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Metabolismo del colesterolMetabolismo del colesterolRegulación de la ruta del Regulación de la ruta del
mevalonatomevalonato
Andrés Andrés Trostchansky Trostchansky Asistente del Departamento de BioquímicaAsistente del Departamento de Bioquímica-- Facultad de MedicinaFacultad de Medicina
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Panorámica del metabolismo del colesterolPanorámica del metabolismo del colesterol
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Absorción del colesterol de la dieta
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Biosíntesis de colesterol
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Etapas claves en la síntesis de colesterol
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1. Síntesis de mevalonato a partir de acetato
AA BB
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2. Conversión de mevalonato en 2 unidades activadas de isopreno
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2. Conversión de mevalonato en 2 unidades activadas de isopreno
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Prenyl Transferase Prenyl Transferase ((headhead--toto--tail condensationtail condensation))
3. Condensación de 6 unidades activadas de isopreno para formar escualeno
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Prenyl Transferase Prenyl Transferase ((headhead--toto--tailtail))
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Squalene Synthase Squalene Synthase ((headhead--toto--headhead))
x 2x 2
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4. Conversión del escualeno en el núcleo esteroideo de 4 anillos
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∼∼ 20 20 reactionsreactions
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Regulación de la HMGRegulación de la HMG--CoA reductasaCoA reductasa
•• A. Control a “largo plazo”:A. Control a “largo plazo”: regulación de la [E]– 1a. Regulación de la Síntesis:
• Regulación de la transcripción: inhibición de la transcripción mediada por esteroles y a través de los SER/SRE-BP
• Regulación post-transcripcional: control de la traducción del RNAm mediada por intermediarios de la ruta no esteroles (mevalonato?, isopenteniladenina?)
– 1b. Regulación de la Degradación: por productos esteroideos y no esteroideos
•• B. Control a B. Control a ““corto plazocorto plazo””:: reg. actividad enzimática– 2. Inhibición por fosforilzación:
• 2a. Fosforilación por PK hormono dependientes: (+) insulina; (-) glucagón• 2b. Fosforilación regulada por carga energética: PK AMP dependientes
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1a. Regulación de la Síntesis de la HMG1a. Regulación de la Síntesis de la HMG--CoA reductasaCoA reductasa: : regulación regulación transcripcionaltranscripcional
Cell 89: 331-340; 1997
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PNAS 90: 11603 – 07; 1993
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1b. Regulación de la Degradación de la HMG1b. Regulación de la Degradación de la HMG--CoA CoA Red.Red.
Nature 343: 425 – 430; 1990
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2b. Regulación de la HMG2b. Regulación de la HMG--CoA reductasa CoA reductasa por carga por carga energéticaenergética
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2b. Regulación de la HMG2b. Regulación de la HMG--CoA reductasa CoA reductasa por carga por carga energéticaenergética
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Panorámica regulación del metabolismo del colesterolPanorámica regulación del metabolismo del colesterol
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Farmacología Farmacología -- TerapéuticaTerapéutica
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OO·-
A.
AH-
α-TO.
α-TOH
OOH
. NO
LH L.
LOO.
LONO2
OO.
ONO2
LOOH LH
. NO
O2. NO
LNO2
·
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Mecanismo de acción de la vitamina KMecanismo de acción de la vitamina K
γ- Carboxiglutamato (Gla)
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Mecanismo de acción del Mecanismo de acción del dolicoldolicol
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Formación de hormonas Formación de hormonas esteroideas esteroideas a partir del a partir del colesterolcolesterol
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Formación de hormonas Formación de hormonas esteroideas esteroideas a partir del a partir del colesterolcolesterol
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Mecanismo de acción de las hormonas Mecanismo de acción de las hormonas esteroideasesteroideas
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Formación de Sales BiliaresFormación de Sales Biliares
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Sales Biliares PrimariasSales Biliares Primarias
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Sales Biliares SecundariasSales Biliares Secundarias