Analgésicos, Antipiréticos e

Antiinflamatórios Não Esteroidais

(AINEs)

Profa. Elisabeth Maróstica

Universidade Federal Fluminense Departamento de Fisiologia e Farmacologia

Disciplina de farmacologia

INTRODUÇÃO

DOR é sintoma comum de muitos quadros clínicos e razão

freqüente da procura de auxílio médico

1/3 da população experimenta dor que requer atenção médica

e determina incapacitação total ou parcial.

Sucesso da terapêutica importante valorizar a dor referida pelo paciente

Conceito da dor: “Experiência sensorial e emocional desagradável,

relacionada com lesão tecidual real ou potencial, ou descrita em termo

deste tipo de dano.” (International Association for the Study of Pain)

Nocicepção: refere-se a atividade do sistema nervoso aferente induzida por

estímulos nocivos, tanto exógenos (mecânico, físico, químico, biológicos)

quanto endógenos (inflamação, isquemia, ↑ peristaltismo).

A percepção da dor é variável e influenciada por vários fatores

Critérios de Classificação da DOR

Temporal Aguda: Inflamação (c/s infecção), espástica, isquêmica

Crônica: etiologia (-) conhecida (> dor/depressão)

Fisiopatológico Orgânica: causa conhecida, bem descrita

Psicogênica: sem causa conhecida, pouco definida,

não responde à analgésicos convencionais

Topográfico Localizada e generalizada

Tegumentar (pele, ossos, músculos) e visceral

Intensidade Leve: preferencialmente AINEs

Moderada (ou leve não responsiva): AINEs + Opióides

Intensa (ou moderada não responsiva): Opióides

Dor neuropática: dor intensa por lesões do SNC ou periférico, assoc. disestesias

Antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs)

Existem mais de 50 AINEs diferentes

no mercado

Estão entre os agentes terapêuticos mais

utilizados no mundo inteiro

Ações farmacológicas:

• antiinflamatórios

• analgésicos

• antipiréticos

DOR

Mecanismo da Dor:

- Nociceptores Polimodais (NPM) estímulos mecânico, térmico, químico

- Lesão tecidual ↑ Prostaglandinas sensibilização dos NPM (hiperalgesia )

- Bradicinina, Histamina + NPM ∑ fibras aferentes SNC

Fibras Nociceptivas Camadas superficiais do corno dorsal Tálamo

Teoria do

Sistema de

Comporta

da Dor

REAÇÃO INFLAMATÓRIA

- Resposta Inata não adaptativa

- Resposta Imunológica Específica (adaptativa): Celular e Humoral

Ácido Araquidônico

12-HETE, 15-HETE, LTA4

LTB4 LTC4, LTD4, LTE4

Fosfolipase A2

Lipooxigenase Ciclooxigenases

(COX-1 e COX-2)

Quimiotaxia

PMN Broncoconstrição

TXA2 PGE2 PGI2

PGH2/PGG2

PGF2

Vasodilatação

Hiperalgesia

Febre

Vasodilatação

Hiperalgesia

Inibe agr plaq

Contração

musc lisa

uterina

Vasoconstrição

Agreg plaq

AINES

SÍNTESE DE EICOSANÓIDES

Fosfolipídios

Enzimas Específicas em Determinados Órgãos ou Tecidos

PGE isomerase

PGF sintetase

PGI sintetase

Tromboxano sintetase

FOSFOLIPASES

ÁC. ARAQUIDÔNICO

FOSFOLIPÍDEOS

PROSTAGLANDINA H2 PGE2

PGF2

PGI2

TXA2

PGE2:

Receptores EP1: contração do músculo liso brônquico e

gastrintestinal

Receptores EP2: broncodilatação, vasodilatação, estimulação da

secreção de líquido intestinal e relaxamento do músculo liso

gastrintestinal

Receptores EP3: inibição da secreção gástrica e ↑ de muco e

NaHCO3, contração do músculo liso intestinal, inibição da

lipólise, inibição da liberação de neurotransmissores autonômicos

e estimulação da contração do útero grávido humano.

PGI2:

Inibição da agregação plaquetária

Vasodilatação

Liberação de renina

Natriurese através de efeitos sobre a reabsorção tubular de Na+

Ação dos Prostanóides:

TXA2:

Vasoconstrição

Agregação plaquetária

Broncoconstrição

PGF2:

Contração do miométrio nos seres humanos

Luteólise (bovinos)

Broncoconstrição (gatos e cães)

PGD2:

Vasodilatação

Inibição da agregação plaquetária

Relaxamento uterino

Relaxamento do músculo gastrointestinal

Modificação da liberação nos hormônios hipotalâmicos/hipofisários

Ação dos Prostanóides:

Efeito Antipirético dos AINEs

Reação

inflamatória Macrófagos IL-1

Hipotálamo

PGE2

set-point da toC

Aspirina, Paracetamol (Acetominofeno) e Dipirona (Metamizol)

AINES

Hipotálamo: Controle da temperatura corporal

equilíbrio entre perda e produção de calor

Efeito Analgésico

Em artrite, bursite, dor de dente, dismenorréia

Em combinação com opióides dor pós-operatória

Alívio de cefaléia ↓ efeito vasodilatador das PGs sobre

vasos cerebrais

Lesão

tecidual,

Inflamação

PGE2 e PGI2 Sensibilização

dos nociceptores

AINES

Efeito Antiinflamatório

Redução dos produtos da ação da ciclooxigenase

que atuam sobre componentes da resposta

inflamatória e imune:

• Vasodilatação

• Edema

• Dor

Classificação Química – AINEs não seletivos

Classes Analgésico Anti-

térmico

Anti-

inflamatório

Salicilatos

Ác. Acetil Salicílico

Diflunisal

++

+

++

_

++

+++

p–aminofenol

- Paracetamol

+

+ _

Pirazolônicos

-Dipirona

++

++

+

Ácido Propiônico

- Ibuprofeno

- Naproxeno

- Fenoprofeno

- Oxaprozin

++

++

++

++

+

+

+

+

++

++

++

++

Classes Analgésico Anti-

térmico

Anti-

inflamatório

Fenamatos

- Diclofenaco

++

+

++

Ácidos Enólicos

- Piroxicam

- Meloxicam

-Tenoxicam

++

+

++

Ácido Acético

- Indometacina

- Sulindaco

++

+

+

+

+++

+

Ácido Antranílico

- Ácido Mefenâmico

+

_

+/-

Classificação Química – AINEs não seletivos

• COX-1

– Constitutiva

– TGI, rins e plaquetas (função homeostática)

– Outras funções

• Agregação plaquetária

• Diferenciação de macrófagos

• COX-2

– Induzida em céls inflamatórias qdo ativadas por IL-1 e TNF-

– Presente no cérebro, rins e endotélio (shear stress)

– Importância renal

– Desenvolvimento de neoplasias ( expressão em câncer de

mama e de colo)

• COX-3 (?)

– Splice alternativo de COX1

– variante presente no SNC

Ciclooxigenases

Mecanismo de ação

AINEs

Inibição da COX-2

Efeitos antiinflamatórios

Inibição da COX-1

Efeitos colaterais

TGI, Rins

Fármacos seletivos para a COX-2

Mecanismo de ação

Comparação da seletividade dos agentes antiinflamatórios

não-esteroidais para isoenzimas da ciclooxigenase

2 +

Analgésicos e Antiinflamatórios Não-esteroidais

Fármaco t 1 2 Comentários

Aspirina 3-5 h Um dos fármacos mais comumente consumido no mundo

inteiro, sendo também utilizado em condições não-inflamatórias

Ibuprofeno 2 h Fármaco de 1a. escolha, menor incidência de efeitos adversos

Naproxeno é semelhante, mais potente, mais efeitos no TGI

Paracetamol 2-4 h Não é antiinflamatório; ingestão regular de altas doses pode

causar lesão renal e hepatotoxicidade

Diclofenaco 1-2 h Potência moderada; risco moderado dos efeitos adversos do TGI

Indometacina 2 h Potente inibidor da COX in vitro; efeitos colaterais não-TGI

(cefaléia, tonteira); 1a. escolha espondilite anquilosante

Nimesulida 2-4 h Ef. sobre leucócitos, PMN e metaloproteinases de condrócitos;

Ind. hipersensibilidade ao AAS ou outros AINES (+ COX2)

Meloxicam

20 h

Menos efeitos no TGI; mais seletivo COX 2

Piroxam e semelhante, de ação curta, menos seletivo

Celecoxib 11 h Toxicidade TGI acentuadamente menor, Inibidores da COX-2

efeitos cardiovasculares

Etoricoxib

Lumiracoxib

24h

12-24h

Toxicidade TGI acentuadamente menor, Inibidores da COX-2

mais seletivos e mais efeitos cardiovasculares

Efeitos Colaterais Distúrbios gastrointestinais

• PGE2 estimula produção de muco e bicarbonato e modula secreção de HCl.

• Perda da ação protetora sobre a mucosa e deixa de inibir a secreção ácida

• Dispepsia, diarréia (ou constipação), náuseas, vômito, sangramento

gástrico e ulceração

Reações cutâneas

• Erupções leves, urticária, fotossensibilidade (ác. Mefenâmico, sulindaco)

Efeitos renais adversos

• PGE2, PGI2 envolvidos na manutenção da hemodinâmica renal

• Nefropatia por analgésicos: nefrite crônica e necrose papilar renal

( doses por longo período Fenacetina) – retirada do mercado

Distúrbios hepáticos e depressão da medula óssea

Broncoespasmos em indivíduos asmáticos

Efeitos cardiovasculares - mais com inibidores de COX2

AÇÃO FISIOLÓGICA DOS PROSTANÓIDES

SOBRE A SECREÇÃO GÁSTRICA

AINES

COX1

AINES

Risco de complicações gastroinstestinais com vários AINEs

em comparação com o risco associado ao ibuprofeno

(risco relativo =1)

AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA

PGI2 x TXA2

AA

PGI2

COX2

AA

PGI2

COX2

AA

TXA2

COX1

Plaqueta

endotélio

ANTIAGREGANTE e

VASODILATADOR

VASOCONSTRIÇÃO AGREGANTE

VASO

AINEs

COX2

seletivo

Aspirina (Ácido Acetilsalicílico)

Inibidor irreversível da COX-1 e COX-2

Utilizado tb em distúrbios cardiovasculares por sua ação

anti-plaquetária (baixas doses)

Uso regular reduz o risco de câncer de colo e retal

(inibidores seletivos da COX-2 podem ser mais eficazes)

Evidências preliminares de que a aspirina reduz o risco

da doença de Alzheimer e tb retarda seu início

Diarréia induzida por radiação

Aspirina (Ácido Acetilsalicílico)

Efeitos colaterais

– Doses terapêuticas

• Sangramento gástrico mínimo

– Doses altas

• Salicismo (tontura, zumbido e diminuição da audição)

• cons. O2, alcalose respiratória (compensada exc. renal HCO3-)

– Doses tóxicas

• acidose metabólica (hiperpnéia, hiperpirexia, convulsão, coma)

– Relação com o desenvolvimento da Síndrome de Reye

• Crianças – distúrbio hepático e encefalopatia que pode surgir após

infecção viral aguda, com taxa de mortalidade de 20-40%

Interação medicamentosa

– Em combinação com o warfarin do risco de sangramento