Análise mais aprofundada de um melhor controle glicêmico...

http://medscape.org/roundtable/glp1-agonists

Análise mais aprofundada de um melhor controle glicêmico com agonistas do GLP-1Esta atividade educativa é patrocinada por um subsídio educativo independente concedido pela Novo Nordisk.

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Análise mais aprofundada de um melhor controle glicêmico com agonistas do GLP-1


Esta atividade educativa é destinada a um público internacional de profissionais de cuidados de saúde de fora dos EUA, especificamente diabetologistas, endocrinologistas e médicos de família envolvidos no tratamento de pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2).

O objetivo desta atividade é oferecer aos clínicos a habilidade necessária para dar início a um plano de tratamento terapêutico individualizado que inclui terapia com agonista do receptor do peptídeo glucagon-símile tipo 1 para a gestão da DM2.

Após a conclusão desta atividade, os participantes estarão aptos a:

• Avaliar a evidência dos diversos benefícios clínicos da terapia com peptídeo glucagon-símile tipo 1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) (p. ex., propriedades de perda de peso), o valor dos aperfeiçoamentos no desfecho composto e o potencial para a redução do risco cardiovascular.

• Avaliar a função dos agonistas do receptor do GLP-1 como parte de um algoritmo de tratamento individualizado no tratamento da diabetes mellitus tipo 2, sua utilidade na terapia combinada e a escolha adequada de pacientes.

Informações sobre o corpo docente e declarações

A WebMD Global exige que cada indivíduo que tenha controle sobre o teor de uma das suas atividades educativas declare quaisquer relações financeiras relevantes ocorridas nos últimos 12 meses que possam criar um conflito de interesses.

Moderador:

Jack L. Leahy, MD Professor de Medicina, Chefe Adjunto da Unidade de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo da Faculdade de Medicina da Universidade de Vermont, Burlington, Vermont, EUA

Declaração: Jack L. Leahy, MD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes: Atuou como conselheiro ou consultor para: Janssen Pharmaceuticals, Inc.; Merck & Co., Inc.; Novo Nordisk; Sanofi; Valeritas

Integrantes do painel:

Lawrence Leiter, MD Professor de Medicina e Ciências da Nutrição, Universidade de Toronto, Divisão de Endocrinologia e Metabolismo, St. Michael’s Hospital, Toronto, Canadá

Declaração: Lawrence Leiter, MD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes: Atuou como conselheiro ou consultor para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Eli Lilly and Company; GlaxoSmithKline; Janssen Pharmaceuticals, Inc.; Merck & Co., Inc.; Novo Nordisk; Sanofi; SERVIER; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Atuou como palestrante ou integrou o painel de palestrantes para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Eli Lilly and Company; Janssen Pharmaceuticals, Inc.; Merck & Co., Inc.; Novo Nordisk; Sanofi

Recebeu subsídios para pesquisa clínica de: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Eli Lilly and Company; GlaxoSmithKline; Janssen Pharmaceuticals, Inc.; Merck & Co., Inc.; Novo Nordisk; Sanofi; SERVIER

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Thomas R. Pieber, MD Professor de Medicina, Chefe do Departamento de Endocrinologia e Metabolismo, Universidade Médica de Graz, Graz, Áustria

Declaração: Thomas R. Pieber, MD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes: Atuou como conselheiro ou consultor para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bristol-Myers Squibb Company; Eli Lilly and Company; Novo Nordisk; Roche

Atuou como palestrante ou integrou o painel de palestrantes para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Eli Lilly and Company; Novo Nordisk; Roche

Recebeu subsídios para pesquisa clínica de: Novo Nordisk

Rosangela Rea, MD Professora Adjunta de Medicina, Hospital das Clínicas, Universidade Federal do Paraná (SEMPR), Curitiba, Brasil

Declaração: Rosangela Rea, MD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes: Atuou como conselheiro ou consultor para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Novo Nordisk; Sanofi

Atuou como palestrante ou integrou o painel de palestrantes para: Abbott Laboratories; AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk; Sanofi

Recebeu subsídios para pesquisa clínica de: Abbott Laboratories; AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; Novo Nordisk; Sanofi; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.

Editores:

Javier Negron, PhD

Diretor Científico, WebMD Global, LLC

Declaração: Javier Negron, PhD, declarou ausência de relações financeiras relevantes.

Revisor de conteúdo:

Robert Morris, PharmD

Diretor Clínico Associado de CME [formação médica contínua]

Declaração: Robert Morris, PharmD, declarou ausência de relações financeiras relevantes.

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Dr. Jack L. Leahy: Olá, o meu nome é Jack Leahy, e sou Professor de Medicina na Universidade de Vermont nos Estados Unidos. Bem-vindo a este programa, intitulado “Análise mais aprofundada de um melhor controle glicêmico com agonistas do GLP-1”.

ANÁLISE MAIS APROFUNDADA DE UM MELHOR CONTROLE GLICÊMICO COM

AGONISTAS DO GLP-‐1

Jack L. Leahy, MD Professor de Medicina; Chefe Adjunto da Unidade de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo Faculdade de Medicina da Universidade de Vermont Burlington, EUA

Moderador

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Estou aqui com três de meus amigos e colegas, a Professora Rea, que é Professora Adjunta de Medicina do Hospital das Clínicas na Universidade Federal do Paraná no Brasil; o Professor Leiter, que é Professor de Medicina e Ciências da Nutrição da Universidade de Toronto no Canadá, e o Professor Pieber, que é Professor de Medicina e Chefe do Departamento de Endocrinologia e Metabolismo da Universidade Médica de Graz na Áustria.

Estamos aqui para discutir uma categoria importante de agentes farmacêuticos para a diabetes mellitus tipo 2 (DM2), chamados de agonistas do receptor do peptídeo glucagon-símile tipo 1 (ARs do GLP-1). Estes agentes têm estado conosco há alguns anos, e eles trazem um perfil clínico muito interessante, não apenas excelentes valores de redução da glicemia, como também a possibilidade de causar alterações de peso, proteção contra hipoglicemia, e até mesmo certa proteção contra perfis de risco cardiovascular, ou, no mínimo, efeitos sobre eles. Também tivemos algumas discussões sobre os possíveis efeitos adversos medicamentosos. Estamos hoje aqui para conversar sobre estes agentes e examinar algumas das informações clínicas que acreditamos que você deve saber.

Gostaria de iniciar com a Professora Rea. O que sabemos sobre o controle glicêmico com esses agentes, e de que maneira eles se comparam com algumas das outras categorias de agentes que temos à disposição?

Rosangela Rea, MD Professora Adjunta de Medicina Hospital das Clínicas da Universidade Federal do Paraná (SEMPR) CuriIba, Brasil

Lawrence Leiter, MD Professor de Medicina e Ciências da Nutrição da Universidade de Toronto Divisão de Endocrinologia e Metabolismo do St. Michael’s Hospital Toronto, Canadá

Thomas R. Pieber, MD Professor de Medicina; Chefe do Departamento de Endocrinologia e Metabolismo da Universidade Médica de Graz Graz, Áustria

Integrantes do painel

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Dra. Rosangela Rea: Acredito que podemos esperar algumas reduções realmente significativas, tanto na hemoglobina glicada (HbA1c) como na glicose plasmática em jejum. Isso deve ser na ordem de aproximadamente –1,0%, podem até mesmo chegar a –1,7% na HbA1c, bem como certa redução da glicose plasmática em jejum que pode chegar a até 60 mg/dl mas, tradicionalmente, chega a 30 mg/dl.

Dr. Leahy: Agentes muito potentes.

Dra. Rea: Sim, muito potentes.

Dr. Leahy: O que atualmente sabemos em comparação com os agentes de incretina orais que estão disponíveis, os inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP4)?

Controle glicêmico com ARs do GLP-‐1 em uma base de meNormina

Nauck M, et al. Diabetes Care. 2009;32:84-‐90. Ahrén B, et al. Diabetes Care. 2013;36:2543-‐2550.

6,8

7,0

7,2

7,4

7,6

7,8

8,0

8,2

0 8 12 24 Semana 24

Injeção maInal de lixisenaIda + Met (n=255) Injeção noturna de lixisenaIda + Met (n=255) Placebo + Met (n=170)

GetGoal-‐M

(Observação mais recente)

7,7% (61 mmol/mol)

7,3% (56 mmol/mol)

7,2% (55 mmol/mol)

Tempo de tratamento (semanas)

HbA1

c méd

ia (%

)

6,0

6,5

7,0

7,5

8,0

8,5

9,0

9,5

0 8 12 18 26

LiragluIda 0,6 mg/dia LiragluIda 1,2 mg/dia

LiragluIda 1,8 mg/dia Glimepirida 4 mg/dia

Placebo

LEAD-‐2

Semana

HbA1

c (%

)

LiragluIda 0,6 mg/dia

LiragluIda 1,8 mg/dia

Placebo

Glimepirida 4 mg/dia

LiragluIda 1,2 mg/dia Injeção maInal de lixisenaIda + Met (n=255)

Injeção noturna de lixisenaIda + Met (n=255)

Placebo + Met (n=170)

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Dra. Rea: Tem sido muito interessante observar isto porque alguns estudos compararam iniciar o tratamento com um inibidor da DPP-4 e depois mudá-lo para um AR do GLP-1, e ele pode então ter um pouco de efeito adicional. Mesmo quando paciente está indo bem, ele pode ir melhor em termos de HbA1c e glicemia se você apenas mudar para um AR do GLP-1.

Dr. Leahy: Foram realizados estudos clínicos comparativos, o que parece ser preferível.

Dra. Rea: Parece que sempre há algo bom em mudar para um AR do GLP-1. Você precisa considerá-lo, porque há mais alguns efeitos quando o AR do GLP-1 é usado, como, por exemplo, a perda de peso. Isto pode ser bom para a maioria dos pacientes, mas algumas vezes não é. Se você levar em consideração apenas a HbA1c e a glicemia em jejum, eu diria que esta pode ser uma boa abordagem se você estiver tratando com um inibidor da DPP-4 e depois o muda para um AR do GLP-1.

6,0

6,5

7,0

7,5

8,0

8,5

9,0

0 12 20 26

LiragluIda 1,8 mg

LiragluIda 1,2 mg

SitaglipIna 100 mg

120

160

200

240

280

0 60 120 180 240

Valor basal ExenaIda SitaglipIna

AR do GLP-‐1 x inibidor da DPP-‐4: Resultados de eficácia por comparação direta

LiragluXda x SitaglipXna ExenaXda x SitaglipXna

Pratley RE, e col. Lancet. 2010;375:1447-‐1456. DeFronzo RA, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:2943-‐2952.

HbA1

c (%

)

Tempo (semanas) Tempo (minutos)

Glicose plasmáI

ca (m

g/dl)

P <0,0001

Refeição padrão

P <0,0001

LiragluIda 1,8 mg

LiragluIda 1,2 mg SitaglipIna 100 mg

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Dr. Leahy: Professor Leiter, de fato contamos com vários destes. Temos alguns que são administrados duas vezes ao dia (um deles) e uma vez ao dia, e em meu país temos até mesmo alguns que são administrados uma vez por semana. De que maneira eles se comparam em termos de uma melhora da glicemia?

Dr. Lawrence Leiter: Neste ponto, temos várias comparações diretas entre os diversos ARs do GLP-1.

ARs do GLP-‐1 atualmente disponíveis na União Europeia e nos Estados Unidos

Página da internet da EMA (Agência Europeia de Medicamentos). Página da internet da FDA dos EUA.

Fármaco Frequência de administração

Situação de aprovação junto à EMA

Situação de aprovação junto à FDA

Programa de estudos clínicos de fase 3

ExenaIda Duas vezes ao dia

Aprovado em 20 de novembro de 2006

Aprovado em 28 de abril de 2005 AMIGO

LiragluIda Diária Aprovado em 30 de junho de 2009

Aprovado em 25 de janeiro de 2010 LEAD

ExenaIda Semanal Aprovado em 17 de junho de 2011

Aprovado em 26 de janeiro de 2012 DURATION

LixisenaIda Diária Aprovado em 1 de fevereiro de 2013

Pedido de aprovação de 2013 reIrado, novo pedido pendente

GetGoal

AlbigluIda Semanal Aprovado em 23 de janeiro de 2014

Aprovado em 15 de abril de 2014 HARMONY

DulagluIda Semanal Aprovado em 21 de novembro de 2014

Aprovado em 18 de setembro de 2014 AWARD

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E parece que a maioria dos estudos foram realizados com a liraglutida comparada com alguns medicamentos de ação mais curta, e a liraglutida parece estar associada com reduções ainda maiores na HbA1c do que os ARs do GLP-1 com ação curta. Houve também algumas comparações da liraglutida com a dulaglutida, que está disponível em alguns países mas não em outros, em que as duas apresentaram reduções comparáveis na HbA1c.

Dr. Leahy: Sim, estou bastante curiosa. Nos Estados Unidos dispomos de preparados de AR do GLP-1 para administração semanal, e me parece que isso não ocorre tanto assim em seus países. Vocês podem me dizer rapidamente o que está à disposição?

Dr. Leiter: Sim. No Canadá ainda não temos à disposição as administrações de uma vez por semana.

Dr. Leahy: E na Europa?

Dr. Thomas R. Pieber: Ela foi registrada mas ainda não está sendo comercializada em todos os lugares; assim, é raro termos pacientes com administração uma vez por semana.

Dr. Leahy: E no Brasil?

Dra. Rea: Não, também não temos comercialização de ARs do GLP-1 com administração semanal no Brasil.

Dr. Leahy: A minha percepção sobre esta medicação administrada uma vez por dia em termos de melhorar a HbA1c é que talvez ela seja um pouco melhor do que duas vezes ao dia mas, com os preparados de administração semanal, não existem outros benefícios.

6,5

7,0

7,5

8,0

8,5

0 12 20 26

LiragluIda

ExenaIda

6,2

6,4

6,6

6,8

7,0

7,2

7,4

7,6

7,8

8,0

8,2

0 8 12 26

DulagluIda

LiragluIda

Comparação direta entre ARs do GLP-‐1: efeito sobre o controle glicêmico

LEAD-‐6

Buse JB, et al. Lancet. 2009;374:39-‐47. Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384:1349-‐1357.

AWARD-‐6

HbA1

c (%

)

Tempo (semanas) Tempo (semanas)

HbA1

c com o decurso do tempo

(%)

0

LiragluIda

ExenaIda

DulagluIda

LiragluIda

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Dr. Leiter: Acredito que depende de qual administração semanal você está comparando. Existe, de fato, outra comparação da liraglutida com a albiglutida e, nesse caso, a liraglutida também teve um resultado melhor.

Dr. Leahy: Que eu saiba, existem vários em desenvolvimento. O que sabemos sobre isso, Professor Pieber?

Dr. Pieber: Há vários em fase de desenvolvimento. Como você mencionou, a maioria deles tem uma duração mais demorada da ação; assim, penso que, no final das contas, teremos um AR do GLP-1 com ação curta, administrado com uma refeição duas vezes ao dia, e depois teremos uma categoria de medicamentos de ação longa, administrados uma vez por dia, até uma vez por semana ou até mesmo mais que isso. Acredito que precisamos de comparações diretas cuidadosas para descobrir efetivamente quais pacientes são os melhores candidatos para esses agentes. A impressão é que, quando se trata dos efeitos adicionais, ou seja, os efeitos além do controle glicêmico, quanto mais longa for a duração, maior o efeito que você vê sobre o peso.

Dr. Leahy: Vamos falar sobre o peso agora. Estes medicamentos para a diabetes não são apenas usados para melhorar os valores da glicemia, como tem havido também muito interesse em alguns destes outros efeitos que vamos abordar agora. Provavelmente o efeito dominante que a maioria dos profissionais de saúde conhece, bem como os pacientes conhecem, é o potencial para reduzir o peso corporal.

HARMONY 7: efeito da liragluXda x abigluXda sobre a HbA1c

Pratley RE, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2:289-‐297.

-‐2,0

-‐1,5

-‐1,0

-‐0,5

0,0 4 8 16 24 32

AlbigluIda (n=402)

LiragluIda (n=403)

-‐0,78%

-‐0,99%

Alteração méd

ia na Hb

A1c (%

)

Tempo (semanas)

Diferença do tratamento 0,21% (IC de 95%: 0,08 a 0,34)

0

AlbigluIda (n=402)

LiragluIda (n=403)

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Há um fundamento biológico que dá respaldo a isso; os receptores do GLP-1 são expressos em partes do cérebro que provavelmente controlam o apetite. Pode haver um pequeno aumento na utilização da glicose quando você usa estes agentes.

Em média, a impressão é que pode ocorrer uma redução no peso na faixa de 2 a 4 kg no decorrer de um semestre; isso é o que a maioria dos estudos tem nos dito. Para ser franco, em minha experiência, isto é um pouco individualizado. Acreditamos que na faixa de 70% a 80% dos pacientes apresentarão alguma redução no peso, mas nem todos os pacientes a terão. Qual tem sido sua experiência com os efeitos no peso destes agentes? Professora Rea?

Dra. Rea: Acredito que o efeito sobre o peso é muito interessante porque alguns pacientes simplesmente têm uma resposta tão boa, e eles perdem 7 ou 8 ou 10 kg. Por outro lado, alguns pacientes não perdem tanto peso assim.

GLP-‐1: sua função na perda de peso

Gunn I, et al. J Endocrinol. 1997;155:197-‐200. Orskov C. Diabetologia. 1992;35:701-‐711.

↓ApeXte

Cérebro

↓ Esvaziamento gástrico

IntesXno

Estômago

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Uma meta-análise recente de 25 estudos ou algo assim revelou que a perda de peso fica na faixa de 3 a 4 kg. Acredito que um bom resultado pode ser esperado na maioria dos casos, mas de fato isso é muito, muito individualizado.

Dr. Leahy: Houve bastante discussão na época em que eles foram lançados porque, como conversaremos depois, há efeitos adversos no trato gastrointestinal (GI). Os pacientes precisam apresentar efeitos colaterais no trato GI para poder ter a redução no peso? Professor Leiter?

AR do GLP-‐1 e perda de peso: meta-‐análise dos estudos em pacientes com DM2

Vilsbøll T, et al. BMJ. 2012;344:d7771.

ExenaXda

LiragluXda N.º de pacientes

Grupo com AR do GLP-‐1 Grupo de controle

Pratley 2010 221 219

Nauck 2009 242 122

Garber 2009 246 248

Zinman 2009 178 177

Marre 2009 234 114

N.º de pacientes Grupo com AR do GLP-‐1 Grupo de controle

Bergenstal 2010 160 166

Buse 2004 129 123

Kendall 2005 241 247

Diamant 2010 233 223

Bergenstal 2009 124 124

Nauck 2007 253 248

Diferença média ponderada (IC de 95%)

-‐7,16 0 7,16 Favorece o grupo com AR do GLP-‐1 Favorece o controle

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Dr. Leiter: Não, na verdade houve uma análise para comparar entre pacientes que apresentam náusea e vômitos e aqueles que não têm, e aqueles que apresentam náusea e vômitos perderam um pouco mais de peso; contudo, mesmo os pacientes que não apresen-taram absolutamente nenhum efeito colateral no trato GI ainda perderam peso. Acredito que a perda de peso não é apenas resultado dos efeitos colaterais no trato GI.

Dr. Leahy: Isso é extremamente importante. E o que dizer sobre a comparação? Temos agora outros agentes que ajudam a perder peso; os inibidores do cotransportador de sódio-glicose tipo 2 (sodium-glucose cotransporter-2, SGLT2) são os mais recentes. Professor Pieber, o que acontece em relação ao potencial para perda de peso dos ARs do GLP-1 quando comparados aos inibidores do SGLT2?

Dr. Pieber: A impressão é que os ARs do GLP-1 são os fármacos mais potentes em termos de combinar a perda de peso com a redução da HbA1c.

AR do GLP-‐1, perda de peso e efeitos adversos no trato GI

Lean ME, et al. Int J Obes (Lond). 2014;38:689-‐697.

-‐1,4

-‐2,1

-‐6,2

-‐2,1

-‐4,4 -‐5,0

-‐10

-‐9

-‐8

-‐7

-‐6

-‐5

-‐4

-‐3

-‐2

-‐1

0 Placebo LiragluIda 1,2 mg LiragluIda 1,8 mg

Com náusea/vômitos

Sem náusea/vômitos Alteração méd

ia no pe

so (k

g)

n=90 n=68 n=57 n=8 n=26 n=33

LiragluIda 1,8 mg Placebo LiragluIda 1,2 mg


Sem náusea/vômitos

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Os inibidores do SGLT2 têm algum efeito sobre o peso, mas estou um pouco preocupado em relação ao perfil de segurança deles, especificamente quanto à segurança de longo prazo. Ainda é muito cedo para saber para a categoria do SGLT2. Eu diria que a segurança do AR do GLP-1 já foi estabelecida.

Dr. Leahy: Estou começando a ouvir algumas discussões mencionando que alguns dos meus colegas neste país estão usando um AR do GLP-1 juntamente com um inibidor do SGLT2 para tentar aumentar os efeitos. Professor Leiter?

Dr. Leiter: Não existe virtualmente nenhum dado, e isso é fora da indicação terapêutica.

Efeito da canagliflozina x sitaglipXna sobre o peso corporal depois de 1 ano

Lavalle-‐Gonzalez FJ, et al. Diabetologia. 2013;56:2582-‐2592.

-‐5,0

-‐4,5

-‐4,0

-‐3,5

-‐3,0

-‐2,5

-‐2,0

-‐1,5

-‐1,0

-‐0,5

0,0 6 18 34 52

Ponto no tempo (semanas)

Méd

ia dos m

ínim

os qua

drad

os da alteração em

% no pe

so corpo

ral d

esde

a avaliação ba

sal 0

SITA 100 mg CANA 100 mg CANA 300 mg

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Acredito que há muitos casos, como se diz, casuísticos, em que as pessoas estão usando isso e obtendo bons resultados. Isto deve ser considerado como estando fora da indicação terapêutica porque não existem estudos concluídos comparando um AR do GLP-1 com um inibidor do SGLT2. Outro ponto que eu gostaria de destacar em relação à perda de peso com os inibidores do SGLT2 é que as pessoas pensam que eles oferecem uma perda de peso mais consistente do que aquela obtida com o AR do GLP-1.

Combinação de um inibidor do SGLT2 com um AR do GLP-‐1: efeito sobre a perda de peso

Auditoria sistemáIca e retrospecIva de casos

McGovern AP, et al. Conferência Profissional da Diabetes UK . Resumo A6 (P143).

-‐1,4

-‐2,8 -‐3,0

-‐2,0

-‐1,0

0,0

Monoterapia de dapagliflozina (n=48)

Dapagliflozina com AR do GLP-‐1 (n=40)

Alteração méd

ia no pe

so (k

g)

P =0,05

Monoterapia de dapagliflozina (n=48)

Dapagliflozina com AR do GLP-‐1 (n=40)

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Contudo, algumas análises recentes sugeriram que, de fato, mesmo com os inibidores do SGLT2, algumas pessoas perderão mais peso que outras. É uma análise quartil muito similar. Aproximadamente 25% dos pacientes vai ter um resultado verdadeiramente fantástico, 25% dos pacientes não vai perder nenhum peso, e os 50% no meio perderão de 2 a 4 kg.

Dr. Leahy: De fato, acredito que será muito interessante no futuro, porque não creio que tenhamos completamente alcançado uma utilização ideal destes agentes. Nos Estados Unidos, pelo menos, dispomos de uma dose mais elevada de liraglutida, a dose de 3 mg, que veio para nosso país especificamente para tentar obter um pouco mais de redução do peso. Alguns dos agentes mais novos que estão em desenvolvimento estão sendo mais direcionados para uma possível perda de peso do que estamos acostumados atualmente.

-‐10,0 -‐9,0 -‐8,0 -‐7,0 -‐6,0 -‐5,0 -‐4,0 -‐3,0 -‐2,0 -‐1,0 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0

Q1 Q2 Q3 Q4

Placebo Canagliflozina 100 mg Canagliflozina 300 mg

Canagliflozina e alteração no peso corporal por quarXs em pacientes com DM2

Cefalu WT, et al. Diabetologia. 2015;58:1183-‐1187.

N=2250 Combinação de estudos de 26 semanas

Alteração no

peso corporal (%

)

Canagliflozina 100 mg Placebo

Canagliflozina 300 mg

Q1 Q2 Q3 Q4

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Dr. Pieber: Acredito que esse é um fato importante: que, para um AR do GLP-1, há uma resposta relacionada à dose quando se trata de peso. Assim, se for possível elevar a titulação, mesmo fora da indicação terapêutica, é possível perder mais peso. Antes de começar a fazer combinações, eu maximizaria a dose nos meus pacientes primeiro.

Dr. Leahy: Muito bem.

Dra. Rea: Embora este seja um uso fora da indicação terapêutica, é muito empolgante ver que eles têm diferentes mecanismos de ação; assim, combinar todas estas coisas e chegar à receita certa para este paciente pode ser uma coisa boa.

Dr. Leahy: Acredito que esse é um ponto excelente. E o que sabemos sobre a pressão arterial? Estes agentes exercem algum efeito na pressão arterial e porque isso ocorreria?

Efeito da dose de liragluXda sobre a resposta de alteração média no peso

Lean ME, et al. Int J Obes (Lond). 2014;38:689-‐697.

-‐2,1

-‐6,2

-‐7,7

-‐9,2

-‐4,4 -‐5,0 -‐4,9

-‐6,3

-‐10,0

-‐9,0

-‐8,0

-‐7,0

-‐6,0

-‐5,0

-‐4,0

-‐3,0

-‐2,0

-‐1,0

0,0 LiragluIda 1,2 mg LiragluIda 1,8 mg LiragluIda 2,4 mg LiragluIda 3,0 mg



Alteração méd

ia no pe

so (k

g)

n=26 n=33 n=40 n=68 n=57 n=52 n=49 n=43



LiragluIda 1,8 mg LiragluIda 1,2 mg LiragluIda 2,4 mg LiragluIda 3,0 mg

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Dra. Rea: Acredito que é um impacto muito importante, e vemos isso com todos os agentes na categoria, de que eles têm a capacidade de baixar a pressão arterial. Esta redução é consistente na faixa de 2 a 7 mmHg. Os resultados variam de estudo para estudo, mas acredito que podemos dizer que existe uma boa redução com a maioria dos agentes.

Dr. Leahy: Acredito que o que é importante é que podemos de fato pensar sobre esses agentes e o que sabemos sobre o GLP-1. Com certeza os estudos com infusão precoce de GLP-1, antes mesmo de eles serem transferidos para esses agonistas, mostravam a vasodila-tação e certamente os receptores do GLP-1 ficam no endotélio. Assim, há fundamento biológico para respaldar isso.

Dra. Rea: Sim, tenho certeza que há muitas outras coisas acontecendo.

Dr. Leahy: Professor Pieber, qual tem sido sua experiência clínica em termos de pressão arterial?

Dr. Pieber: Ele tem um efeito. Isso pode ser visto nos estudos. Há uma redução na pressão arterial, tanto na pressão arterial sistólica como na diastólica.

-‐1,2

-‐2,9

-‐5,0

-‐4,5

-‐4,0

-‐3,5

-‐3,0

-‐2,5

-‐2,0

-‐1,5

-‐1,0

-‐0,5

0,0

PA Sistólica

ExenaIda 2x/dia (n=123)

ExenaIda 1x/semana (n=129)

-‐3,36

-‐2,82

-‐5,0

-‐4,5

-‐4,0

-‐3,5

-‐3,0

-‐2,5

-‐2,0

-‐1,5

-‐1,0

-‐0,5

0,0

PA Sistólica

DulagluIda (n=299)

LiragluIda (n=300)

Efeito do AR do GLP-‐1 sobre a PA sistólica em pacientes com DM2

DURATION-‐5

Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384:1349-‐1357. Blevins T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:1301-‐1310.

AWARD-‐6

p = 0,60

Alteração méd

ia a parIr do po

nto ba

sal (mmHg

)

Alteração méd

ia a parIr do po

nto ba

sal (mmHg

)

LiragluIda (n=300) DulagluIda (n=299)

Pág. 19


Também precisamos levar em consideração que há também um aumento na frequência cardíaca que ocorre em paralelo. Não sabemos de fato qual o significado disso em termos de resultado. Falaremos sobre estudos de resultados em um minuto, mas acredito que há um efeito benéfico não apenas sobre o controle glicêmico e o peso, como também sobre a pressão arterial. Muitos pacientes com DM2 são hipertensos e precisam de tratamento anti-hipertensivo. Isso é uma boa vantagem que está incluída e tem um perfil muito bom.

Dr. Leahy: A questão da frequência cardíaca é uma sobre a qual conversamos muito, e creio que estamos ainda muito confusos sobre ela. Professor Leiter, qual a sua opinião sobre isso?

Dr. Leiter: Em geral, nossos colegas cardiologistas nos dizem que os medicamentos que aumentam a frequência cardíaca são tradi-cionalmente ruins, mas é preciso reconhecer que esses medicamentos eram aqueles em que houve aumento da frequência cardíaca devido a um aumento na atividade simpática. Isso não parece ser o caso com os AR do GLP-1.

Dr. Leahy: Sim, é um assunto interessante. Vamos ter que esperar para ver como será a sua evolução. Vamos falar sobre a hipoglicemia. Professor Leiter, uma das coisas de que esses agentes se vangloriam, vamos dizer assim, é que eles contam com uma baixa taxa de hipoglicemia. Por quê? E de que maneira isso de fato se encaixa quando outros tipos de medicação estão sendo usados?

Efeito do AR do GLP-‐1 sobre a FC em pacientes com DM2

Blevins T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:1301-‐1310.

DURATION-‐5 Alteração méd

ia a parIr do po

nto ba

sal (bp

m)

2,1

4,1

0,0

1,0

2,0

3,0

4,0

5,0

FC

ExenaIda 2x/dia

ExenaIda 1x/semana

FC

Pág. 20


Dr. Leiter: O mecanismo de ação dos agentes da incretina, tanto os inibidores da DPP-4 como os ARs do GLP-1, é que eles tanto aumentam a insulina como reduzem o glucagon, mas o aumento da insulina ocorre de maneira dependente da glicose, diferentemente da sulfonilureia. Com os agentes da incretina, se a glicose estiver alta, haverá um aumento na insulina. Se a glicose estiver normal, não haverá esse aumento. Assim, teoricamente, não seria esperado que estes medicamentos causem hipoglicemia.

Isto surgiu a partir de estudos clínicos. Quando usado na forma de monoterapia ou como acréscimo à metformina, a hipoglicemia não é vista com o AR do GLP-1. Evidentemente, se você os adiciona aos fármacos que por si só podem causar hipoglicemia, assim, se eles forem acrescentados às sulfonilureias ou à insulina porque o nível de glicose está sendo reduzido, é possível que ocorra um aumento na propensão destes outros agentes de causarem hipoglicemia.

Dr. Leahy: Acredito que esse é um entendimento absolutamente crucial. O efeito de proteção deve ser conhecido; contudo, dito isso, eu acredito que não é muito conhecido, pelo menos em meu país, o fato de que, quando usado com medicamentos que promovem a hipoglicemia, você não conta com essa proteção completa. Esta é uma questão muito importante de ser compreendida com a sulfonilureia.

Dr. Leiter: Certo, mas em relação a outras questões práticas, e que acontece com frequência, é que o AR do GLP-1 ou o inibidor da DPP-4 é o último a ser acrescentado. O paciente apresenta hipoglicemia, e o médico pode vir a interromper o agente da incretina, embora, é claro, o medicamento que precisa de fato ser interrompido ou reduzido é aquele que causou a hipoglicemia, ou seja, a sulfonilureia.

Dr. Leahy: Isso é muito importante. Ele é um assunto muito importante porque atualmente estamos tão concentrados nos riscos hipoglicêmicos relacionados às questões de proteção em nossos pacientes. Há mais algo importante a acrescentar sobre a hipoglicemia? O seu caráter muda? Existem alterações nos mecanismos contrarreguladores para que as pessoas não sintam as reações? Há algo com que devemos nos preocupar sobre estes medicamentos?

Incidência de hipoglicemia com o uso da lixisenaXda

Ahrén B, et al. Diabetes Care. 2013;36:2543-‐2550.

GetGoal-‐M

2,4

5,1

0,6

0

2

4

6

8

10

Injeção maInal de lixisenaIda +

mexormina (n=255)

Injeção noturna de lixisenaIda +

mexormina (n=255)

Combinação de placebo +

mexormina (n=170)

Hipoglicemia sintomáXca

Pacien

tes (%)

Injeção maInal de lixisenaIda +

mexormina (n=255)

Injeção noturna de lixisenaIda +

mexormina (n=255)

Combinação de placebo + mexormina (n=170)

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Dr. Pieber: Antes de tudo, sabemos que subestimamos o risco de apresentar hipoglicemia, especialmente na DM2. A percepção antiga era que os pacientes com DM2 raramente apresentavam eventos hipoglicêmicos. Contudo, contamos agora com dados muito bons vindos de todas as partes do mundo de que a hipoglicemia é um fator importante. Mesmo na DM2, quanto maior for o tempo de duração da doença, maior a probabilidade de o paciente vir a apresentar um evento hipoglicêmico. Esta é uma questão importante, como você mencionou antes.

Quando se trata de mecanismos contrarreguladores, isto é interessante. Colocamos isso à prova e o que vimos foi que os marcos contrarreguladores não são influenciados pelo GLP-1; assim, existe o perfil contrarregulador completo como existe de fato em ambos os tipos 1 e 2. Isso significa que ele não apenas poderia causar uma ação, como disse o Dr. Leiter; assim, se a glicose estiver baixa, há um efeito menor e o mecanismo contrarregulador ainda persiste. Isso contribui com o fato de que o risco é baixo.

Dr. Leahy: Isto é tão importante porque acredito que as pessoas estão confusas. Elas pensam que, se você estiver abaixando o glucagon, você está de alguma forma reduzindo o glucagon. Isso significa que você está prejudicando uma resposta ao glucagon na hipoglicemia. Seu estudo e outros estudos mostraram que isso não é verdadeiro.

Dr. Pieber: Que não é verdadeiro. Exatamente. O glucagon ambiente pode ser reduzido mas, durante a hiperglicemia, você tem a mesma resposta que sem o GLP-1. Isso é importante. Você manteria o mecanismo contrarregulador.

Dr. Leahy: Isso é muito importante. Até agora, ótimo. Tudo que ouvi é maravilhoso. Melhora o valor da glicemia. Protege contra a hipoglicemia. Melhora um pouco o perfil de risco cardiovascular. Falamos sobre pressão arterial. Não falamos muito sobre lípidos, mas eles melhoram. Talvez seja possível que estes sejam medicamentos cardioprotetores. Dr. Leiter, o que sabemos a esse respeito?

Pág. 22


Possíveis efeitos do AR do GLP sobre fatores de risco CV

•  Pressão arterial

•  Peso corporal

•  Lípidos (LDL-‐C, HDL-‐C, TG)

•  Possíveis efeitos diretos no coração

•  Possível redução das dimensões do infarto

Dr. Leiter: Existem diversos mecanismos pelos quais estes agentes podem reduzir o risco de cardiopatia, sendo que alguns deles ocorrem por meio do controle dos fatores de risco, como, por exemplo, ao reduzir a pressão arterial, reduzir o peso corporal, efeito benéfico sobre os lípidos. Foi ainda sugerido que estes medicamentos também possam ter um efeito direto sobre o coração. Certamente, em modelos murinos e em outros modelos animais, existem dados sugerindo que estes medicamentos podem reduzir as dimensões do infarto e fazer outras coisas que certamente seriam muito positivas em relação ao risco de apresentar cardiopatia. Não temos muitos dados para humanos, que obviamente é o que conta.

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Futuros estudos clínicos de resultados CV com AR do GLP-‐1

Estudo clínico Agente

Data de início

Data esperada de conclusão N

Descrição do estudo clínico

Critérios de inclusão HbA1c

LEADER LiragluIda Agosto de 2010

Outubro de 2015 9340 NCT01179048

Doença CV ou idade/fatores de risco CV

≥7%

SUSTAIN 6 SemagluIda Fevereiro de 2013

Janeiro de 2016 3260 NCT01720446


≥7%

EXSCEL ExenaIda Junho de 2010

Abril de 2018 14.000 NCT01144338 Apenas DM2 6,5% a 10%

REWIND DulagluIda Julho de 2011

Abril de 2019 9622 NCT01394952


≤9,5%

h}ps://www.clinicaltrials.gov/

Há vários estudos clínicos de resultado cardiovascular de grande porte que estão sendo realizados atualmente com todos os ARs do GLP-1.

Pág. 24


Recentemente, foi anunciado um comunicado à imprensa com os resultados finais do ELIXA, feito com a lixisenatida, que demonstrou segurança cardiovascular mas não reduziu os eventos cardiovasculares. O tempo dirá se veremos isso com os outros estudos. Acredito ser importante observar que os estudos são todo diferentes. O estudo ELIXA foi realizado em pacientes pós-síndrome coronariana aguda. Os outros estudos clínicos em andamento estão sendo realizados com pacientes com doença coronariana estável ou outras características de alto risco. Além disso, os medicamentos são diferentes. Como já discutimos anteriormente, a lixisenatida, que foi usada no estudo ELIXA, é um AR do GLP-1 de ação curta ou prandial. Os outros medicamentos têm uma ação mais longa. Os resultados do estudo ELIXA são importantes, mas não creio que podemos presumir nada sobre os outros estudos clínicos em andamento.

Dr. Leahy: A maneira pela qual você apresentou isso é a forma certa de apresentá-lo. Há uma sensação, que começou com entusiasmo há poucos anos em nosso mundo, de que estamos possivelmente chegando a algo de grande importância, e acredito que a sensação geral agora é a de cautela. Isso ocorre em parte porque os irmãos do AR do GLP-1, os inibidores da DPP-4, não tão potentes, mas continuam a funcionar através do sistema da incretina. Dispomos de mais informações. Dr. Pieber, poderia nos dizer rapidamente se os estudos cardiovasculares nos mostraram qualquer coisa sobre os inibidores da DDP-4?

13,4% 13,2%

0%

2%

4%

6%

8%

10%

12%

14%

Desfecho primário (morte CV, IM não fatal, AVC não fatal ou hospitalização por AI)

LixisenaIda (n=3034)

Placebo (n=3034)

ELIXA: desfecho primário

Desfecho CV composto primário

Pfeffer M, et al. ADA 2015. Sessão 3-‐CT-‐SY28.

HR 1,02 IC de 95%: 0,89 a 1,17

Pacien

tes (%)

LixisenaIda (n=3034)

Placebo (n=3034)

Desfecho primário (morte CV, IM não fatal, AVC não fatal ou hospitalização por

AI)

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Dr. Pieber: Há alguns medicamentos que foram agora finalizados, e temos de fato os resultados, e, via de regra, eles são neutros; assim, não existe nenhum benefício cardiovascular quando você toma um inibidor da DPP-4. Há algumas preocupações de que poderia ocorrer um aumento no risco de insuficiência cardíaca; desta forma, isto tem sido analisado e reanalisado e examinado muito cuidadosa-mente. Acredito que precisamos esperar por outros estudos clínicos de resultados para ver se, via de regra, existe um efeito específico de um dos inibidores da DPP-4 ou se é um fenômeno de toda a categoria.

Quando se trata de ARs do GLP-1, quero destacar e reforçar o que o Larry Leiter acabou de dizer: que temos diversos aspectos da redução do risco cardiovascular com os ARs do GLP-1, e entendemos que os fatores de risco com a pressão arterial, lípidos e peso estão se acumulando nos pacientes. Contar com algo que reduz tudo isso tem verdadeiramente um possível impacto. Estamos aguardando estes novos estudos clínicos de resultados para ver.

Dr. Leahy: Novamente, acredito que tudo isto é extremamente importante e precisa ser mantido dentro do contexto. Adoraríamos ter um agente que nos oferecesse proteção cardiovascular com todos os medicamentos que temos. O único medicamento que talvez tenha nos dado informações que são verdadeiras é a metformina, e estas informações são debatidas. Talvez os inibidores da enzima conversora da angiotensina alfa-glicosidase têm um pouco de proteção. Isso está aberto a debate tomando por base um estudo. Isso não ocorre com os outros e, se tivemos segurança com nossos medicamentos, é isso que queremos. Podemos pelo menos fazer declarações sobre o que sabemos sobre a segurança desses agentes de uma perspectiva cardiovascular? Professora Rea? Ainda está um pouco cedo. Sei que essa é uma pergunta difícil.

Dra. Rea: É verdade, mas apenas gostaria de fazer um comentário sobre o que você acabou de dizer. Acredito que a metformina demonstrou ter certa proteção, mas apenas em pacientes recém-diagnosticados. Acredito que os estudos de resultados estavam vendo pacientes que estavam muito além do ponto em que algo ainda podia ser feito para mostrar esse tipo de proteção, como a superio-ridade. Haverá algo bom para os desfechos cardiovasculares. Se eles mostrarem que são seguros neste tipo de ponto, isso deveria ser considerado suficientemente bom para prosseguirmos e talvez começar esses agentes mais cedo no curso na doença.

Resultados dos estudos SAVOR-‐TIMI 53 e EXAMINE

Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013;369:1317-‐1326. White WB, et al. N Engl J Med. 2013;369:1327-‐1335.

SAVOR-‐TIMI 53

Desfecho

SaxaglipXna (N = 8280)

Placebo (N = 8212)

HR (IC de 95%) Valor de P N.º (%)

Desfecho primário: morte CV, IM ou AVC 613 (7,3) 609 (7,2) 1,00 (0,89 a 1,12) 0,99

Hospitalização por IC 289 (3,5) 228 (2,8) 1,27 (1,07 a 1,51) 0,007

EXAMINE

Desfecho

AloglipXna (N=2701)

Placebo (N=2679)

HR para o grupo com aloglipXna

(IC de 95%) Valor de P N.º (%)

Desfecho primário: morte por causas CV, IM não fatal ou AVC não fatal 305 (11,3) 316 (11,8) 0,96 (≤1,16) 0,32

Hospitalização por IC 85 (3,1) 79 (2,9) 1,07 (0,79 a 1,46) 0,657

Pág. 26


Dr. Leahy: Seu ponto é tremendamente importante. Todos esses estudos de resultados que estamos citando são feitos em pessoas que estão correndo um risco extremamente alto de apresentar doença cardiovascular, com múltiplos fatores de risco ou doença cardiovas-cular conhecida, e não é essa a população principal que estamos esperando e tentando proteger no futuro. Esse é um assunto difícil. Não é nem mesmo justo perguntar a você sobre segurança porque não temos muitos resultados, embora a importância para nosso público é que todos os novos medicamentos existentes contam com estudos de segurança em andamento. Vamos aprender muito nos próximo ano ou dois sobre esses agentes.

Dra. Rea: Até agora os resultados têm sido bons neste aspecto.

Dr. Leahy: Bom. Vamos ver. Fiquei um pouco curioso. O que sabemos sobre complicações microvasculares? Temos alguma informação que nos conta o que esses agentes podem fazer? Professor Pieber?

Dr. Pieber: Atualmente, não temos estudos clínicos concebidos para examinar a retinopatia ou a nefropatia, mas acho que isso aparecerá no futuro quando estudos clínicos de grande porte forem analisados.

LEADER: desenho do estudo

Marso SP, et al. Am Heart J. 2013;166:823-‐830.

Avaliação da qualificação para parIcipar: •  DM2 •  Nunca recebeu tratamento com

fármaco anIdiabéIco OU •  Tratado com hiperglicemiante

oral/insulina Critérios de inclusão/exclusão •  Calcitonina < 50 ng/L

LiragluIda 0,6 a 1,8 mg

+ tratamento padrão

Placebo +

tratamento padrão

Desfecho primário: Morte CV composta adjudicada, IM não fatal ou AVC não fatal

Rand

omiza

ção N = 934

0

Por exemplo, o estudo clínico de resultados da liraglutida está examinando com muito cuidado a doença renal. Ele quer descobrir se a liraglutida é neutra ou até mesmo benéfica para a insuficiência renal na diabetes. Existem alguns dados oriundos de animais que sugerem que poderia haver um efeito benéfico, principalmente porque parece que o GLP-1 tem um efeito sobre o sistema imunológico e está reduzindo um pouco da inflamação que ocorre na doença renal, mas estes são experimentos com animais que precisam de confirmação em humanos e, atualmente, ainda é muito cedo para dizer algo. Novos estudos clínicos que forem concebidos deveriam definitivamente dar enfoque à nefropatia. Temos o efeito sobre a pressão arterial. Temos o efeito de redução da glicose. É um raciocínio quase que muito óbvio a necessidade de examinar a nefropatia, que é uma complicação muito importante da diabetes. Seria muito benéfico se algo pudesse ser feito com isso.

Dr. Leiter: Concordo totalmente, mas acredito ser importante destacar o que sabemos sobre a redução da glicose em geral. Infeliz-mente, até certo ponto, os cardiologistas dominaram as conversas recentemente, e eles dizem: “Se esses medicamentos não reduzem o risco de cardiopatia, então por que incomodar-se em reduzir a glicose”?

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48 53

0

10

20

30

40

50

60

Controle intensivo (N =

5571)

Controle padrão (N=5569)

332 337

0

60

120

180

240

300

360

Controle intensivo (N=5571)


29

53

0

10

20

30

40

50

60



ADVANCE-‐ON: efeito do controle glicêmico intensivo x padrão sobre desfechos renais e de reXna

Zoungas S, et al. N Engl J Med. 2014;371(15):1392-‐1406.

Acompanhamento de seis anos pós-‐estudo clínico

HR 0,54 IC de 95%: 0,34 a 0,85

P =0,007

HR 0,89 IC de 95%: 0,60 a 1,31

P =0,56

HR 0,97 IC de 95%: 0,83 a 1,13

P =0,69

Doença renal de estágio terminal

Morte por causas renais

Fotocoagulação de reXna ou cegueira relacionada à diabetes



Controle intensivo (N = 5571)




Certamente contamos com dados excelentes, incluindo aqueles oriundos da extensão do estudo clínico ADVANCE, do estudo clínico ADVANCE-ON, mostrando que com um bom controle glicêmico prolongado você reduzirá não apenas a proteinúria como também resultados renais ruins. Também temos evidência de que um bom controle glicêmico reduzirá o risco de apresentar retinopatia.

Embora é claro que seja verdade que ainda não tenhamos dados específicos com os ARs do GLP-1, sabemos que eles são agentes de redução da glicose muito eficazes; assim, certamente esperaríamos esse resultado na redução do risco microvascular. Evidentemente precisamos fazer esses estudos.

Dr. Leahy: Esse é um excelente ponto. Uma parte tão grande de nossas conversas é dominada pela proteção contra doença cardiovas-cular e, embora imensamente importante para nossos pacientes, nós, em nossa prática, vemos pacientes todos os dias com problemas nos rins e nos olhos e neuropatia periférica, e isso é uma parte muito problemática desta doença. Qualquer coisa que pudéssemos fazer para melhorar isso seria necessário e precisa ser testado. Acredito em tudo o que você disse. Parece haver uma conversa contínua sobre neuroproteção. Qual é o fundamento disso?

Dra. Rea: Há uma ligação, ou pelo menos tem havido certa associação, entre a doença de Alzheimer e diabetes. Neste momento, a DM2 é considerada um fator de risco pada a doença de Alzheimer. Isso tem muito a ver a com a sinalização da insulina. Se você tiver um agente que pode dessensibilizar os receptores, acredito que isso pode ser uma boa cosia. Há alguns modelos animais da doença de Alzheimer onde alguns bons resultados foram demonstrados ao reduzir a placa amiloide e também ao reduzir a inflamação no cérebro. Talvez exista algo ali que poderá ser demonstrado no futuro. Podemos talvez encontrar uma ligação para essas coisas. Acredito que o que é verdadeiramente importante agora é que podemos dizer que essas alterações que são vistas no cérebro da pessoas com diabetes são consideradas similares ao que é visto em pessoas com a doença de Alzheimer. Essas alterações aumentam com um controle glicêmico ruim. Talvez quando esteja controlando sua diabetes você possa estar evitando algumas alterações em seu cérebro que estão relacionadas à doença de Alzheimer.

Dr. Leahy: Esse é um assunto de conversa tão importante. Espero ansioso por essas informações no futuro. Professor Pieber, muitos pensamentos positivos. Agora precisamos tratar do que já sabemos sobre segurança. Quais são os principais problemas relacionados à segurança que precisam ser levados em consideração com esta categoria de medicação?

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Drucker DJ, et al. Lancet. 2008;372:1240-‐1250. Buse JB, et al. Lancet. 2009;374:39-‐47. Rosenstock J, et al. Diabetes Care. 2013;36:2945-‐2951. Pratley RE, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2:289-‐297. Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384:1349-‐1357.

Estudo Fármacos de

comparação aXvos Náusea Vômitos Diarreia

Reações no local de

aplicação da injeção

DURATION-‐1 ExenaIda 10 μg 2x/dia 50/145 (34,5%) 27/145 (18,6%) 19/145 (13,1%) 17/145 (11,7%)

ExenaIda 2 mg 1x/semana 39/148 (26,4%) 16/148 (10,8%) 20/148 (13,5%) 33/148 (22,3%)

LEAD-‐6 ExenaIda 10 μg 2x/dia 65/232 (28,0%) 23/232 (9,9%) 28/232 (12,1%) 21/232 (9,1%)

LiragluIda 1,8 mg 1x/dia 60/235 (25,5%) 14/235 (6,0%) 29/235 (12,3%) 21/235 (8,9%)

GetGoal-‐X LixisenaIda 20 μg 1x/dia 78/318 (24,5%) 32/318 (10,1%) 33/318 (10,4%) 27/318 (8,5%)

ExenaIda 10 μg 2x/dia 111/316 (35,1%) 42/316 (13,3%) 42/316 (13,3%) 5/316 (1,6%)

HARMONY 7 AlbigluIda 50 mg 1x/

semana 40/404 (9,9%) 20/404 (5,0%) 60/404 (14,9%) 52/404 (12,9%)

LiragluIda 119/408 38/408 55/408 22/408

AWARD-‐6

DulagluIda 1,5 mg 1x/semana 61/299 (20,4%) 21/299 (7,0%) 36/299 (12,0 %) 1/299 (0,3%)

LiragluIda 1.8 mg 1x/dia 54/300 (18,0%) 25/300 (8,3%) 36/300 (12,0 %) 2/300 (0,7%)

Segurança do AR do GLP-‐1 na comparação direta em estudos clínicos de fase 3 em pacientes com DM2

Dr. Pieber: Esse é um assunto importante que precisamos discutir. Antes de mais nada, existem efeitos adversos agudos no trato GI que precisamos levar em conta. A impressão é que quanto mais rápido a dose é aumentada por titulação, maior é a probabilidade de apresentá-los. Quanto mais lenta for a titulação de seu AR do GLP-1, menor é a probabilidade de apresentá-los. Eles incluem náusea, vômitos e outros problemas no trato GI que são geralmente transitórios. Eles normalmente desaparecem no prazo de duas a três semanas. Apenas um grupo bem pequeno continua a ter esses problemas a longo prazo. Eles são dependentes da dose; temos conhe-cimento disso agora. Depois tivemos o problema relacionado à pancreatite. Houve preocupações de que o AR do GLP-1 e os inibidores da DPP-4, as terapias com incretina, podiam aumentar o risco de apresentar pancreatite. Não creio que os resultados já sejam finais. Se examinarmos os resumos de estudos epidemiológicos de grande porte, não vemos de fato um aumento do risco. Um ou outro estudo indica um pequeno aumento no risco de apresentar pancreatite mas, via de regra, ele não parece ser um programa muito predo-minante. Novamente, precisamos esperar pelos estudos clínicos de resultados para ver os verdadeiros dados de incidência, porque precisaremos adjudicar esses tipos de eventos. O que vemos de fato, e que realmente representa um problema, é que alguns pacientes mostram um aumento nos níveis de lipase sem nenhum sintoma. Isso obviamente não é pancreatite. Algumas vezes isso é erronea-mente classificado. Acredito que isso tem a ver com o atraso do trato GI a tempo transitório que pode aumentar os níveis de lipase. Ela não está sendo medida porque não acreditamos que isso seja importante, mas essa é uma discussão que continua em andamento.

Dr. Leahy: Gostaria apenas de fazer um comentário rápido. Todos os perfis de efeitos colaterais no trato GI que são relatados falam tanto a respeito de náusea e vômitos como também de diarreia. De fato, a porcentagem de diarreia é bastante parecida com a de náusea e vômitos. Estou fazendo essa observação porque acredito que muitos dos profissionais de saúde não sabem disso de fato. Isso pode causar muitos problemas na clínica. Se alguém vem vê-lo e está tomando metformina e também um dos ARs do GLP-1, você mais ou menos precisa completar um processo de raciocínio para ver o que pode ser. Essa é outra parte dos efeitos colaterais no trato GI.

Pág. 29


Tenho curiosidade em saber qual é a opinião do painel sobre outro assunto. Passamos por um período de temor sobre o câncer de pâncreas. Professor Leiter, as pessoas ainda estão conversando sobre isso?

Dr. Leiter: Mais uma vez, concordo completamente com o Professor Pieber.

A única maneira verdadeira de saber isso é a partir dos estudos clínicos de resultados de grande porte, onde há uma apuração e uma adjudicação adequadas. Até agora, as notícias vindas desses estudos clínicos têm sido excelentes, e não houve indício de um aumento no risco de câncer pancreático nos estudos clínicos com incretina concluídos até o momento.

SAVOR-‐TIMI 53: análise de eventos pancreáXcos associados com o uso da saxaglipXna

•  17 casos de câncer pancreáIco foram relatados no estudo SAVOR-‐TIMI 53, 5 casos na coorte com saxaglipIna comparado com 12 na coorte com placebo (HR 0,42 [IC de 95%: 0,13 a 1,12], P =0,09)

•  PancreaIte foi relatada em 63 pacientes, 33 (0,40%) na coorte com saxaglipIna comparado com 30 (0,37%) na coorte com placebo (HR 1,09 [IC de 95%: 0,6 a 1,79], P =0,80)

Raz I, et al. Diabetes Care. 2014;37:2435-‐2441.

Pág. 30


Dr. Leahy: Sim, acredito que isso é tão importante. Tanto é que a Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA publicou, o que representou um evento muito inusitado, sua conclusão no New England Journal of Medicine. A opinião neste momento, com todos os dados que eles analisaram, é que não houve realmente um risco maior de desenvolver câncer pancreático, e eles também não ficaram muito impressionados com os riscos de apresentar pancreatite.

Vamos retornar aos efeitos colaterais no trato GI. Eles de fato ocorrem. Eu diria que eles não são tremendamente comuns, mas não são incomuns. Vocês têm alguma dica para alguém que lhes procura e está tendo náusea ou vômitos? Coisas que vocês sabem fazer clinica-mente para tentar ajudá-los?

Dra. Rea: O que tento fazer primeiro é dizer ao paciente que isso vai passar. Alguns pacientes sentem esses sintomas de forma muito intensa no início. Mas alguns pacientes não sentem nada. Eles nem se queixam sobre isso. Para alguns pacientes que os apresentam no começo, geralmente eles melhoram depois de algumas semanas, e o que eu digo aos pacientes é tentar não comer muito, especial-mente reduzir a quantidade de comidas muito pesadas ou qualquer coisa que tenha muita gordura na refeição. Isso geralmente faz com que eles se sintam pior. Geralmente não é nada que precisa ser tratado com medicação ou algo assim.

Dr. Leahy: Muitos desses pacientes, se eles forem para a dose máxima do agente, você pode algumas vezes reduzir a dose e refazer a titulação, desta vez de forma mais lenta.

Dra. Rea: Essa também é uma ótima ideia.

Dr. Leahy: Estamos chegando ao fim, e acredito estarmos na pergunta mais importante. Temos esta categoria de medicamentos muito interessante que tem muitos efeitos positivos e não muitos efeitos negativos. Onde eles se encaixam e o que devemos fazer com eles? Vou pedir a cada um de vocês para me dar um breve resumo de sua opinião. Professor Pieber?

Segurança pancreáXca de medicamentos à base de increXna: avaliação pela FDA e pela EMA

•  A FDA e a EMA analisaram diversos fluxos de dados relacionados a um sinal de segurança pancreáIca associado com medicamentos à base de increIna.

•  Ambas as agências concordam que afirmações relacionadas a uma associação causal entre medicamentos à base de increIna e pancreaIte ou câncer pancreáIco, como recentemente expresso na literatura cien…fica e na mídia, são inconsistentes com os dados atuais.

Egan AG, et al. N Engl J Med. 2014;370:794-‐797.

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Dr. Pieber: A impressão é que, em qualquer estágio da diabetes, começamos a usá-los de modo muito tardio na forma de acréscimos a muitas terapias, mas neste momento temos muitos dados que afirmam que seria interessante iniciá-los precocemente, especialmente se o peso for uma preocupação. Quero destacar que especialmente a combinação com a insulina basal parece ser extremamente potente, tanto para reduzir a HbA1c como a glicose em jejum sem aumentar significativamente o risco de hipoglicemia. Acredito que combi-ná-los com a insulina é algo que fica cada vez mais atraente. Não fizemos isso no começo mas, na verdade, isso é algo muito potente. Eu definitivamente vejo que este agente terá seu lugar.

Dr. Leahy: Professor Leiter?

Dr. Leiter: Concordo completamente. Na época em que estes medicamentos foram lançados, as pessoas achavam que eles aumen-tariam a insulina e, por isso, eles funcionariam melhor para as pessoas nos estágios iniciais da diabetes. O que as pessoas se esqueceram é que estes medicamentos também causam a redução do glucagon, cujo nível é elevado em pessoas com DM2. Agora vemos que eles têm uma boa eficácia geral e, se examinarmos uma das principais alterações na mais recente atualização das diretrizes da Associação Americana de Diabetes/Associação Europeia para o Estudo da Diabetes é que eles estão falando sobre combinar o AR do GLP-1 com a insulina. Em um paciente com insuficiência da insulina basal, a glicose em jejum está baixa mas o seu nível de HbA1c continua alto; no passado, usávamos o bolo basal, que algumas vezes funcionava, mas na maioria das vezes não. Os pacientes apenas ganhavam cada vez mais peso e frequentemente tinham problemas com hipoglicemia. Acredito que acrescentar outro agente à insulina basal, seja um AR do GLP-1 ou inibidor de SGLT2, evidentemente fará um melhor trabalho de reduzir a HbA1c sem ganho de peso, algumas vezes até com perda de peso, e sem um aumento na hipoglicemia e, em alguns estudos clínicos, há até mesmo a sugestão de hipoglicemia menos frequente quando combinados com insulina.

Uso de AR do GLP-‐1 em pacientes com DM2

• Uso precoce no curso da doença

• Antes de iniciar a insulina

• Combinado com a insulina basal

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Dr. Leahy: Fico satisfeito com o fato de ter mencionado os estudos clínicos comparando o acréscimo de AR do GLP-1 com o acréscimo de insulina prandial sobre a insulina basal, que claramente demonstraram que essa é uma abordagem excelente. Professora Rea, onde esses medicamentos se encaixam na sua opinião?

Dra. Rea: Acredito que eles se encaixam em toda a parte durante o curso da doença, mas estamos usando-os mais precocemente e até mesmo diria que em vez da insulina. No passado, não havia nada que podíamos fazer para aqueles pacientes; agora, contamos com um agente muito importante que pode ser administrado antes da insulina. Ele pode ser mantido junto com a insulina; como dissemos, com a insulina basal. Acredito que ele é muito útil.

Dr. Leahy: Acredito que essa é também uma ótima observação. Muitas vezes, estes medicamentos realmente demostram sua utilidade em estudos clínicos comparativos com pessoas que não estão tendo resposta a agentes orais, comparando o acréscimo da insulina basal com um AR do GLP-1. Francamente, fico um pouco surpreso com o fato de que eles têm resultados tão bons e, em alguns estudos, até mesmo melhor que a insulina basal. Os profissionais da saúde realmente contam agora com uma boa opção: um medicamento de GLP-1 injetável ou insulina basal injetável.

Dra. Rea: O que eu diria é que os pacientes a consideram uma terapia muito mais fácil, a com AR do GLP-1 do que com insulina, então acho muito bom que o médico também ofereça isso.

Dr. Leahy: Senhoras e senhores, agradeço muito por sua participação hoje. Esta foi uma conversa excepcional sobre uma categoria de medicamentos muito importante que agora temos à disposição no mundo da diabetes. Eles são injetáveis, mas são injeções que dão origem a apenas de fato uma combinação de efeitos que virtualmente qualquer paciente gostaria de ter. Eles são muito bons para reduzir a glicemia. O risco de apresentar hipoglicemia é muito modesto. As pessoas frequentemente, mas não sempre, perdem um pouco de peso. Os fatores de risco cardiovascular tendem a melhorar. O perfil de efeitos adversos é bastante modesto. Em resumo, esta é uma categoria de agentes excepcional que todo profissional da saúde vai querer conhecer e saber qual é a melhor maneira de usá-los. Gostaria de agradecer nosso painel, Rosangela, Lawrence e Thomas. Tivemos realmente uma apresentação excepcional hoje e fiquei muito satisfeito por estar aqui.

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