Algoritmo de Manejo de Toxicidade Imuno-mediada Dr Antonio ... Antonio Carlos - Cavalcanti... · 11...

Algoritmo de Manejo de Toxicidade

Imuno-mediada

Dr Antonio C. Buzaid

Diretor Médico GeralMembro do Comite Gestordo Centro de Oncologia

O Artista do Impossível

Disclaimer

De acordo com a resolução do Conselho Federal de Medicina nº 1595/2000 e Resolução da

Diretoria Colegiada da ANVISA nº 96/2008, eu declaro os seguintes potenciais conflitos de interesse:

Pesquisa Clínica – Como investigador: Roche, MSD, BMS, Novartis, Pfizer

Apresentações científicas – Como palestrante: Roche, MSD, BMS, Novartis, Pfizer, Eisai, AstraZeneca

Atividades de Consultoria – Como membro de Advisory Boards: Roche, MSD, BMS, Novartis, Pfizer,

Eisai, AstraZeneca, Blau

Declaro não ter ações em bolsa de valores das empresas supracitadas.

Meus pré-requisitos para participar destas atividades são o intercâmbio científico, a autonomia do

pensamento científico, independência de opinião e liberdade de expressão, aspectos estes

respeitados pela Novartis.

Esta apresentação pode conter informações que não constam nas bulas aprovadas dos produtos

Novartis . Estas informações têm o intuito de fornecer a você os dados científicos pertinentes para

tirar suas próprias conclusões e para tomar suas próprias decisões. A Novartis não corrobora a

promoção de seus produtos de uma forma que não esteja de acordo com suas bulas aprovadas.

Bloqueadores de correceptores imunes

Hepner A & Munhoz RR. RAMB 2017

Nivolumabe

PembrolizumabeIpilimumabe

Atezolizumabe

Avelumabe

Durvalumabe

Checkpoints Imunológicos

Linfócito TAntígeno

Célula

Apresentadora de Antígeno

Cortesia de Dr Rafael Schmerling

Camundongo deficiente de CTLA-4m

ioc

ard

iop

ân

cre

as

wt 50x -/- 50x -/- 100x

Waterhouse et al, Science 1995Tivoli et al, Immunity 1995

Timo

Miocardio

Baço

Pulmão

Camundongo deficiente de PD1

Nishimura et al, Science 2001; 291:319-22

TGI:

• Diarreia

• Colite

• Íleo

• Perfuração intestinal

• Paniculite / mesenterite

ALTERAÇÕES HEPÁTICAS.:

• Elevação de AST/ALT

• Hepatite

• Insuficiência hepática

EVENTOS ENDÓCRINOS

• Diabetes

• Hipo-/hipertireoidismo/tireoidite

• Hipofisite

• Adrenalite

• Elevação de amilase/lipase/pancreatite

• Orquite

PELE

• Prurido

• Rash

• Eritema nodoso

• NET/Sd de Stevens-Johnson

• Vitiligo

EVENTOS NEUROLÓGICOS

• Meningite

• Meningo-encefalite

• Mono-/polineurites

• Mielite transversa

• Sd. De Guillain-Barré

• Síndromes miastênicas

OUTROS

• Pneumonite

• Fadiga

• Uveíte/conjuntivite

• Glomerulonefrite

• Miocardite

• Sarcoidose

Hodi et al. Engl. J Med 2010/Postow M et al. N Engl J Med 2018

Anti-PD(L)-1 e anti-CTLA-4 e EA – Órgãos -alvo

Ipilimumabe

Ipi 3mg/kg

(Hodi et al.)

Ipi 3 mg/kg

(Ascierto et al.)

Ipi 10 mg/kg

(Ascierto et al.)

Efeitos adversos relacionados

Todos os graus

Graus 3/4 Todos os graus

Graus 3/4 Todos os graus

Graus 3/4

Qualquer 80.2% 22.9% 63% 18% 79% 34%

Fadiga 42% 6,9% 9% 1% 11% 1%

Prurido 24,4% 0% 23% 1% 23% 1%

Rash 19,1% 0,8% 14% 1% 26% 1%

Diarreia 29% 7,6% 23% 6% 38% 11%

Hipofisite 1,5% 1,5% 3% 2% 7% 3%

Hipotireoidismo 1,5% 0% 2% 0% 3% 1%

Aumento de transaminases

6% <1% >2-3% 1% >7% >3%Ipilimumabe – 20-35% dos pacientes desenvolverão EA G3/4

Anti-CTLA-4 e EA

Hodi FS et al. N Engl J Med 2010 / Robert C et al. N Engl J Med 2011

Cinética dos Efeitos Adversos Imunes com Ipilimumabe

Weber et al, J Clin Oncol 30; 2691, 2012

Weeks

AntiPD-1/PDL-1

Anti-PD-1 e EA

Costa R et al. Oncotarget 2017

Meta-análise – 9 estudos randomizados / 5353 pacientes- Melanoma / RCC / NSCLC / SCLC

Qualquer grau (%) G3 ou superior (%)

Qualquer irAE NR 12.9%

Rash 12.48% NR

Diarreia 11.6% NR

Colite 1.09% NR

Hiposifite 0.47% NR

Pneumonite 2.65% NR

Risco absoluto de morte 0.25%

anti-PD1 – Toxicidade em Pacientes com Câncer de Pulmão

Carbone et al N Engl J Med 2017; Borghaei N Engl J Med 2016; Garon et at N Engl J Med 2015; Reck et al N Engl J Med 2016

Nivolumabe (CM-57) Pembrolizumabe (KN001,024)

Total G3-5 Total G3-5

Qualquer evento 71% 18% 74% 27%

Fadiga 19-21% 1% 10-19% 1%

Prurido 11% 0 11% 0

Diarreia 8-14% <1% 8-14% 1-4%

Rash 10% 1% 10% <1%

Hipotireoidismo 7% <1% 7-14% <1%

Pirexia 4% <1% 4-10% <1%

AST/ALT 3% <1% 3%/2% <1%

Pneumonite 4% 2% 4-6% 2-3%

Vitiligo NR NR NR NR

Tempo para instalação de EA relacionados ao tratamento com anti-PD1 (Qualquer grau; N = 474)

Circles represent median; bars signify ranges.

• Median time to onset for treatment-related select AEs ranged from 5.0 weeks for skin AEs to 15.1 weeks for renal AEs

Weber et al. ASCO 2015

Anti-PD-1 e EA – Cinética

Cinética dos Efeitos Adversos de antiPD1

Weber J et al. J Clin Oncol 2017; 35:785-92

Ipilimumabe/Nivolumabe

Ipilimumabe + Nivolumabe – CheckMate-067

Nivolumabe +

Ipilimumabe (N= 313)

Nivolumabe(N= 313)

Ipilimumabe (N=311)

Qualquer grau

G3-G4Qualquer

grauG3-G4

Qualquergrau

G3-G4

Reação adversas imunomediadas

95,8% 58.5% 86.3% 20,8% 86.2% 27,7%

Descontinuação do tratamento relacionado a

toxicidade39,6% 31% 11,5% 7,7% 16,1% 14,1%

Larkin J et al. AACR 2017.

anti-CTLA4+anti-PD1 – Toxicidade em Melanoma

Wolchok et at N Engl J Med 2017

Nivolumabe Ipilimumabe/Nivolumabe

Total G3-5 Total G3-4

Qualquer evento 82% 16% 96% 55%

Fadiga 34% 1% 35% 4%

Prurido 19% 0% 33% 2%

Diarreia 19% 2% 44% 9%

Colite 1% 1% 12% 8%

Febre 6% 0 19% 1%

Rash 26% 1% 40% 5%

Hipotireoidismo 9% 0 15% 0

Artralgia 8% 0 10% 0

AST/ALT 4% 1% 18% 8%

Ipilimumabe + Nivolumabe – Análise combinada – melanoma –

Tempo para instalação de EA G3/4

Sznol M et al. J Clin Oncol 2017

AntiPD-1 vs antiPD-L1

anti-PD1 vs anti-PD-L1

Pilai et al. Cancer 2017

Metanálise NSCLC

PD-1 InhibitorsN = 3284

PD-L1 InhibitorsN = 2460

P

Overall AEs, % 64 66 .8

Grade 3-5 AEs, % 13 21 .15

Fatigue of any grade, % 19 21 .4

Diarrhea of any grade, % 9 12 .4

Rash of any grade, % 9 7 .8

IRAEs, % 16 11 .07

Grade 3-5 IRAEs, % 3 5 .4

Hypothyroidism of any grade, % 6.7 4.2 .07

Pneumonitis of any grade, % 4 2 .01

Colitis of any grade, % 1.7 1 .4

Overall response rate, % 19 18.6 .17

Toxicidade e Eficácia

Horvat et al. J Clin Oncol 33:3193, 2015

Toxicidade e Eficácia com Ipilimumabe

Toxicidade e Eficácia – anti PD1

Freeman-Keller M et al. Clin Cancer Res 2015; 22:886-94

Toxicidade e Eficácia - Vitiligo

Freeman-Keller M et al. Clin Cancer Res 2015; 22:886-94

Weber J et al. J Clin Oncol 2017; 35:785-92

Número

de eventos

Gravidade

dos eventos

Toxicidade e Eficácia – anti PD1

EAim e esteroides vs eficácia – CM-069 e CM-067

Schadendorf D et al. J Clin Oncol 2017

409 pacientes

tratados com Ipi/Nivo

176 (43%) descontinuram

devido a EA

96 (24%) durante

indução

Toxicidade em Pacientes com

Doença Auto-Imune

Ipilimumabe e Autoimunidade prévia

Johnson et al. JAMA Oncol 2:234-40, 2016

Patient

no.

Baseline Condition Autoimmune

exacerbation

Treatment Immune-related

Adverse Event

Treatment Outcome

notes

2 Sarcoidosis - - Glaucoma Ocular steroids

3 RA Joint pain As for hypophysitis Hypophysitis Prednisone 1 mg/kg tapered over 6 wk;

now receiving 7.5 mg

Durable CR

4 RA - - Thryroiditis Prednisone 1 mg/kg tapered over 2 wk

5 Psoriasis Worsening plaques As for colitis Colitis Methylprednisolone 2 mg/kg tapered over

6 wk

After 1 dose

6 Psoriasis, Graves

disease

- - Hypophysitis Prednisone 30 mg x 1 wk, transition to

hydrocortisone over 5 d

PR

8 RA, polymyalgia

rheumatica

Joint pain, myalgias Prednisone 30 mg /d tapered over 1 mo mg - - After 3d

9 RA Joint pain Prednisone 15 mg/d down to 10 mg - - After 7mo

11 Transverse myelitis - - Colitis Prednisone 1 mg/kg tapered over 8 wk

12 Crohn disease - - Colitis methylprednisolone 1 mg/kg tapered over

8 wk

After 1 dose

14 Ulcerative colitis Diarrhea, disease flare Infliximab, dexamethasone 2 mg daily - - PR

15 Inflammatory

arthritis

Joint pain As for colitis Colitis Prednisone 1 mg/kg tapered over 4 wk,

infliximab

-

20 Psoriasis - - Hypophysitis Prednisone 50 mg x 1 dose, then 5 mg

daily

-

23 Sarcoidosis Hypercalcemia renal

insufficiency

Prednisone 25 mg/d, tapered to 20 mg after 4

wk

- - Ongoing SD

24 RA Joint pain Prednisone 10 mg/d, now receiving 8 mg/d - - Ongoing PR

28 Psoriasis - --- Predumed colitis

grade 5

Methylprednisolone 1 mg/dk Patient died

Anti PD-1 e Auto-Imunidade Prévia

FLARE em Autoimunidade prévia (n=52)

Reumático 52% AR, PM, SCL, Sjg, Art. Psor

Dermatológico 38% Psoríase

Gastro-Intestinal 0

Neurológico 0

Endócrino 25% Graves

Respiratório 0

Hematológico 100% PTI

Menzies et al. Ann Oncol, 2016

Toxicidade Cutânea

Cortesia Dr Rafael Schmerling

Toxicidade Gastrointestinal



Dermatite com Nivolumab

Tratado com prednisona


Dermatite com Pembrolizumab


Vitiligo

Cortesia Dr Buzaid

Miosite do musculatura do reto ocular lat E

Pneumonite

Naidoo et al. J Clin Oncol epub, ahead of print, 2016

Pneumonite

Cortesia Dra Carolina Kawamura-Haddad

Pneumonite tratada com corticóide

Cortesia Dra Carolina Kawamura-Haddad

Outras “ites”

Larkin J et al. The Oncologist 2017 / Johnson DB et al. N Engl J Med 2016

Incidência de EA serios

neurológicos – 0.93%

Adverse events

Neuropathy

• Autoimmune, peripheral, perimotor, poly, or peripheral sensory

• Guillain-Barré syndrome

• Demyelination

• VI or VII nerve paralysis

• Arachnoiditis, hemiparesis, dysesthesia, or paraparesis

• Cranial nerve palsies

Meningitis

Ecephalitis

Neuromuscular disorders

• Myasthenia gravis

• Muscle weakness

Nonspecific

• Headache

• Seizure

• Confused state

• Syncope

Desafios – EAim vs progressão

Koo PJ et al. Clin Nucl Med 2014.

Cortesia Dr Rodrigo Munhoz

Desafios – EAim vs progressão

77 anos – em uso de Nivolumabe

PET/CT se seguimento – surgimento

de LN hipermetabólicos em

mediastino e junto ao tronco

celíaco – PD? Biópsia

Processo inflamatório

com formação de

granulomas – reação

“sarcoid-like”

Monitoramento

pró-ativo

Reconhecimento e notificação

precoce

Manejo

adequado

Acompanhamento

vigilante

Manejo de AEs

Teply BA et al. Oncology (Williston Park). 2014

Kannan R et al. Clin J Onc Nurs. 2015 / Brahmer JR et al. J Clin Oncol 2018

EA imunomediado – Recomendações

Sznol M et al. J Clin Oncol 2017

A maior parte dos EA é reversível!

EAim são potencialmente reversíveis!

Guia Geral de Manejo de Efeitos Adversos

Graduação da Toxicidade

Leve (G1)Moderado (G2) Grave (G3/4)

Melhor

Seguir com

Inib Checkpoint

Persistência

ou Piora

Sintomáticos-Medicação

-Suporte

-Monitoramento

Leve (G1) Moderado (G2) Grave (G3/4)

Corticoesteróides VO-Prednisona/Prednisolona

-1mg/kg (CTLA-4); 0,5mg/kg (PD1)

-Retirada lenta (30+ dias)Melhor

Segue com

Inib CheckpointPula a próxima dose até que

melhore

Persiste ou

PioraPersiste



Persiste ou

Piora

Grave (G3/4)

Corticoesteróides IV-Metilprednisolona

-1-2mg/kg

-Retirada lenta (30+ dias)Melhor

Interrompe-se

DEFINITIVAMENTE

Corticoesteróides VO-Prednisona/Prednisolona

-1mg/kg

-Retirada lenta (30+ dias)

Anti-TNF ou Micofenolato



Take Home Message

• Toxicidade previsível, para a maior parte dos pacientes

• Educação da equipe e do paciente é importante

• O aprendizado com o manejo de ipilimumabe facilitou

o tratamento das complicações com anti-PD1

• Sítio primário do câncer pode ter influência na

toxicidade

• Não hesitem em usar esteroides, se medicamente

necessário

Thank you

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