; SMet HT= síndrome

metabólica hipertenso.

Características físicas, capacidade funcional, fatores de risco da SMet

A Tabela 1 apresenta os dados das características física, capacidade

física, fatores de risco da SMet e índice de apneia e hipopneia. Quanto às

características físicas, os grupos foram semelhantes em relação ao gênero e

idade. Os subgrupos com SMet (HT, PHT, NT) diferem do grupo C

apresentando maiores valores no peso e no IMC. Já na capacidade funcional,

dada pelo VO2pico, o grupo SMet HT foi menor apenas que o grupo SMet PHT.

Quanto aos fatores de risco cardiovascular da SMet, os grupos da SMet (HT,

PHT e NT) apresentaram prejuízo em todas as variáveis comparados ao C,

exceto o grupo PHT na glicemia e o grupo SMet HT no HDL-c, que foram

semelhantes ao grupo C. Como esperado, o grupo SMet HT apresentou

maiores níveis de PAS e PAD clínica que os grupos SMet PHT, SMet NT e C,

34

enquanto que no grupo SMet PHT a PAS clínica foi maior que o grupo SMet

NT. A porcentagem dos fatores de risco da SMet está conforme o sexo dos

pacientes (Tabela 1).

Tabela 1: Características físicas, capacidade física, e fatores de risco da SMet

C

(N=19)

SMet NT

(N=27)

SMet PHT

(N=29)

SMet HT

(N=16)

Características físicas e capacidade física

Gênero (F/M) 10/9 11/16 13/16 9/7

Idade (anos) 48±7 46±7 47±10 51±9

Peso (kg) 70±11 88±13* 88±14* 93±14*

IMC (kg/m2) 25±2 32±4* 31±3* 33±4*

VO2pico (ml/kg/min) 26±7 26±6 23±5 20±5†

Fatores de risco da SMet

CA (cm) 90±9 106±8* 106±8* 107±7*

Porcentagem (%) 31% 93% 97% 94%

Glicemia (mg/dL) 93±8 102±12* 100±10 106±10*

Porcentagem (%) 21% 56% 55% 69%

TG (mg/dL) 98±55 199±143* 178±87* 199±109*

Porcentagem (%) 5% 52% 59% 56%

HDL-c (mg/dL) 51±11 39±9* 41±9* 43±9

Porcentagem (%) 26% 74% 79% 56%

PAS clínica (mmHg) 111±6 117±6* 131±2*† 155±15*†‡

Porcentagem (%) 0% 0% 100% 100%

PAD clínica (mmHg) 70±9 82±8* 87±9* 99±9*†‡

Porcentagem (%) 31% 41% 66% 100%

Dados expressos em Média ± DP. IMC= Índice de massa corporal; VO2máx= volume máximo

de oxigênio consumido durante o teste de esforço cardiopulmonar máximo; TG= triglicérides; HDL-c= Hight Density Lipoprotein cholesterol; CA= circunferência abdominal; PAS= pressão

arterial sistólica; PAD= pressão arterial diastólica; %= porcentagem do fator de risco da SMet.

*p<0,05 vs; C.† p<0,05 vs. SMet NT; ‡ p<0,05 vs. SMet PHT.

35

Medidas antropométricas e de composição corporal

Na Tabela 2 são apresentadas as medidas antropométricas e de

composição corporal. Nas medidas de circunferência da cintura e do quadril os

grupos SMet NT, PHT e HT apresentaram valores maiores quando

comparados ao grupo C. Não houve diferenças entre os grupos na

circunferência do pescoço. Na composição corporal, embora não tenha havido

diferenças percentuais da composição água, massa magra e massa gorda, o

grupo SMet HT apresentou valores maiores no peso em água, de massa magra

e massa gorda corporal quando comparado ao grupo C (Tabela 2). Os três

grupos da SMet PHT e NT apresentaram maior peso de massa gorda quando

comparado grupo C.

Tabela 2: Medidas antropométricas e composição corporal

C

(N=19)

SMet NT

(N=27)

SMet PHT

(N=29)

SMet HT

(N=16)

Medidas antropométricas e composição corporal

CP (cm) 36±3 40±4 39±4 40±3

Ccintura (cm) 87±10 101±9* 97±9* 101±8*

Cquadril (cm) 93±18 111±8* 108±8* 111±6*

H2O corporal (kg) 36±7 44±8 44±9 45±10*

H2O corporal (%) 53±5 65±8 50±5 49±7

MM (kg) 49±10 60±10 59±12 62±14*

MM (%) 71±6 68±8 68±7 66±9

MG (kg) 19±5 28±9* 28±7* 31±8*

MG (%) 28±7 32±8 32±7 34±9

Dados expressos em Média ± DP. CP= circunferência do pescoço; Ccintura= circunferência da

cintura; Cquadril= circunferência do quadril; H2O corporal= volume de água corporal; H2O

corporal %= porcentagem do volume de água corporal; MM= massa magra: peso de massa

magra; MM %= porcentagem de massa magra; MG= peso de massa gorda; MG %= peso de

massa gorda. * p<0,05 vs. C. † p<0,05 vs. SMet NT. ‡ p<0,05 vs. SMet PHT.

Pressão arterial durante o teste de esforço cardiopulmonar (TECP)

Na análise do comportamento da PAS durante o TECP houve interação

na análise de variância de 2 fatores (P=0,03). Durante o TECP, somente o

36

grupo SMet HT apresentou PAS pré-teste aumentada quando comparado com

C, não havendo diferenças entre os grupos SMet HT, PHT e NT. Na PAS pico

os grupo SMet HT e PHT apresentaram valor aumentado quando comparado

ao C e somente o grupo SMet HT apresentou valor aumentado quando

comparado ao grupo SMet PHT e NT. Na PAS do 1º, 2º e 4º minuto de

recuperação o grupo SMet HT apresentou valor aumentado quando comparado

ao grupo SMet NT e C, por outro lado somente no 1º e 2º minuto de

recuperação o SMet PHT apresentou valor maior quando comparado ao grupo

C. (Tabela 3). Na PAD pré-teste, pico do 1º, 2º e 4º minuto de recuperação

houve diferença entre os grupos (P<0,001) e entre as fases (P<0,001), porém

não houve interação. Nos grupos, houve diferença da PAD do grupo SMet HT

quando comparado aos grupos SMet PHT, NT e C. O grupo SMet PHT

apresentou diferença quando comparado ao grupo SMet NT. Nas fases, é

relevante destacar a diferença entre a PAD do pré-teste e da PAD de

recuperação, dessa maneira, houve diferença somente da PAD pré-teste

quando comparado com a PAD do 1º minuto de recuperação.

37

Tabela 3: Pressão arterial durante o teste de esforço cardiopulmonar

C

(N=19)

SMet NT

(N=27)

SMet PHT

(N=29)

SMet HT

(N=16)

Pressão arterial durante o teste cardiopulmonar de esforço

PAS pré-teste (mmHg) 112±8 122±8 129±12 144±18*

PAD pré-teste (mmHg) 75±8 83±6 89±9 96±13

PAS pico (mmHg) 177±24 195±17 202±22* 217±23*†‡

PAD pico (mmHg) 79±10 91±11 95±13 107±15

PAS 1ºmin rec (mmHg) 167±21 188±16 189±22* 212±19*†

PAD 1ºmin rec (mmHg) 78±11 87±10 89±12 104±15

PAS 2ºmin rec (mmHg) 153±22 169±16 179±21* 190±27*†

PAD 2ºmin rec (mmHg) 76±9 85±8 89±12 101±15

PAS 4ºmin rec (mmHg) 135±19 142±17 148±17 165±23*†

PAD 4ºmin rec (mmHg) 74±8 84±7 85±9 98±15

PAS 1º min rec – PAS

pré-teste (mmHg)

56±20 66±17 60±22 71±18

Dados expressos em Média ± DP. PAS= pressão arterial sistólica; PAD= pressão arterial

diastólica; PAS 1º min rec, 2º min rec, 4º min rec= pressão arterial sistólica do primeiro,

segundo e quarto minuto de recuperação do teste cardiopulmonar de esforço; PAD 1º min rec,

2º min rec, 4º min rec= pressão arterial diastólica do primeiro, segundo e terceiro minuto de

recuperação do teste cardiopulmonar de esforço.* p<0,05 vs; C.† p<0,05 vs. SMet NT; ‡

p<0,05 vs. SMet PHT.

Monitorização ambulatorial da pressão arterial de 24 horas (MAPA)

Na Tabela 4 são apresentados os dados da MAPA de 24 horas. Houve

diferença entre os grupos (P<0,001) e fases (P<0,001), porém não houve

interação. Entre os grupos, houve diferença do grupo SMet HT quando

comparado com o grupo SMet PHT, NT e C. Entre as fases, houve diferença

entre todas as PA de 24h, vigília, sono e despertar, todavia, não há relevância

quanto a estes dados (Tabela 4).

38

Tabela 4: Monitorização ambulatorial da PA de 24 horas

C

(N=19)

SMet NT

(N=27)

SMet PHT

(N=29)

SMet HT

(N=16)

Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial de 24 horas (MAPA)

PAS 24h (mmHg) 116±9 117±8 120±9 130±17*†‡

PAD 24h (mmHg) 78±9 76±7 76±7 80±13*†‡

PAS vigília (mmHg) 120±9 123±8 126±9 136±17*†‡

PAD vigília (mmHg) 82±9 81±8 81±8 86±13*†‡

PAS sono (mmHg) 107±12 104±8 109±9 118±18*†‡

PAD sono (mmHg) 71±10 64±7 65±8 69±13*†‡

PAS despertar (mmHg) 116±12 119±10 123±13 137±18*†‡

PAD despertar (mmHg) 78±11 80±10 79±10 85±13*†‡

PAS dipping (%) 13±9 19±7 17±7 19±10*†‡

Dados expressos em Média ± DP. PAS 24h= pressão arterial sistólica de 24 horas; PAD 24h=

pressão arterial diastólica de 24 horas; PAS vigília= pressão arterial sistólica de vigília; PAD

vigília= pressão arterial diastólica de vigília; PAS sono= pressão arterial sistólica de sono; PAD

sono= pressão arterial diastólica de sono; PAS despertar= pressão arterial sistólica de

despertar; PAD despertar= pressão arterial de despertar; PAS dipping= pressão arterial

sistólica de vigília – pressão arterial sistólica de sono. *p<0,05 vs. C. †p<0,05 vs. SMet NT.

‡p<0,05 vs. SMet PHT.

Comportamento da pressão arterial durante o TECP- Área sob a curva

(ASC)

Não houve diferença entre os grupos no tempo de exercício e na carga

utilizada no protocolo rampa, o que nos permitiu avaliar o comportamento da

PAS e da PAD durante o exercício através da área sob a curva (ASC). A ASC

total foi feita para analisar o comportamento da PAS e PAD durante todo o

TECP, isto é no período de exercício e período de recuperação (Figura 7 e 8,

respectivamente). Na ASC total (período de exercício e recuperação) não

houve diferença entre os grupos. Também analisamos o comportamento da

PAS e PAD pela ASC no período de exercício e separadamente a ASC minuto

a minuto, nos 4 minutos da recuperação (Tabela 5). No momento de exercício

(Tabela 5), isto é, entre o pré-teste e o pico do exercício, não houve diferença

entre os grupos no comportamento da PAS e PAD. Contudo, no estudo da PAS

39

através da ASC no período entre o pico e a o 1º min, entre o 1º e 2º min e entre

o 2º e o 4º min de recuperação, os grupos SMet NT, PHT e HT apresentaram

valores aumentados da PAS quando comparados ao grupo C, sendo que SMet

HT foi maior que SMet NT (Tabela 5). Já no estudo da PAD, a ASC no período

entre o pico e a o 1º min, entre o 1º e 2º min e entre o 2º e o 4º min de

recuperação, somente os grupos SMet PHT e HT apresentaram valores

aumentados da PAS quando comparados ao grupo C, sendo que o SMet HT foi

maior que PHT e NT (Tabela 5).

Figura 7. Comportamento da pressão arterial sistólica (PAS) por meio da área sob a

curva (ASC) entre os grupos SMet HT, SMet PHT, SMet NT e C.

40

Figura 8. Comportamento da pressão arterial diastólica (PAD) por meio da área sob a curva

(ASC) entre os grupos SMet HT, SMet PHT, SMet NT e C.

41

Tabela 5: Comportamento da pressão arterial durante o teste de esforço

cardiopulmonar avaliado por meio da área sob a curva (ASC)

C

(N=19)

SMet NT

(N=27)

SMet PHT

(N=29)

SMet HT

(N=16)

Área sob a curva (ASC)- PAS

Pré-teste e pico 1547±456 1830±389 1619±486 1755±451

Pico e 1º min de rec 171±22 190±15* 196±22* 218±20*†‡

1º e 2º min de rec 159±21 178±15* 184±20* 202±2*†

2º e 4º min de rec 285±35 311±29* 330±33* 359±50*†

Área sob a curva (ASC) - PAD

Pré-teste e pico 826±237 1008±210 898±266 976±257

Pico e 1º min de rec 79±10 88±10 91±12* 106±15*†‡

1º e 2º min de rec 77±10 86±9 89±11* 103±15*†‡

2º e 4º min de rec 150±18 168±12 103±15* 199±31*†‡


diastólica; Pré-teste e pico= pressão arterial do pré-teste ao pico; Pico e 1º min de rec =

pressão arterial do pico ao 1º minuto de recuperação; 1º e 2º min de rec = pressão arterial do

1º ao 2º minuto de recuperação; 2º e 4º min de rec= pressão arterial do 2º ao 4º minuto de

recuperação; *p<0,05 vs. C. †p<0,05 vs. SMet NT. ‡p<0,05 vs. SMet PHT.

Controle autonômico

Na Tabela 6 são apresentados os dados do controle autonômico

Somente o grupo SMet HT apresentou diminuição na sensibilidade barorreflexa

para aumento da PA (SBR+) quando comparado ao grupo C (Tabela 6 e

Figura 9). Já na sensibilidade barorreflexa para queda da PA (SBR-), o grupo

SMet HT e PHT apresentaram valor menor quando comparados ao grupo C,

enquanto SMet NT foi semelhante ao grupo C (Tabela 6 e Figura 10). Na

ANSM, os grupos SMet HT, PTH e NT foram semelhantes entre si e

apresentaram valores maiores quando comparados ao grupo C (Tabela 6 e

Figura 11).

42

Tabela 6: Controle autonômico

C

(N=19)

SMet NT

(N=27)

SMet PHT

(N=29)

SMet HT

(N=16)


SBR+ (mmHg/ms) 11±5 9±3 8±3 6±3*

SBR- (mmHg/ms) 12±5 10±3 9±4* 7±2*

ANSM (disparos/min) 18±4 29±6* 30±7* 33±7*

SBR+ =sensibilidade barorreflexa para aumento da PA; SBR-=sensibilidade barorreflexa para

queda da PA ANSM= atividade nervosa simpática muscular.* p<0,05 vs; C; † p<0,05 vs. SMet

NT; ‡ p<0,05 vs. SMet PHT.

Figura 9 Comparação da sensibilidade barorreflexa para aumento da PA (SBR+) entre os

grupos síndrome metabólica hipertenso (SMet HT), síndrome metabólica pré-hipertenso (SMet

PHT), síndrome metabólica normotenso (SMet NT) e controle saudável (C). *p<0,05 vs. C.

43

Figura 10. Comparação da sensibilidade barorreflexa para queda da PA (SBR -) entre os

grupos síndrome metabólica hipertenso (SMet HT), síndrome metabólica pré-hipertenso (SMet

PHT), síndrome metabólica normotenso (SMet NT) e controle saudável (C). *p<0,05 vs. C.

Figura 11. Comparação da atividade nervosa simpática muscular (ANSM) entre os grupos

grupo síndrome metabólica hipertenso (SMet HT), grupo síndrome metabólica pré-hipertenso

(SMet PHT), grupo síndrome metabólica normotenso (SMet NT) e controle saudável (C).

*p<0,05 vs. C.

44

Na Tabela 7 são apresentadas as correlações bivariadas de todos os grupos

SMet (HT, PHT e NT) e C entre a SBR+ e PAS e PAD clínicas; entre a SBR+ e

a PAS e PAD no pré-teste e no pico do esforço máximo no TECP; entre a

SBR+ e PAS no despertar na MAPA de 24h. Foram incluídas as PA que

apresentaram correlação significativa (Tabela 7).

Tabela 7: Correlação bivariada da SBR+ com a PAS e PAD: clínica, do TECP e

da MAPA de 24 horas

R

SBR +

P

PAS clínica (mmHg) -0,31 0,004

PAD clínica (mmHg) -0,25 0,02

PAS pré-teste (mmHg) -0,31 0,004

PAD pré-teste (mmHg) -0,31 0,004

PAD pico (mmHg) -0,29 0,007

PAS despertar (mmHg) -0,27 0,02

PAS= pressão arterial sistólica; PAD= pressão arterial diastólica.

Na Tabela 8 são apresentadas as correlações bivariadas de todos os

grupos SMet (HT, PHT e NT) e C entre a SBR- e PAS e PAD clínicas; entre a

SBR- e PAS e PAD no pré-teste, no pico e no 1º, 2º e 4º min de recuperação

no esforço máximo no TECP; entre a SBR- e PAS nas 24h, na vigília e no

despertar na MAPA de 24h. Foram incluídas as PA que apresentaram

correlação significativa (Tabela 8).

45

Tabela 8: Correlação bivariada da sensibilidade barorreflexa para queda da PA

com a PAS e PAD: clínica, do TECP e da MAPA de 24 horas

R

SBR -

P

PAS clínica (mmHg) -0,38 <0,001

PAD clínica (mmHg) -0,27 0,01



PAS pico (mmHg) -0,36 0,002

PAD pico (mmHg) -0,37 <0,001

PAS 1º min rec -0,27 0,02

PAD 1º min rec -0,27 0,02

PAS 2º min rec -0,30 0,008

PAD 4º min rec -0,26 0,03

PAS 24H -0,27 0,02

PAS vigília -0,29 0,01

PAS despertar -0,29 0,01


Na Tabela 9 são apresentadas as correlações bivariadas de todos os

grupos SMet (HT, PHT e NT) e C entre a ANSM e PAS clínica; entre a SBR- e

PAS e PAD no pré-teste, PAS no pico, PAS no 1ºmin e PAD do 4º min de

recuperação no TECP. Foram incluídas as PA que apresentaram correlação

significativa (Tabela 9).

46

Tabela 9: Correlação bivariada da atividade nervosa simpática muscular com a

PAS e PAD: clínica, do TECP

R

ANSM

P

PAS clínica (mmHg) -0,40 0,002



PAS pico (mmHg) -0,36 0,005

PAS 1º min rec (mmHg) -0,36 0,008

PAD 4º min rec (mmHg) -0,29 0,05


Análises adicionais mostram que houve correlação significativa entre

SBR- e a PAS pico com a inclusão de todos os grupos (Figura 12).

Figura 12. Correlação bivariada da sensibilidade barorreflexa para queda da PA com a pressão

arterial sistólica pico dos grupos SMet (HT, PHT e NT) e C.

47

Na Figura 13 observa-se que durante o TECP, apresentaram pressão arterial

sistólica exagerada (PASEX), 81% do grupo SMet HT, 55% do grupo SMet

PHT e 37% do grupo SMet NT. Apesar de não esperado, 21% dos indivíduos

saudáveis apresentaram PASEX (Figura 13).

Figura 13. Porcentagem dos indivíduos que apresentaram pressão arterial sistólica exagerada

(PASEX) durante teste de esforço cardiopulmonar máximo (TECP).

48

RESULTADOS PARTE 2

49

Com o objetivo de testar a hipótese, que os pacientes com SMet

normotensos apresentam resposta da PAS e PAD exacerbada durante o

TECP, prejuízo na MAPA de 24h e controle autonômico descompensado,

comparamos isoladamente o grupo SMet e C.

Pressão arterial durante o teste cardiopulmonar de esforço.

O grupo SMet NT quando comparado com o C apresentou valores

superiores na PAS e PAD pré-teste, pico, 1º e 2º minuto de recuperação do

TECP, e na PAD do 4º minuto de recuperação (Tabela 10).

Tabela 10: Pressão arterial durante o TECP - SMet NT vs. C

C

(N=19)

SMet NT

(N=27)

P

Pressão arterial durante o teste cardiopulmonar de esforço

PAS pré-teste (mmHg) 112±8 122±8* <0,001

PAD pré-teste (mmHg) 75±8 83±6* <0,001

PAS pico (mmHg) 177±24 195±17* 0,007

PAD pico (mmHg) 79±10 91±11* 0,001

PAS 1ºmin rec (mmHg) 167±21 188±16* 0,001

PAD 1ºmin rec (mmHg) 78±11 87±10* 0,001

PAS 2ºmin rec (mmHg) 153±22 169±16* 0,001

PAD 2ºmin rec (mmHg) 76±9 85±8* 0,007

PAS 4ºmin rec (mmHg) 135±19 142±17 0,26

PAD 4ºmin rec (mmHg) 74±8 84±7* 0,001

PAS 1º min rec – PAS

pré-teste (mmHg) 56±20 66±17 0,09


diastólica; PAS 1º min rec, 2º min rec, 4º min rec= pressão arterial sistólica do primeiro,

segundo e quarto minuto de recuperação do teste cardiopulmonar de esforço; PAD 1º min rec,

2º min rec, 4º min rec= pressão arterial diastólica do primeiro, segundo e terceiro minuto de

recuperação do teste cardiopulmonar de esforço.* p<0,05 vs. C.

50

Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial de 24 horas (MAPA).

Interessantemente, o grupo C apresentou valor da PAD sono superior ao

grupo SMet NT, porém no dipping noturno o grupo SMet NT apresentou valor

superior ao grupo C (Tabela 11).

Tabela 11: Monitorização ambulatorial da pressão arterial de 24 horas (MAPA)

- SMet NT vs. C

C

(N=19)

SMet NT

(N=27)

P

Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial de 24 horas (MAPA)

PAS 24h (mmHg) 116±9 117±8 0,67

PAD 24h (mmHg) 78±9 76±7 0,32

PAS vigília (mmHg) 120±9 123±8 0,37

PAD vigília (mmHg) 82±9 81±8 0,76

PAS sono (mmHg) 107±12 104±8 0,40

PAD sono (mmHg) 71±10 64±7* 0,01

PAS despertar (mmHg) 116±12 119±10 0,37

PAD despertar (mmHg) 78±11 80±10 0,74

PAS dipping (%) 13±9 19±7* 0,04

Dados expressos em Média ± DP. PAS 24h= pressão arterial sistólica de 24 horas; PAD 24h=

pressão arterial diastólica de 24 horas; PAS vigília= pressão arterial sistólica de vigília; PAD

vigília= pressão arterial diastólica de vigília; PAS sono= pressão arterial sistólica de sono; PAD

sono= pressão arterial diastólica de sono; PAS despertar= pressão arterial sistólica de

despertar; PAD despertar= pressão arterial de despertar; PAS dipping= pressão arterial

sistólica de vigília – pressão arterial sistólica de sono. *p<0,05 vs. C.

Comportamento da pressão arterial durante o TECP - Área sob a curva

(ASC).

A ASC foi feita para analisar o comportamento da PAS (Figura 14) e

PAD (Figura 15) durante o TECP. O grupo SMet NT apresentou valores

maiores na ASC total (período de exercício e período de recuperação), quando

comparado ao grupo C. E isso foi observado também na análise da PAS e PAD

pela ASC separadamente do período do exercício (pré teste – pico), e nos

51

minutos de recuperação, sendo que o grupo SMet NT teve valores maiores que

C (Tabela 12).

Figura 14. Comportamento da pressão arterial sistólica (por meio da ASC) durante o teste de

esforço cardiopulmonar máximo entre o SMet NT e o C; PAS = pressão arterial sistólica.

*P<0,05 vs. C.

52

Figura 15. Comportamento da pressão arterial diastólica (por meio da ASC) durante o teste de

esforço cardiopulmonar máximo entre o SMet NT e o C; PAD = pressão arterial diastólica.

*p<0,05 vs. C.

53

Tabela 12: Comportamento da PA durante o TECP - Área sob a curva (ASC) -

SMet NT vs. C

C

(N=19)

SMet NT

(N=27)

P

Área sob a curva (ASC) - PAS

Pré-teste e pico 1547±456 1830±389* <0,03

Pico e 1º min de rec 171±22 190±15* 0,003

1º e 2º min de rec 159±21 178±15* 0,003

2º e 4º min de rec 285±35 311±29* <0,03

Área sob a curva (ASC) - PAD

Pré-teste e pico 826±237 1008±210* <0,01

Pico e 1º min de rec 79±10 88±10* 0,006

1º e 2º min de rec 77±10 86±9* 0,007

2º e 4º min de rec 150±18 168±12* 0,004


diastólica; Pré-teste e pico= pressão arterial do pré-teste ao pico; Pico e 1º min de rec =

pressão arterial do pico ao 1º minuto de recuperação; 1º e 2º min de rec = pressão arterial do

1º ao 2º minuto de recuperação; 2º e 4º min de rec= pressão arterial do 2º ao 4º minuto de

recuperação; *p<0,05 vs. C.

54

Controle autonômico.

O grupo SMet NT apresentou valores inferiores ao grupo C na SBR+ e

na SBR-. E na ANSM o grupo SMet NT apresentou valor superior ao grupo C

(Tabela 13).

Tabela 13. Controle autonômico - SMet NT vs. C

C

(N=19)

SMet NT

(N=27)

P


SBR+ (mmHg/ms) 11±5 9±3* 0,04

SBR- (mmHg/ms) 12±5 10±3* 0,04

ANSM (disparos/min) 18±4 29±6* <0,001

SBR+ =sensibilidade barorreflexa para aumento da PA; SBR-=sensibilidade barorreflexa para

queda da PA ANSM= atividade nervosa simpática muscular.* p<0,05 vs. C.

Interessantemente, num subgrupo de pacientes com SMet NT (n=10, 37%) que

apresentaram PAS pico exagerada (PASEX, PAS>190 mmHg para mulheres e

>210 mmHg para homens) encontramos forte correlação da com a SBR- com a

PAS pico (Figura 16) e com a PAS no 1º min de recuperação (Figura 17).

55

Figura 16. Correlação bivariada da sensibilidade barorreflexa para queda da PA (SBR-) com a

pressão arterial sistólica pico (PAS) do subgrupo de pacientes com SMet NT que apresentaram

PA exagerada (PASEX) no teste de esforço cardiopulmonar (TECP).

Figura 17. Correlação univariada da sensibilidade barorreflexa para queda da PA (SBR-) com a

pressão arterial sistólica (PAS) no 1º min de recuperação do subgrupo de pacientes com SMet

NT que apresentaram PAS exagerada (PASEX) no teste de esforço cardiopulmonar (TECP).

56

DISCUSSÃO

57

O principal achado do presente estudo é que pacientes com SMet, mas

com nível normal de PA clínica, apresentam resposta exacerbada da PA em

resposta ao exercício máximo, especificamente, apresentam resposta

exacerbada da PA no pico do esforço e na recuperação pós-esforço.

Interessantemente, no subgrupo de pacientes com SMet e com nível normal de

PA clínica que apresentaram resposta exagerada da PAS no pico do esforço

(homens > 201 mmHg e mulheres >190 mmHg), houve forte correlação entre a

PAS pico e a PAS no 1º min de recuperação com a sensibilidade barorreflexa

para queda da PA.

A relevância do presente estudo é que pela primeira vez foi observado o

comportamento da PAS e PAD durante o TECP e na MAPA de 24 horas em

pacientes com SMet na ausência da hipertensão como fator de risco

cardiovascular. Portanto, a hipótese que estes pacientes apresentassem

resposta exacerbada durante o TECP e SBR diminuída, bem como, ANSM

aumentada, fora confirmada. Isso foi questionado, pois a obesidade visceral é

frequente nesses pacientes (Drager LF et al, 2010) o que corrobora com os dados do

presente estudo, no qual 95% dos pacientes apresentam este fator de risco

como mais frequente.

De fato, a obesidade visceral tem sido considerada a base da SMet por

estar diretamente relacionada às alterações fisiopatológicas que progridem

para os outros fatores de risco da SMet. Estudos (Toschi-Dias et al, 2013) demonstram

que a pacientes com SMet, apresentam atividade nervosa simpática

aumentada, além de apresentar diminuição da sensibilidade barorreflexa

quando na presença da apneia obstrutiva do sono.

Além do mais, Lambert GW e cols. (2010), sugerem que a ANS é um

mediador para a diminuição da SBR, inflamação, mudanças hemodinâmicas,

hiperinsulinemia entre outras, e que a presença da obesidade, seja ela

sistêmica ou visceral, predispõe à hipertensão, ao DM II e à AOS, condições

que quando sobrepostas potencializam o risco cardiovascular. A divisão dos

grupos pela classificação da PA trouxe a luz que a diminuição da SBR não

ocorre exclusivamente nos indivíduos com diagnóstico clínico de HAS, isto é,

na situação de repouso. Pudemos demonstrar que o exercício físico, que é a

melhor condição fisiológica de estresse cardiovascular, expõe precocemente o

58

comprometimento autonômico/hemodinâmico possivelmente deflagrado pelos

outros fatores de risco, como glicose aumentada e dislipidemia, condições

sabidamente envolvidas no desbalanço autonômico.

Como exposto por Seravalle e cols. (2015), é de se esperar que

pacientes pré-hipertensos e hipertensos apresentem uma PA exacerbada no

TECP e na MAPA de 24h. De fato, 81% de hipertensos e 55% de pré-

hipertensos apresentaram PA exagerada no pico do esforço. O que é

surpreendente é o fato de que 37% (n=10) dos pacientes com SMet sem HAS

também apresentaram PA exagerada no pico do esforço. Mais interessante

ainda, foi que nessa subpopulação a PAS encontrada no pico do esforço se

correlacionou fortemente com a SBR-. Além disso, a resposta exagerada da

PA que 37% dos pacientes com SMet e normotensos apresentaram, também

pode ser explicada, pela a ativação simpática, que não tem hipertensão, mas

apresentam alterações metabólicas, como resistência a insulina, dislipidemia e

obesidade visceral.

De fato, os pacientes hipertensos apresentam exacerbação da PA

durante o TECP e essa resposta da PA está relacionada com a disfunção

endotelial, consequentemente, com a formação de com placa de aterosclerose,

como demonstrado no estudo de Wahab MAKA (2015). Ele avaliou em 52

homens de meia idade (>40 anos), hipertensos, a camada intima média e a

resposta da PA durante o TECP. Neste estudo, ele observou que todos

pacientes apresentavam alterações na camada intima média e que somente os

31 pacientes que apresentaram PASEX, a disfunção endotelial estava

associada à formação de placa aterosclerose e por este motivo, a resposta da

PA durante o TECP estava exacerbada. Portanto, pode-se projetar este estudo

para os pacientes com SMet (HT, PHT e NT), pois se eles demonstraram

PASEX durante o TECP e esta alteração esta relacionada diretamente com a

formação de placa de aterosclerose, e já se sabe que estas placas diminuem a

luz do vaso, bem como geram um resistência vascular, é plausível, que a

resposta aumentada da PA durante o TECP seja pela possível formação de

placas de aterosclerose nos pacientes com SMet independente da HAS.

Um comentário importante apresentado por Doumas M e cols. (2015) é

que, além de ser observado se os pacientes de fato apresentam PA clínica de

59

pré-esforço em níveis normais, é importante atentar-se as possíveis patologias

que o paciente apresenta, como obesidade visceral. Pois, quando o paciente

apresenta a PASEX, além de ser um indicativo do desenvolvimento da HAS e

propensão para eventos cardiovasculares, é necessário atentar-se a lesão em

órgão alvo, como rins, cérebro, fígado e olhos; quando o paciente é

normotenso e sem fatores de risco aparente e apresenta PASEX, há maiores

chances dele desenvolver lesão em órgão alvo.

A dislipidemia, avaliada através do triglicérides aumentado e HDL-c

diminuído em pacientes com SMet, não foi diferente nos grupos separados pela

classificação da PA. De fato, os pacientes tinham a mesma idade e eram

sedentários, fatores influenciadores dos níveis séricos do triglicérides e HDL-c.

Estudos têm demonstrado que o HDL-c pode diminuir com o decorrer dos

anos, em indivíduos não praticante de exercício físico e obeso, como no caso

dos pacientes do presente estudo. Os triglicerídeos seguem o mesmo perfil,

pois com o sedentarismo e aumento de gordura corporal há,

consequentemente, aumento dos níveis circulantes deste substrato (Fodor G et al,

2011).

A análise em separado de pacientes com SMet normotensos evidenciou

que, tanto durante o exercício como na recuperação pós-esforço máximo, estes

pacientes já apresentam valores pressóricos exacerbados. Dados da literatura

demonstram que pacientes com SMet tem rigidez arterial e resistência

periférica aumentadas, e que estas alterações estão associadas à disfunção

autonômica (Zago AS et al, 2006, Laterza M et al, 2007 e Seravalle G et al, 2015).

Além das alterações vasculares, foi demonstrado por Cepeda FX e cols.

(2015), em estudo com pacientes com SMet associada a AOS, que a FC de

repouso está aumentada. Sendo a SBR dependente da FC para ajustar a PA

momento a momento, é de se esperar que estes pacientes apresentem a SBR

diminuída. Adicionalmente, Peçanha T e cols. (2016) sugeriram que pacientes

hipertensos apresentam a FC de recuperação prejudicada quando comparada

com pacientes sem esta patologia. Com isso, não se sabia até o presente

momento que pacientes que não apresentem HAS poderiam apresentar a SBR

diminuída. Porém, nos pacientes normotensos do presente estudo

evidenciamos diminuição na SBR, provavelmente devido aos demais fatores de

60

risco cardiovascular. Além disso, em ambos os estudos, Cepeda FX e cols.

(2015) e Peçanha T e cols. (2016), a ANSM estava aumentada, o que

corrobora com os achados do presente estudo.

Já na MAPA de 24h, somente o grupo SMet HT apresentou valores

maiores de PAS e PAD de 24h, vigília, sono, despertar, e no dipping noturno

comparado aos outros 3 grupos. Este achado corrobora com o estudo de

Seravalle e cols. (2015), já citado, no qual é sugerido que a presença de

pacientes pré-hipertensos, com valores próximos tanto aos hipertensos como

aos normotensos, dificulta a observância de diferenças.

Com isso em mente, resolveu-se comparar o grupo SMet NT versus o C,

e as diferenças ficaram evidentes. Na MAPA os pacientes com SMet NT

apresentaram maior dipping noturno, algo já evidenciado no estudo de Johnson

AW e cols. (2016). No estudo citado, foi demonstrado que há uma associação

entre a PA da MAPA de 24h com a SBR. Portanto, na parte 2 do presente

estudo, quando se compara o grupo SMet NT versus C, é confirmada que os

demais fatores de risco da SMet influenciam na resposta da PA durante o

TECP, da MAPA de 24h e no desbalanço autonômico. Recentemente, Lambert

EA e cols. (2015) confirmam a nossa tese, na qual os fatores de risco

cardiovascular têm importante influência na ANS, e esta está diretamente

associada ao substrato fisiopatológico para o desenvolvimento das patologias,

como o diabetes e a hipertensão. Nesta revisão, os autores sugerem também

que SBR está diminuída em pacientes que apresentam ANSM aumentada.

Tzemos N e cols. (2009) sugerem que os fatores vasodilatadores

derivados do endotélio podem estar envolvidos no aumento exacerbado da

PAS durante o TECP, ocasionando o desenvolvimento da PASEX. Isso pode

explicar em parte, os achados do presente estudo. Pois, os pacientes com

SMet na ausência da hipertensão, já apresentam um exacerbação da PA no

pico do esforço máximo.

Já no estudo de Shim CY e cols. (2008), realizado em pacientes

hipertensos na presença e ausência da PASEX, foi observado que estes

pacientes apresentam níveis aumentados de renina, aldosterona e

catecolaminas. Entretanto, somente a angiotensina II apresentou correlação

com a PA pico e com a PA de recuperação nos hipertensos na presença da

61

PASEX. Dessa forma, pode se projetar este achado para os pacientes com

SMet hipertensos, porém ainda é necessário de mais estudos para confirmar

que estes hormônios vasoativos -renina, aldosterona e catecolaminas- estejam

envolvidos na resposta exacerbada da PA durante o exercício (TECP) em

pacientes com SMet na ausência da hipertensão.

Além do mais, o estudo de Hammer M e cols. (2012), realizado em

pacientes saudáveis de meia idade e com histórico de doenças

cardiovasculares, foi analisado os biomarcadores de inflamação vascular

(proteína C reativa, fibrinogênio, fator de necrose tumoral interleucina 6 e fator

de von Willebrand), e observou-se que os pacientes que apresentaram PASEX

no TECP submáximo, apresentavam gordura visceral aumentada.

Interessantemente, encontrou-se uma correlação entre os biomarcadores

inflamatórios e a PASEX. Portanto, este achado sustenta a ideia que os

pacientes com SMet apresentam a resposta exacerbada da PA durante o

TECP, pois esses pacientes apresentam como fator de risco mais frequente

(90%) a obesidade visceral.

Outro fato importante a ser analisado é a questão do gênero, idade e

nível de atividade física, pois estes fatores são de extrema importância no grau

de patologia que pode ser desenvolvida pelos pacientes. No estudo follow-up

feito por Thanassoulis G e cols. (2012), realizado com 2115 pessoas entre 34-

81 anos (53% mulheres); o estudo começou com os sujeitos ainda crianças

(1971) e a cada 4 anos eles eram avaliados. Foi identificado relação entre a

resposta da PA durante o TECP e os fatores de risco cardiovasculares, a

idade, a PA clínica, o tabagismo e o IMC. Além do mais, foi observado que

houve relação entre a PAD do exercício e a PAS de recuperação.

Estes achados são encontrados nos pacientes do presente estudo com

SMet (HT, PHT e NT), os quais apresentaram resposta exacerbada da PA

durante o TECP, sendo que cerca de 40% apresentaram PASEX.

Com isso, podemos concluir que mesmo na ausência da HAS, a PASEX

em indivíduos de meia idade (>40 anos), sedentários, com alteração nos níveis

séricos sanguíneos (glicemia aumentada e dislipidemia), podem apresentar

PASEX, que está associada à diminuição da SBR.

62

Além das alterações autonômicas, um dos mecanismos envolvidos na

exacerbação da PA no exercício máximo é a redução da disponibilidade do

óxido nítrico na circulação sanguínea em razão da exposição crônica dos

fatores de risco cardiovascular (fatores de risco da SMet), o que causa

disfunção endotelial e rigidez arterial. Dessa forma, ocorre um desequilíbrio na

biodisponibilidade de elastina e colágeno, potencializando o aumento da PA.

Karavelioglu Y e cols. (2013) demonstraram em pacientes idosos

normotensos com DM II, que a PAS e PAD na MAPA de 24h, não era diferente

do grupo controle. Porém, no TECP esses pacientes com DM II apresentaram

valores exacerbados na PAS pico e na PAS de recuperação. Este estudo

reforça o achado do presente estudo, ao não encontrar diferença intragrupos

da SMet (HT, PHT e NT) e isoladamente (SMet NT vs. C) na PA da MAPA de

24h. De fato, a glicemia alterada influencia na resposta pressórica no exercício,

pois já se sabe que a resistência à insulina diminui a complacência dos vasos e

aumenta a ANS. A hiperativação simpática via alterações glicêmicas, influencia

na ativação dos barorreceptores, causando um desbalanço autonômico, pois

com o simpático hiperativado o SN parassimpático não consegue entrar em

ação, dessa maneira, ocorre um desbalanço autonômico.

Em estudo de Weston KS e cols. (2013), pacientes de meia idade (>40

anos) com DM II normotensos, apresentaram PASEX; neste estudo, os autores

atribuíram a resposta exacerbada da PAS pico à atenuação na FC de

recuperação, e discutiram que provavelmente este prejuízo acarrete a inibição

dos barorreceptores. Interessantemente, os pacientes DM II e com PASEX não

apresentavam PA de repouso aumentada, achado semelhante ao encontrado

nos pacientes com SMet NT do presente estudo.

Kasiakogias A e cols. (2013) analisaram a MAPA de 24h e o

comportamento da PA durante o TECP em pacientes maiores de 35 anos

hipertensos na presença ou ausência de AOS. Neste estudo notou-se que os

pacientes hipertensos com AOS apresentavam valores de PA maiores que

hipertensos sem AOS na PAS pico durante o TECP. Interessantemente, não

houve diferença entre os grupos com e sem AOS na PA de 24h. Portanto,

estes achados reforçam os achados do presente estudo. Porém, nosso estudo

acrescenta a literatura, pois a PAS do 1º e 2º minuto de recuperação estavam

63

aumentadas quando comparadas com o grupo controle saudável. A FC de

recuperação prejudicada nesses pacientes com SMet, como demonstrado em

estudo anterior de Cepeda FX e cols. (2015), poderiam explicar, em parte, os

nossos resultados. Essas respostas hemodinâmicas prejudicadas se devem

em grande parte ao aumento da ANSM e à diminuição da SBR nestes

pacientes, sendo que, esse desbalanço cardiovagal exacerba a PA tanto em

repouso, quanto em exercício.

Outra maneira de analisar o comportamento da PA foi através da área

sob a curva (ASC), já utilizada por Jae SY e cols. (2015). Eles acompanharam

por 12 anos, 3742 homens de meia idade (>40 anos) saudáveis, o

comportamento da PA durante o TECP e as medidas clínicas de PA. Foi

constatado que indivíduos que apresentaram um elevação exacerbada da PA

durante o TECP (17%), com o passar de 5 anos, cerca de 10% destes homens

desenvolveram hipertensão. Os autores sugerem que os mecanismos

envolvidos na exacerbação da PA durante o TECP são a diminuição da

disponibilidade de vasodilatadores dependentes do endotélio e o aumento da

resistência vascular periférica, além da hiperatividade simpática e de um

desbalanço autonômico. Estes achados reforçam os vistos nos nossos

pacientes com SMet (HT, PHT e NT), corroborando que em pacientes com

SMet, a exacerbação da PA durante o TECP está diretamente associada com o

disfunção autonômica e ainda, os pacientes que apresentam tais prejuízos,

apresentam PASEX, fatores que predispões esses indivíduos à eventos

cardiovasculares.

Na revisão de Smith RG e cols. (2009) discutem sobre os termos usados

para essas respostas exacerbadas da PA ao esforço. Os dois termos utilizados

para classificar a PA exagerada durante o TECP no âmbito acadêmico são

“hipertensão por meio do exercício” ou “PASEX durante o exercício”. Eles

dizem que não existe termo correto, porém, quando o sujeito apresenta

inicialmente a PA em níveis de normalidade antes o exercício e durante o

TECP apresenta PASEX, o correto a ser utilizado é “PASEX durante o

exercício”. Contudo, quando o sujeito já apresenta PA aumentada (pré-

hipertensão ou hipertensão), o termo correto a ser utilizado é “hipertensão por

meio do exercício”. Seguindo esta orientação, os pacientes controle saudável e

64

SMet NT desse estudo apresentaram “PASEX durante o exercício”, e os

pacientes com SMet (HT e PHT) apresentaram “hipertensão por meio do

exercício”.

Interessantemente, há somente 1 estudo (Kasiakogias A et al, 2013) na literatura

com tais pacientes. No presente estudo não encontramos associação do

PASEX com a MAPA de 24h. O que pode ter ocorrido é a interferência da

quantidade de variáveis influenciadoras nas análises realizadas. Outro achado

relacionado com o sono o dipping noturno, que se demonstrou maior no grupo

com SMet HT quando compara ao grupo SMet (PHT e NT). Isso se deve ao

desbalanço autonômico, que já se sabe influência na PA durante o sono e no

despertar.

Há uma escassez na literatura sobre o comportamento da PA no

cotidiano e no exercício em mulheres. Há poucos estudos na literatura com o

sexo feminino, e quando há, elas estão sendo comparadas com o sexo

masculino. Após a menopausa, as mulheres apresentam valores aumentados

de PA, por ocorrer nessa fase à diminuição dos hormônios protetores

(estrogênio e progesterona), responsáveis pela ativação de enzimas

vasodilatadoras. Tanto que, no estudo de Lew J e cols. (2017) com homens e

mulheres, no qual foi realizada uma análise dos biomarcadores de doenças

cardiovasculares, observou-se que as mulheres apresentam caminhos

fisiopatológicos distintos dos homens, bem como, maior adiposidade, disfunção

endotelial e recrutamento de células inflamatórias. Isso contribui para o

desenvolvimento e complicação de doenças cardiovasculares.

Contudo, no presente estudo, observou-se que as mulheres

apresentavam valores de PA parecido com as dos homens, assim como nos

valores de HDL-c e de circunferência abdominal. Por essa razão, pode-se dizer

que as modificações específicas no sexo feminino que ocorreram nos estudos

citados, no presente estudo não foram observadas (dados não apresentados).

Há ressalvas nesta afirmação, pois está bem estabelecido que o metabolismo

feminino difere do masculino em vários aspectos, como na distribuição,

quantidade e proporção de tecido muscular e de gordura corporal.

Portanto, a maior relevância do achado do presente estudo é demonstrar

que através de um teste de fácil acesso, como o TECP, sujeitos de meia idade,

65

sedentários e que estejam acima do peso, mas normotensos, podem

apresentar níveis elevados de PA durante o TECP, e que esta resposta

exacerbada da PA tem um significado clínico importante, pois pode significar

que esses indivíduos têm disfunção autonômica e maior risco cardiovascular. É

essencial destacar que mesmo na ausência da SMet, cerca de 21% do

pacientes saudáveis apresentaram PASEX. Dessa maneira, é de utilidade

clínica analisar com rigor o comportamento da PA durante o TECP, pois a partir

deste estudo, ela torna-se uma ferramenta tanto para identificar desbalanço

autonômico como de precoce prognóstico de hipertensão arterial, ambos

substratos para a ocorrência de eventos cardiovasculares.

66

CONCLUSÕES

67

Pacientes com SMet na ausência e na presença do fator de risco PA

apresentam PAS e PAD exacerbada durante o TECP e diminuição da SBR,

bem como, aumento da ANSM. Contudo, cerca de 40% dos pacientes com

SMet normotensos apresentam PA pico exagerada, algo preocupante, pois

este é um marcador de morbimortalidade.

Dessa maneira, ao realizar TECP é importante observar se o paciente

apresenta fatores de risco cardiovascular (SMet) e se apresenta PA de pico

exagerada. Pois, estes indicadores podem demonstrar uma hipertensão

mascarada, ANSM aumentada e SBR diminuída, estes últimos também são

marcadores de morbimortalidade. Portanto, o TECP pode ser uma ferramenta

importante para diagnostico e prognostico de doenças cardiovasculares, bem

como prevenção de eventos cardiovasculares.

68

LIMITAÇÕES

69

Nós reconhecemos algumas limitações nesse estudo. Não avaliamos o

principal mecanismo de disfunção endotelial que é o estresse oxidativo,

portanto não podemos afirmar que os pacientes apresentam esta disfunção.

Uma possível limitação diz a respeito à avaliação da ANSM e da SBR,

que foi realizada em repouso em outro momento, quando o ideal é verificar as

respostas simpáticas e parassimpáticas durante o TECP. Entretanto, por

questões metodológicas, este exame não poderia ser realizado

concomitantemente ao TECP, podendo comprometer a capacidade explicativa

da ANSM e da SBR sobre a resposta ao esforço.

70

REFERÊNCIAS

71

Aires MM. 3ª ED Fisiologia, Seção 5: Fisiologia Cardiovascular, 2008.

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85

ANEXO A

86

HOSPITAL DAS CLÍNICAS

DA

FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO

TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO

(Instruções para preenchimento no verso)

_________________________________________________________________

I - DADOS DE IDENTIFICAÇÃO DO SUJEITO DA PESQUISA OU RESPONSÁVEL

LEGAL

1. NOME DO PACIENTE:......................................................................................................

DOCUMENTO DE IDENTIDADE Nº : ........................................ SEXO : .M Ž F Ž

DATA NASCIMENTO: ......../......../......

ENDEREÇO ................................................................................. Nº ........................... APTO:

BAIRRO: ........................................................................ CIDADE........................................

CEP:......................................... TELEFONE: DDD (............)

2. RESPONSÁVEL LEGAL

..............................................................................................................................

NATUREZA (grau de parentesco, tutor, curador etc.)

..................................................................................

DOCUMENTO DE IDENTIDADE :....................................SEXO: M Ž F Ž

DATA NASCIMENTO.: ....../......./......

ENDEREÇO: ............................................................................................. Nº ................... APTO:

.............................

BAIRRO: ................................................................................ CIDADE: ..........................................

CEP: .............................................. TELEFONE: DDD (............)..........................................

87

II - DADOS SOBRE A PESQUISA CIENTÍFICA

1. TÍTULO DO PROTOCOLO DE PESQUISA: Dieta Hipocalórica e Exercício Físico em

Pacientes com Síndrome Metabólica e Apnéia do Sono

PESQUISADOR: Dra. Ivani Credidio Trombetta

CARGO/FUNÇÃO: Profa. Educação Física da Unidade de Reabilitação Cardiovascular e Fisiologia do

Exercício InCor - HC FMUSP

INSCRIÇÃO CONSELHO REGIONAL Nº CREF 019280-G e Nº Matr. HC: 26.097

UNIDADE DO HCFMUSP: Instituto do Coração

3. AVALIAÇÃO DO RISCO DA PESQUISA:

SEM RISCO Ž RISCO MÍNIMO X Ž RISCO MÉDIO Ž

RISCO BAIXO Ž RISCO MAIOR Ž

(probabilidade de que o indivíduo sofra algum dano como consequência imediata ou tardia do estudo)

4.DURAÇÃO DA PESQUISA : 48 meses

_______________________________________________________________________________________

_________

88

III - REGISTRO DAS EXPLICAÇÕES DO PESQUISADOR AO PACIENTE OU SEU

REPRESENTANTE LEGAL SOBRE A PESQUISA, CONSIGNANDO:

1. Justificativa e os objetivos da pesquisa ; 2. Procedimentos que serão utilizados e

propósitos, incluindo a identificação dos procedimentos que são experimentais; 3.

Desconfortos e riscos esperados; 4. Benefícios que poderão ser obtidos; 5.

Procedimentos alternativos que possam ser vantajosos para o indivíduo.

1. Justificativa e os objetivos da pesquisa: A síndrome metabólica se caracteriza pela

obesidade abdominal que favorece a apneia obstrutiva do sono (interrupções da

respiração durante o sono). Devido a isso, avaliaremos 40 indivíduos nos quais

estudaremos a apneia obstrutiva do sono e os efeitos da dieta e do exercício físico.

Veremos se essas intervenções podem melhorar o padrão de sono e ajudar a diminuir

as alterações presentes nesta doença.

2. Procedimentos que serão utilizados e propósitos, incluindo a identificação dos

procedimentos que são experimentais:

Os procedimentos serão realizados no início, após 4 meses de período controle ou após 4 meses

de dieta e treinamento físico.

Polissonografia: O sr(a) passará uma noite no Instituto do Coração, para realizar a

polissonografia. Esse exame serve para avaliar o seu padrão de sono e ver se o sr(a)

apresenta algum distúrbio do sono, como a “apneia obstrutiva do sono”. Nesse exame

serão colocados eletrodos (adesivos) no seu peito e cabeça. Esse aparelho permite que

sejam observados aspectos respiratórios, detecção de movimentos do corpo durante a

noite, além da atividade cerebral.

Ergoespirometria: O sr(a) respirará através de um bucal conectado a um aparelho (não

respirará pelo nariz) e realizará uma sessão de exercício na bicicleta cuja carga iniciará

baixa e irá aumentando até o máximo que o sr(a) aguentar, por aproximadamente 10

minutos. Essa avaliação serve para medir a sua capacidade física e ver como seu

organismo (principalmente o seu coração e pulmão) responde ao esforço.

Coleta de sangue: será coletado sangue de uma veia do braço para medir os

triglicérides, o colesterol total e frações, as gorduras presentes no sangue (ácidos

graxos), além de outros hormônios e agentes inflamatórios. Após a coleta de sangue,

você receberá um xarope com 75g de glicose para tomar, e amostras de sangue serão

coletadas de meia em meia hora por 4 vezes (2 horas), para a medida da glicemia e

insulina. O seu sangue será guardado em freezer para futura análise de todos estes

elementos.

89

Avaliação da pressão arterial de 24 horas: Será colocado um aparelho de pressão

automático no seu braço, ligado a um gravadorzinho prezo ao cinto da calça. O Sr. (a)

ficará com o aparelho que gravará a sua pressão arterial por 24 horas (1 dia).

Avaliação da composição corporal: Na posição deitada, serão colocados 2 eletrodos

(adesivos) no seu peito do pé direito e no 2 dorso da sua mão direita (iguais aos usados

no eletrocardiograma). Este exame medirá quantos quilos o seu corpo tem de gordura e

de músculo.

Avaliação Neurovascular: Durante esse exame, serão realizadas as seguintes

avaliações:

Avaliação dos quimiorreceptores periféricos e centrais: O sr(a) irá respirar (pela boca)

através de um bucal, por 3 vezes, por um período de 5 minutos cada vez, uma mistura de

gases que existe no ar, porém com concentrações um pouco diferentes das existentes no

ar que o sr(a) respira. Isso é necessário para ver como o seu organismo reage a

diferentes concentrações de oxigênio.

Microneurografia: serão colocadas duas agulhas bem finas na sua perna para sabermos

a quantidade de atividade do seu nervo da perna.

Pletismografia: serão colocados dois manguitos, semelhantes ao aparelho de pressão,

um no braço e um no punho, e um elástico fino no antebraço, para medida da quantidade

de sangue do vaso sanguíneo do antebraço.

Eletrocardiografia: serão colocados eletrodos no peito para controlar os batimentos do

coração.

Finapress: será colocado um medidor de pressão no dedo médio da mão para se medir

continuamente a pressão arterial.

Cinta Respiratória: será colocada uma cinta logo abaixo do peito para se registrar

continuamente a respiração.

Dieta hipocalórica: o sr(a) será orientado a realizar dieta hipocalórica e passará em

consultas semanais para controle de peso. A dieta terá duração de 3 meses.

Treinamento físico: terá duração de 3 meses e será realizado três vezes por semana. O

exercício será feito em bicicleta por até 40 minutos e mais 15 minutos de exercícios para

fortalecimento de alguns músculos. O treinamento será realizado na Unidade de

Reabilitação Cardiovascular e Fisiologia do Exercício (bloco II – 1º subsolo), do Instituto

do Coração.

3. Desconfortos e riscos esperados:

90

Polissonogragia: risco mínimo.

Ergoespirometria: O fato do sr(a) respirar só pela boca nesse exame pode deixar a sua

boca um pouco seca. Por ser um teste máximo, o sr(a) estará sujeito aos riscos que

ocorrem quando o sr(a) faz um esforço (sua pressão pode aumentar exageradamente,

podem ocorrer arritmias ou isquemia do coração), porém, quando o médico cardiologista

que estará realizando seu exame observar qualquer alteração que envolva um risco

maior para o sr(a), o teste será interrompido.

Coleta de sangue: O sr(a) poderá apresentar um hematoma no antebraço no local que

foi coletado o sangue.

Avaliação da Pressão Arterial de 24 horas: O sr(a) poderá ter o seu sono atrapalhado,

pois o aparelho apertará ligeiramente o seu braço a cada medida da pressão arterial (de

20 em 20 minutos).

Avaliação da composição corporal: risco mínimo.

Avaliação dos quimiorreceptores periféricos e centrais: Raramente, o sr(a) pode

sentir tontura e batedeira no coração.

Microneurografia: Durante a colocação das agulhinhas na sua perna, o sr(a) poderá ter

sensação de “choquinho” no peito do pé e dedos do pé, e leve dor no local da agulha.

Após o exame, o sr(a) poderá sentir leve dor ou um leve choque ao tocar no local onde

foi colocada a agulha ou até um pouco de fraqueza muscular na perna durante as duas

primeiras semanas após o exame. Raramente (1 a cada 600 casos), essas sensações

podem durar por um período de até 2-3 meses.

Pletismografia: risco mínimo.

Eletrocardiografia: risco mínimo.

Finapress: risco mínimo.

Cinta Respiratória: risco mínimo.

Polissonografia: risco mínimo.

Dieta hipocalórica: risco mínimo.

Treinamento físico: Durante o exercício, mesmo em uma intensidade baixa, pode haver

o risco de ocorrerem arritmias, isquemia do coração ou lesões musculares. Contudo,

todas as sessões de treinamento físico serão conduzidas por profissionais de Ed. Física

especializados e haverá um médico cardiologista de plantão na Unidade para o

atendimento a qualquer emergência que ocorra.

4. Benefícios que poderão ser obtidos:

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• Para o sr (a): A dieta hipocalórica levará a um emagrecimento. O treinamento físico

melhorará sua condição física. As duas condutas trazem benefícios à saúde, pois

podem ajudar a diminuir a pressão arterial, o colesterol, a obesidade, etc, melhorando

a qualidade de sua vida.

• Para os pesquisadores: Melhor compreensão do controle neurovascular e sua relação

com a apneia obstrutiva do sono e os componentes quimiorreflexos, além dos efeitos

da dieta e do treinamento físico no controle neurovascular na síndrome metabólica.

5. Procedimentos alternativos que possam ser vantajosos para o indivíduo:

Nenhum.

_______________________________________________________________________________________

_________

IV - ESCLARECIMENTOS DADOS PELO PESQUISADOR SOBRE GARANTIAS DO

SUJEITO DA PESQUISA:

O Sr(a). terá:

1. acesso, a qualquer tempo, às informações sobre procedimentos, riscos e benefícios

relacionados à pesquisa, inclusive para dirimir eventuais dúvidas.

2. liberdade de retirar seu consentimento a qualquer momento e de deixar de participar

do estudo, sem que isto traga prejuízo à continuidade da assistência.

3. salvaguarda da confidencialidade, sigilo e privacidade.

4. disponibilidade de assistência no HCFMUSP, por eventuais danos à saúde,

decorrentes da pesquisa.

5. viabilidade de indenização por eventuais danos à saúde decorrentes da pesquisa.

_______________________________________________________________________

________________

V. INFORMAÇÕES DE NOMES, ENDEREÇOS E TELEFONES DOS RESPONSÁVEIS

PELO ACOMPANHAMENTO DA PESQUISA, PARA CONTATO EM CASO DE

INTERCORRÊNCIAS CLÍNICAS E REAÇÕES ADVERSAS.

Unidade de Reabilitação Cardiovascular e Fisiologia do Exercício:

Ivani Credidio Trombetta.

Av. Dr. Enéas Carvalho de Aguiar, 44 – 1ºSS

F: (011) 3069 5099/ F: (011) 3069 5043

VI. OBSERVAÇÕES COMPLEMENTARES:

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VII - CONSENTIMENTO PÓS-ESCLARECIDO

Declaro que, após convenientemente esclarecido pelo pesquisador e ter entendido o que

me foi explicado, consinto em participar do presente Protocolo de Pesquisa

São Paulo, de de 2013.

__________________________________________

_____________________________________

assinatura do sujeito da pesquisa ou responsável legal assinatura do pesquisador

(carimbo ou nome Legível)

INSTRUÇÕES PARA PREENCHIMENTO

(Resolução Conselho Nacional de Saúde 196, de 10 outubro 1996)

1. Este termo conterá o registro das informações que o pesquisador

fornecerá ao sujeito da pesquisa, em linguagem clara e accessível,

evitando-se vocábulos técnicos não compatíveis com o grau de

conhecimento do interlocutor.

2. A avaliação do grau de risco deve ser minuciosa, levando em conta

qualquer possibilidade de intervenção e de dano à integridade física

do sujeito da pesquisa.

3. O formulário poderá ser preenchido em letra de forma legível,

datilografia ou meios eletrônicos.

4. Este termo deverá ser elaborado em duas vias, ficando uma via em

poder do paciente ou seu representante legal e outra deverá ser

juntada ao prontuário do paciente.

5. A via do Termo de Consentimento Pós-Informação submetida à

análise da Comissão de Ética para Análise de Projetos de Pesquisa

-CAPPesq deverá ser idêntica àquela que será fornecida ao sujeito

da pesquisa.

Akothirene Cristhina Dutra - USP · Agradeço primeiramente aos pacientes por viabilizarem o...

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