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ANEXO I

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

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1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO Vitravene, 6,6 mg/ml solução injectável 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada frasco contém 1,65 mg de fomivirsen sódico (6,6 mg/ml). Excipientes v. 6.1. 3. FORMA FARMACÊUTICA Solução injectável. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Para tratamento local da retinite por citomegalovírus (CMV) em doentes com síndrome de imunodeficiência adquirida (SIDA). Até que se tenha adquirido mais experiência, o fomivirsen deverá ser usado apenas quando outras terapias tenham sido consideradas ineficazes ou inadequadas. 4.2 Posologia e modo de administração O tratamento com Vitravene deve ser administrado apenas por oftalmologistas experientes em injecções intravítreas. Vitravene destina-se exclusivamente a injecção intravítrea. Antes do tratamento é necessária a aplicação de anestesia local comum e de terapêutica anti-microbiana no olho afectado. O tratamento com fomivirsen inclui uma fase de indução e outra de manutenção. A dose a usar em cada uma destas fases depende do estadio da retinite por CMV antes do tratamento (CMVR). No caso de patologia de diagnóstico recente, a dose recomendada é de 165 µg/olho (0,025 ml). No caso de doença já previamente tratada, a dose recomendada é de 330 µg/olho (0,05 ml). Se ocorrer inflamação grave intraocular, recomenda-se que a terapia com Vitravene seja suspendida até que a inflamação melhore. Patologia de diagnóstico recente Dever-se-ão administrar três injecções intravítreas de 165 µg/olho (0,025 ml) por olho, uma injecção por semana, em semanas consecutivas, como tratamento de indução. Em seguida, como tratamento de manutenção, dever-se-á administrar uma injecção intravítrea de 165 µg, de duas em duas semanas. Patologia previamente tratada Dever-se-ão administrar duas injecções intravítreas de 330 µg/olho (0,05 ml) por olho, em semanas alternadas, como tratamento de indução. Como tratamento de manutenção, dever-se-á administrar uma injecção intravítrea de 330µg, de quatro em quatro semanas. Utilização pediátrica Não foi comprovada a segurança e eficácia do fomivirsen para o tratamento da doença provocada por CMV em doentes com idade inferior a 18 anos.

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Utilização nos idosos Não foi comprovada a segurança e eficácia do fomivirsen para o tratamento da doença provocada por CMV em doentes com idade superior a 60 anos. Procedimento de injecção a. O globo do olho afectado deve ser estabilizado com um aplicador de ponta de algodão. b. Injecte lentamente 0,025 ml (165 μg) ou 0,05 ml (330 μg) de Vitravene a uma distância de 3,5 a

4,0 mm posterior ao limbo, evitando o meridiano horizontal. c. Antes de o fármaco ser injectado, a agulha deve ser completamente inserida, apontando para o

centro do globo. d. À medida que retira a agulha, o aplicador de ponta de algodão deve fazer pressão sobre o local

de injecção, de forma a reduzir a perda de fluído do olho. Procedimento sugerido pós-injecção A percepção da luz e a perfusão da cabeça do nervo óptico devem ser monitorizadas por oftalmoscopia. Se a perfusão não for completa e a PIO for elevada, dever-se-á considerar uma paracentese da câmara anterior. Dever-se-á efectuar um acompanhamento regular do doente para monitorizar a evolução da doença e da resposta ao tratamento, com a periodicidade adequada ao estado do doente. A inflamação local pós injecção pode ser controlada com agentes anti-inflamatórios locais. 4.3 Contra-indicações O Vitravene está contra-indicado em doentes com hipersensibilidade ao fomivirsen ou a qualquer um dos excipientes. O Vitravene também está contra-indicado em situações em que seja de evitar injecções intravítreas como, por exemplo, em infecções oculares externas. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização O fomivirsen constitui uma terapêutica local limitada ao olho tratado. Os doentes com SIDA e com retinite por CMV num dos olhos apresentam um risco aumentado de desenvolvimento da mesma patologia no olho contralateral, devendo o mesmo ser atentamente vigiado. Deve-se também avaliar a existência de infecção extraocular por CMV, dando início a um tratamento sistémico se for necessário. Tal como acontece com qualquer tratamento intraocular, o procedimento de injecção envolve alguns riscos. Entre estes incluem-se: hemorragia vítrea, descolamento da retina, endoftalmite, uveíte e formação de cataratas. A pressão intraocular deve ser controlada em cada consulta e, no caso de se verificar uma subida sustentada da pressão intraocular, dever-se-á iniciar terapêutica anti-glaucomatosa. O diagnóstico da retinite por CMV é oftalmológico, devendo ser efectuado por oftalmoscopia indirecta. No diagnóstico diferencial da retinite por CMV devem ser consideradas outras situações patológicas como: sífilis, candidíase, toxoplasmose, histoplasmose, infecção viral pelo herpes simplex, infecção viral pelo herpes zoster variceloso, bem como cicatrizes retinianas e manchas algodanosas, que podem conferir à retina um aspecto semelhante ao provocado pelo CMV. Por este motivo, é essencial que o diagnóstico do CMV seja realizado por um médico familiarizado com as manifestações retinianas que as situações referidas anteriormente podem provocar. O fomivirsen não constitui uma cura para a retinite por CMV e os doentes devem ser acompanhados de modo a assegurar o controlo da patologia. Os doentes com patologia envolvendo risco de perda de visão devem ser submetidos a controlos frequentes. Devido ao risco aumentado de desenvolvimento de situações inflamatórias, o fomivirsen não é recomendado em doentes que tenham sido recentemente tratados (2-4 semanas) com cidofovir por via endovenosa ou intravítrea. Não há experiência com fomivirsen como terapia primária em pacientes com CMVR avançada (zona 1). Os pacientes deverão ser monitorizados regularmente a fim de detectar quaisquer alterações do campo visual.

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4.5 Interacções medicamentosas e outras A interacção entre o fomivirsen e outras substâncias não foi estudada em seres humanos. Os resultados dos ensaios in vitro demonstraram um efeito aditivo, em termos de actividade antivírica do fomivirsen contra o CMV, com o ganciclovir e o foscarnet. Não se verificou inibição da actividade anti-CMV do fomivirsen contra o CMV humano devido ao zidovudine ou zalcitabine, dois fármacos que se administram frequentemente a doentes com SIDA. 4.6 Gravidez e aleitamento Não foram efectuados estudos de reprodução animal utilizando o fomivirsen. Desconhece-se se o fomivirsen pode causar lesões fetais quando administrado a uma mulher grávida, ou se afecta a capacidade de reprodução. Desconhece-se se o fomivirsen é excretado no leite humano, bem como o potencial para causar efeitos adversos nos lactentes. Especialistas em saúde recomendam que mulheres infectadas com o vírus VIH não devem amamentar os seus filhos em circunstância alguma, afim de evitar a transmissão do vírus. Não foram feitos estudos em mulheres grávidas ou lactantes. O fomivirsen só deve ser utilizado durante a gravidez e o aleitamento se as eventuais vantagens justificarem qualquer risco potencial. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Após administração do fomivirsen por injecção intravítrea os doentes podem experimentar, temporariamente, a visão enevoada, pelo que não devem conduzir veículos ou manobrar máquinas enquanto esta situação não se resolver. 4.8 Efeitos indesejáveis Devido à administração intravítrea local do fomivirsen, e à ausência de exposição sistémica, os efeitos adversos restringem-se apenas ao(s) olho(s) tratado(s). Os efeitos oculares e a incidência de ocorrência dos mesmos são como se segue: Frequente (≥5%) dose de 165 µg: visão alterada, inflamação da câmara anterior, visão enevoada, catarata, dor ocular, aumento da pressão intraocular, perturbações retinianas, perturbação vítrea. dose de 330 µg: visão alterada, inflamação da câmara anterior, visão enevoada, catarata, hemorragia conjuntival, dor ocular, corpos flutuantes, aumento da pressão intraocular, descolamento da retina, edema da retina, hemorragia retiniana, uveíte, vitríte. Frequente (≥1 - <5%) dose de 165 µg: hemorragia conjuntival, conjuntivite, edema da córnea, edema macular cistóide, irritação ocular, corpos flutuantes, microangiopatia ocular por VIH, diminuição da visão periférica, fotofobia, descolamento da retina, edema da retina, hemorragia retiniana, ponteado do epitélio pigmentar da retina, perturbação vascular da retina, uveíte, hemorragia vítrea, vitríte. dose de 330 µg: conjuntivite, hiperemia conjuntival, opacidade da córnea, olho seco, irritação ocular, palidez ocular, queratite, depósitos pigmentares no cristalino, perturbação do nervo óptico, celulite orbital, fotopsia, perturbação da retina, redução da acuidade visual. Raro (<1%) dose de 165 µg: blefarite, cromatopsia, anomalopia, hiperemia conjuntival, lesão na córnea, cegueira nocturna, visão de saturação das cores, endoftalmite, perturbação ocular, hifema, hipotonia, reacção no local da injecção, lacrimejo, queratite, fotopsia, perturbação da pupila, exsudado retiniano, redução da acuidade visual. Inflamação intra-ocular: A inflamação intra-ocular (incluindo inflamação da câmara anterior, uveíte e vitríte) é o efeito adverso referido com mais frequência. A inflamação não está relacionada com a dose, por exemplo, foi observada inflamação da câmara anterior em 10% dos olhos tratados com a dose de 165 µg e em 7% dos olhos com a dose de 330 µg. As reacções inflamatórias ocorrem com maior frequência durante o tratamento de indução.

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Alterações da pressão intra-ocular: Os aumentos passageiros da pressão intra-ocular ocorrem com a mesma incidência nos olhos tratados com doses de 330 µg ou com doses de 165 µg. Trata-se, frequentemente, de ocorrências passageiras que se manifestam uma única vez. Na maioria dos casos, a pressão volta aos valores normais sem qualquer tratamento, ou mediante a utilização temporária de medicações tópicas. Descolamentos da retina: Os descolamentos da retina ocorrem com relativa frequência na retinite por CMV, após injecções intravítreas de fomivirsen. A incidência de descolamentos da retina foi de 3,6% no grupo tratado com doses de 165µg, e de 10% no grupo tratado com doses de 330 µg. A maior taxa de incidência observada em olhos tratados com doses de 330µg não foi inesperada, uma vez que estes olhos já tinham sido tratados anteriormente a retinite refractária por CMV e apresentavam uma história clínica de outras complicações oculares de SIDA. Edema da retina: Foram referidos casos de edema da retina tanto com doses de fomivirsen de 165 µg (4% dos olhos) como de 330 µg (7% dos olhos). Também foram referidos casos de edema macular cistóide. Anomalias visuais: Foram referidos casos de redução da acuidade visual e de visão de saturação das cores que ocorreram independentemente ou concomitantemente com sinais de inflamação intraocular. Situações de visão enevoada, fotofobia, fotopsia, corpos flutuantes e dor ocular são frequentemente referidas, tanto antes do tratamento, como durante o tratamento com fomivirsen. Em 5 casos (7%) os doentes tratados com a dose de 165 µg foram retirados do tratamento devido aos efeitos adversos oculares manifestados. 10% dos doentes tratados com a dose de 330 µg de fomivirsen foram retirados do tratamento devido aos efeitos adversos oculares manifestados. 4.9 Sobredosagem Durante os ensaios clínicos com fomivirsen, administrou-se uma vez, inadvertidamente, uma dose de 990 µg microgramas em cada olho (bilateralmente), a um doente com retinite por CMV em estado avançado sem resposta a outros tratamentos antivíricos. Procedeu-se a uma paracentese bilateral da câmara anterior, com restabelecimento da visão. A dose seguinte, que estava programada para uma semana mais tarde, foi omitida e a retinite por CMV deste doente reagiu bem à terapêutica. Não foram tomadas medidas adicionais, tendo o doente continuado a receber a dose de 330 µg microgramas como tratamento.

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5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmaco-terapêutico: antiviral para uso intravitreal, código ATC: S01 AD. Mecanismo de acção O fomivirsen é um oligonucleótido de fosfotioatos desenvolvido para inibir a replicação do citomegalovírus humano através de um mecanismo ”antisense”. A sequência de nucleótidos do fomivirsen é complementar a uma sequência do transcrito de RNA mensageiro da região precoce imediata major 2 (IE2) do citomegalovírus humano. Esta região do RNA mensageiro codifica várias proteínas responsáveis pela regulação da expressão genética viral, essenciais à replicação do CMV infeccioso. Crê-se que a inibição (in vitro) da replicação do vírus e a síntese das proteínas IE2 resultam da ligação do fomivirsen ao RNA mensageiro alvo. Estudos in vitro mostraram que o mecanismo não-anti-senso pode contribuir para a actividade total antiviral. Actividade antivírica in vitro O fomivirsen revelou capacidade de inibição do CMV humano em estudos de avaliação da produção de antigenes víricos, formação de placas e produção de vírus infecciosos. O fomivirsen inibe a replicação do vírus tanto nas estirpes laboratoriais selvagens, como nos isolados clínicos de CMV humano. Nas linhagens celulares de fibroblastos humanas, a concentração de fomivirsen eficaz em 50% dos casos (CE50), relativamente à inibição da produção de antigenes virais, foi de aproximadamente 0,34±0,25 µM. Tendo como base as concentrações molares, o fomivirsen revelou-se pelo menos 40 vezes mais potente do que o ganciclovir. Nestas concentrações o fomivirsen inibiu igualmente a formação de placas pelo vírus e a produção de partículas virais infecciosas. Nas células do epitélio pigmentar da retina, o fomivirsen provou ser um inibidor ainda mais potente da replicação do CMV humano, com um valor de CE50 de 0,03±0,02µM. A potência do fomivirsen foi consistente em 21 isolados clínicos virais distintos, incluindo vários isolados resistentes a um ou mais dos inibidores disponíveis da DNA polimerase aprovados para tratamento da retinite por citomegalovírus (ganciclovir, foscarnet ou cidofovir). A ausência de resistência cruzada com os inibidores da DNA polimerase é consistente com um mecanismo de acção distinto. A actividade antivírica do fomivirsen não se ficou a dever à inibição de processos celulares, uma vez que não se verificou qualquer efeito sobre o crescimento, metabolismo ou viabilidade celulares até concentrações duas ordens de grandeza superiores à CE50 antivírica (≥50 µg/ml). Actividade antivírica in vivo A actividade in vivo contra o CMV humano foi confirmada através de ensaios clínicos controlados com fomivirsen para o tratamento da retinite por CMV em doentes com SIDA. Foi efectuado um ensaio clínico randomizado controlado para avaliar as vantagens do tratamento imediato, relativamente ao tratamento diferido, com doses de 165 µg de fomivirsen em doentes com retinite por CMV recentemente diagnosticada. Os doentes pertencentes ao grupo submetido a tratamento imediato receberam três doses de 165 µg, uma dose por semana, em semanas consecutivas (indução), seguidas de doses de 165 µg, em semanas alternadas (manutenção). Os doentes pertencentes ao grupo submetido a tratamento diferido foram monitorizados semanalmente para avaliar a progressão da doença. Quando se verificou progressão, estes doentes receberam fomivirsen seguindo o mesmo esquema de administração e dosagem que o grupo tratado imediatamente. Os resultados da avaliação terapêutica, com base nos parâmetros de eficácia primários (avaliação cega de fotografias do fundo do olho), revelaram um tempo médio de progressão de 71 dias no grupo que recebeu tratamento imediato, e de 13 dias no grupo de tratamento diferido. Foi efectuado outro ensaio randomizado controlado com a dose de 330 µg de fomivirsen para comparar dois regimes de dosagem em doentes com retinite por CMV em estado avançado. Os doentes foram distribuídos de forma randomizada para tratamento com 3 doses de 330 µg, uma dose por semana, em semanas consecutivas (indução), seguido de 330 µg em semanas alternadas (manutenção), ou duas doses de 330 µg, uma no primeiro dia e a segunda ao 15º dia (indução), seguidas de 330 µg de quatro em quatro semanas (manutenção).

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Uma avalição terapêutica não revelou diferenças significativas, entre os dois regimes de dosagem relativamente ao tempo médio de progressão determinado por fotografia do fundo do olho, com um tempo médio de progressão da retinite por CMVde 90+ dias (obtido por interpolação). Para além disso, verificou-se não existirem diferenças no tempo de progressão em doentes submetidos concomitantemente, na baseline, ao ganciclovir oral, relativamente aos que não foram submetidos ao ganciclovir. Resistência Através de uma pressão de selecção continuada in vitro foi possível isolar um clone de CMV humano dez vezes menos sensível à inibição da replicação do que a estirpe original. A base molecular desta resistência não foi esclarecida, sabendo-se, no entanto, não se deve a mutação na sequência alvo do RNA mensageiro. Do mesmo modo que foi possível seleccionar uma estirpe viral resistente, também é possível que se encontrem estirpes resistentes na prática clínica. Resistência cruzada O fomivirsen revelou uma actividade marcada em isolados clínicos do CMV humano resistentes ao ganciclovir, foscarnet e cidofovir. O mecanismo ”antisense” e o alvo de acção molecular do fomivirsen são claramente diferentes dos de outros inibidores da replicação do CMV, que funcionam por inibição da DNA polimerase do vírus. O fomivirsen mostrou actividade na totalidade dos 21 isolados analisados. Os valores de CE50 para o fomivirsen nos isolados clínicos resistentes aos inibidores da DNA polimerase foram idênticos aos valores de CE50 isolados registados sensíveis a estes agentes. Actividade antivírica do fomivirsen contra isolados clínicos resistentes aos inibidores da DNA polimerase:

Isolados clínicos Nº de isolados CE50 do fomivirsen (μM) Total de isolados

examinados 21 a 0,57 ± 0,41

Resistência ao Ganciclovir 12/17 b 0,53 ± 0,19 Resistência ao Foscarnet 7/17 b 0,61 ± 0,19 Resistência ao Cidofovir 2/4 b 0,37

a Número total de isolados clínicos do CMV examinados em quatro laboratórios separados. b Relação entre o número de isolados clínicos virais com resistência demonstrada e o número

total de isolados resistentes a cada um dos inibidores da DNA polimerase. 5.2 Propriedades farmacocinéticas O fomivirsen é administrado por injecção intravítrea, não tendo sido detectado fomivirsen nem os seus metabolitos oligonucleotídicos no plasma dos doentes aos quais foi administrado este fármaco (n=16). Tendo em consideração a dificuldade em obter amostras de rotina dos fluídos oculares (i.e. humor vítreo), tem sido limitada a avaliação dos parâmetros farmacocinéticos oculares nos doentes. No entanto, a farmacocinética ocular, incluindo distribuição, metabolismo e excreção do fomivirsen foram caracterizados em sistemas-modelo não clínicos. Pré-clínico Injecções intravíteas em coelhos e macacos produziram concentrações máximas de fomivirsen no vítreo imediatamente após a injecção, sendo estas concentrações proporcionais à dose. O fomivirsen foi eliminado do vítreo no período de 7 a 10 dias, por um processo combinado de distribuição tecidular, metabolismo e libertação a partir do vítreo. Os valores de semi-vida da clearance vítrea foram de 63 horas nos coelhos e de 22 horas nos macacos. O fomivirsen foi detectável na retina no espaço de horas a seguir à injecção, tendo a concentração aumentado durante os 3 a 5 dias seguintes. As concentrações mais elavadas de fomivirsen foram registadas na retina e na íris, com exposição muito reduzida ao nervo óptico. Após a administração, a coelhos, de doses clínicas relevantes, as concentrações na retina mantiveram-se acima de 1 μM até aos 10 dias após a administração de uma dose única. Esta concentração tecidular é superior ao conjunto de valores de CE50 registados in vitro como tendo actividade antivírica nas estirpes de laboratório e em

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isolados clínicos de CMV humano (≤ 1 μM). Noa macacos observou-se que a semi-vida estimada do fomivirsen na retina era dependente da dose, variando entre 45 e 78 horas. Observou-se, ligeira acumulação ao nível da retina, após injecções intravítreas repetidas de uma dose equivalente à dose humana de 330 μg, em semanas alternadas, ou de uma dose equivalente à dose humana de 165 μg, todas as semanas. Os elevados tempos de residência na retina e, em menor escala, no vítreo, fornecem uma base farmacocinética para os intervalos de tratamento no homem. Foram detectados metabolitos do fomivirsen na retina e no vítreo. O fomivirsen é metabolizado por exo e por endonucleases, num processo que tem início pela remoção sequencial de nucleótidos a partir das extremidades das cadeias oligonucleotídicas entretanto formadas, dando origem em última análise a mononucletídicos. Os metabolitos formados são tanto mais pequenos quanto maior for o intervalo de tempo desde a administração. A excreção pelas fezes constitui uma via pouco importante de eliminação. Os metabolitos de baixo peso molecular seguem vias idênticas às dos nucleótidos endógenos. Em macacos tratados com injecções intravítreas de fomivirsen, a concentração sistémica de fomivirsen ou dos seus metabolitos oligonucleotídicos foi insignificante ou mesmo não detectável. Os limites de concentração de fomivirsen nos tecidos e no plasma sáo muito inferiores à concentração de oligonucleótidos tóxica. Clínico Num estudo clínico limitado de farmacocinética ocular com doses de 165 µg e 330 µg, as concentrações vítreas máximas observadas de fomivirsen verificaram-se 1 hora após a injecção intravítrea. A Cmax de fomivirsen no vítreo oscilou entre 0,01-11,8 µM, com a dose de 165 µg (n=5), e entre 6,2-32,7 µM com a dose de 330 µg (n=2). No 8º dia, a concentração de fomivirsen no vítreo era de aproximadamente 1% da concentração observada na primeira hora. Foi observado pouco ou nenhum metabolismo à 1ª hora mas, ao 8º dia o fomivirsen representava aproximadamente 40% do total de oligonucleótidos detectados. As concentrações vítreas de fomivirsen mantiveram-se acima da EC50 determinada in vitro até ao 12º dia após a administração da dose de 165 µg, mas situaram-se abaixo dos limites de detecção (< 10 nM) ao 17º dia. A ausência no plasma de níveis detectáveis de fomivirsen, ou dos seus metabolitos oligonucleotídicos, em qualquer dos tempos de avaliação, sugere que as injecções intravítreas de pequenas doses de fomivirsen resultam numa exposição ao fármaco essencialmente local, com pouca ou nenhuma exposição sistémica. Os dados relativos à farmacocinética está em concordância com a informação obtida de estudos efectuados em animais. A exposição vítrea ao fomivirsen parece ser dependente da dose. Embora não tivesse sido possível calcular a semi-vida do fomivirsen nos doentes, a taxa de eliminação registada foi semelhante à determinada nos macacos, com concentrações mensuráveis durante a 1ª semana e a eliminação quase completa do fármaco às 2 semanas. Do mesmo modo observaram-se indícios de metabolismo mediado por exonucleases a nível do vítreo, de forma semelhante ao observado em modelos animais.

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5.3 Dados de segurança pré-clínica Estudo da tolerância ocular As injecções intravítreas de fomivirsen, em coelhos e macacos, provocaram reacções oculares pró-inflamatórias, em exposição clínica relevante. As reacções oculares observadas foram atribuídas à inflamação. A incidência global de alterações inflamatórias foi semelhante no macaco e no Homem, embora no macaco as inflamações registadas tenham sido mais graves do que as observadas na clínica. Alterações inflamatórias adicionais observadas no macaco incluiam sinéquias, vasculite retiniana, retinite, neovascularização da íris e descolamento da retina. Exposições oculares superiores à exposição máxima intravítrea considerada para o Homem não puderam ser investigadas nos animais devido às reacções inflamatórias. A exposição sistémica após administração intravítrea de fomivirsen foi negligenciável, não tendo sido registada toxicidade sistémica. O fomivirsen não revelou potencial genotóxico. Com base na ausência de exposição dos órgãos reprodutivos ao fomivirsen após injecção intravítrea, não foram efectuados estudos de fertilidade ou de teratogenia. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, cloreto de sódio, hidróxido de sódio, ácido clorídrico, água para injectáveis. 6.2 Incompatibilidades Este medicamento não pode ser misturado com outros produtos medicinais. 6.3 Prazo de validade 2 anos. 6.4 Precauções especiais de conservação Conservar entre 2º C e 8º C (em frigorífico). Mantenha o frasco dentro da embalagem exterior. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente O Vitravene é embalado num frasco de vidro borosilicado, transparente, de Tipo I, fechado com tampa de borracha butílica revestida a Teflon, e selado com selo de alumínio de abertura fácil. Cada frasco de 2 ml, de dose única, contém um volume declarado de 0,25 ml. 6.6 Instruções de utilização, manipulação e eliminação Método de preparação e de manipulação O fomivirsen sódico é administrado por injecção intravítrea (0,025 ml ou 0,05 ml/olho) após aplicação de anestésicos tópicos e antibióticos comuns, utilizando uma agulha de calibre 30 adaptada a uma seringa de pequeno volume (por exemplo, seringa de tuberculina). Devem ser seguidos os passos indicados:

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a. Retire o selo de plástico que cobre a tampa do frasco de Vitravene. b. Desinfecte a tampa de borracha com álcool etílico a 70%. c. Para retirar a solução do frasco, adapte uma agulha de filtro de 5 μ a uma seringa de pequeno

volume (por exemplo, uma seringa de tuberculina) para maior protecção contra a presença de partículas da tampa.

d. Retire cerca de 0,15 ml através da agulha de filtro. e. Retire a agulha de filtro e adapte à seringa uma agulha de calibre 30. f. Expurgue da seringa o ar e o volume em excesso. Frascos já encetados devem ser rejeitados. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO CIBA Vision Europe, Ltd Flanders Road, Hedge End Southampton, SO30 2LG Reino Unido 8. NÚMERO(S) NO REGISTO COMUNITÁRIO DE MEDICAMENTOS 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

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ANEXO II

A. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE

B. CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO

MERCADO

C. OBRIGAÇÕES ESPECÍFICAS A SEREM CUMPRIDAS PELO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

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A TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE

Nome e endereço do fabricante responsável pela libertação do lote Laboratoire CIBA Vision FAURE, Rue de la Lombardière, 07104 Annonay Cedex, França Autorização de fabrico emitida em 28 de Julho de 1995 pela Agence du Médicament, Boulevard Anatole, França, 93285 Saint-Denis Cedex, França. B. CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO • CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E À UTILIZAÇÃO

IMPOSTAS AO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Medicamento de receita médica restrita (ver anexo I: resumo das características do medicamento, 4.2. C. OBRIGAÇÕES ESPECÍFICAS A SEREM CUMPRIDAS PELO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO

DE INTRODUÇÃO NO MERCADO O titular da autorização de introdução no mercado deverá executar o programa de estudos abaixo referido dentro dos prazos indicados; os resultados desses estudos estarão na base da reavaliação anual da relação risco/benefício. Aspectos clínicos: O requerente concordou em fornecer dados adicionais sobre segurança a longo prazo relativamente ao medicamento supramencionado. Após a decisão da Comissão, será imediatamente iniciado um programa de vigilância na UE e na América do Norte. O programa, cujo conteúdo foi apresentado na reunião plenária do CPMP de 20 de Abril de 1999, prosseguirá até que a base de dados sobre segurança, além do pedido de introdução no mercado, contenha dados relativos a pelo menos 300 doentes tratados (≥ 1 injecção), dos quais pelo menos 100 pacientes tenham sido tratados durante um período mínimo de seis meses. A base de dados será continuamente analisada e apresentada ao CPMP anualmente. O requerente compromete-se a incentivar os médicos responsáveis pelo tratamento à apresentação da informação sobre segurança num determinado formulário (CRF). O projecto de formulário encontra-se em anexo à carta de compromisso. Antes da sua implementação, o formulário será objecto de debate com os médicos e de aprovação pelo relator. Posteriormente, • serão fornecidos CRFs em branco aos médicos conhecidos como receitando a terapia anti-CMVR • os representantes comerciais requerentes solicitarão os CRFs quando se dirigirem ao médico que

passou a receita • os médicos serão recordados (telefonicamente) sobre a apresentação dos CRFs aquando das visitas de

acompanhamento O requerente pretende controlar todos os doentes e esforçar-se-á por obter dados de CRFs relativos a pelo menos 50% dos doentes tratados na UE e na América do Norte, até que sejam atingidos os valores acima mencionados. O requerente compromete-se ainda a apresentar os pedidos de alteração necessários à luz da experiência obtida no programa de vigilância pós-comercialização.

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ANEXO III ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO

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A. ROTULAGEM

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INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR Vitravene 6,6 mg/ml solução para injecção fomivirsen sódico 1,65 mg de fomivirsen sódico por frasco (6,6 mg/ml). Bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, cloreto de sódio, hidróxido de sódio, ácido clorídrico, água para injectáveis Frasco unidose de 2 ml contendo 0,25 ml de solução para injecção. Uso intraocular Manter fora da vista e do alcance das crianças. Consulte as instruções de utilização contidas no folheto informativo incluso. EXP [mês/ano] Conservar entre 2ºC e 8ºC (em frigorífico). Manter o frasco dentro da embalagem exterior. Eliminar soluções remanescentes não utilizadas. CIBA Vision Europe, Ltd Flanders Road, Hedge End Southhampton, SO30 2LG Reino Unido EU/0/00/000/000 LOT {número} Medicamento sujeito a receita médica.

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INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO Vitravene 6,6 mg/ml solução para injecção Uso intraocular EXP [mês/ano] LOT {número} 1,65 mg de fomivirsen sódico por frasco unidose.

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B. FOLHETO INFORMATIVO

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Leia atentamente este folheto antes de utilizar o medicamento. Conserve este folheto, para leitura e consulta sempre que necessitar. Se tiver qualquer questão adicional, por favor consulte o seu médico. Vitravene 6.6 mg/ml solução injectável fomivirsen sódico Qual é o princípio activo do Vitravene? O princípio activo é o fomivirsen sódico numa concentração de 6,6 mg/ml. Cada frasco contém 1,65 mg de fomivirsen sódico. Quais são os outros componentes do Vitravene? Os outros componentes são: bicarbonato de sódio e carbonato de sódio, que actuam como tampões, cloreto de sódio, hidróxido de sódio, ácido clorídrico, água para injectáveis. Qual a entidade responsável pela comercialização do Vitravene? CIBA Vision Europe, Ltd Flanders Road, Hedge End Southampton SO30 2LG Reino Unido Qual a entidade responsável pelo fabrico do Vitravene? Laboratoires CIBA Vision FAURE Rue de la Lombardière 07104 Annonay Cedex França 1. O QUE É E COMO ACTUA O VITRAVENE? O que é o Vitravene? O Vitravene é uma solução injectável apresentada num frasco de vidro transparente (0.25 ml) próprio para injectáveis. Como actua o Vitravene? O Vitravene é um medicamento antivírico que bloqueia a replicação do citomegalovírus (CMV) O Vitravene afecta apenas o material genético do vírus que existe a nível ocular, não afectando as células humanas. Para que é que serve o Vitravene? O Vitravene está indicado no tratamento local da retinite por CMV em doentes com Síndrome de Imunodeficiência Adquirida (SIDA). O que é a retinite por CMV? A retinite por CMV é uma infecção ocular provocada pelo vírus citomegalovírus (CMV) que atinge a camada de fotoreceptores que existe na parte posterior do olho (retina). O CMV é um vírus tipo herpes. Em adultos saudáveis, o CMV causa normalmente uma infecção ligeira. Nestas\situações não é necessário qualquer tipo de tratamento. Já os doentes com Síndrome de Imunodeficiência Adquirida (SIDA) apresentam um risco elevado de vir a desenvolver retinite por CMV ou outras patologias causadas por CMV. O CMV ataca a retina do olho, podendo provocar alterações da visão e causar cegueira. A retinite por CMV tem que ser tratada de forma a reduzir o risco de cegueira. 2. ANTES DE UTILIZAR VITRAVENE Em que situações é que não se deve utilizar o Vitravene? O Vitravene não deve ser utilizado em indivíduos alérgicos ao fomivirsen, ou a qualquer dos outros componentes do Vitravene ou se existir uma infecção na parte externa do olho. Quais são os factores a tomar em consideração relativamente à utilização do Vitravene em crianças e pessoas idosas? Não foi avaliada a segurança do Vitravene em doentes com idade inferior a 18 anos ou superior a 60.

Que outros factores devem ser tidos em consideração? O Vitravene não constitui uma cura para a retinite por CMV mas, a sua utilização em doses repetidas, pode desacelerar a infecção e as lesões associadas. Ocasionalmente, a infecção pode piorar, podendo ser necessário alterar a terapêutica. Para além disso, o Vitravene só controla o vírus no olho que está a ser tratado. É, por isso, possível desenvolver uma infecção por CMV no olho contralateral, ou noutras partes do organismo. Por este

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motivo, é importante que o doente consulte o médico (ou médicos) que o está(ão) a acompanhar com a frequência que lhe foi indicada, de forma a controlar qualquer actividade viral que possa surgir no olho tratado e no resto do organismo. O que é que deve ser ponderado em casos de gravidez e aleitamento? Gravidez Se está grávida, ou se está a planear uma gravidez, o Vitravene só deve ser usado quando recomendado pelo seu médico. Aleitamento Se está a amamentar, Vitravene só deve ser usado quando recomendado pelo seu médico. Os especialistas em saúde recomendam que mulheres infectadas com o vírus VIH não devem em circunstância alguma amamentar os seus filhos, afim de evitar a transmissão do vírus. O que é que deve ter em conta se conduzir ou utilizar máquinas? Não há informação específica que sugira que Vitravene afecta a sua capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. No entanto, foi referida a ocorrência de visão enevoada durante o tratamento com Vitravene. Se tal ocorrer, deverá evitar conduzir ou operar máquinas. 3. COMO UTILIZAR O VITRAVENE Como é que deve ser usado o Vitravene? O Vitravene deve ser injectado na substância gelatinosa do globo ocular, junto ao local da infecção (injecção intravítrea). A quantidade de Vitravene a usar em cada caso depende de modo como a retinite por CMV foi tratada previamente. Se é a primeira vez que é afectado por esta doença (diagnóstico recente), a dose recomendada é de 165 microgramas/olho (0,025 ml/olho). Se já foi previamente tratado para esta doença, a dose recomendada é de 330 microgramas/olho (0,05 ml/olho). O tratamento com Vitravene requer uma fase de indução e outra de manutenção. Patologia de diagnóstico recente: Fase de indução: 1 injecção por semana, durante 3 semanas (3 injecções) Fase de manutenção: 1 injecção, de 2 em 2 semanas. Patologia previamente tratada: Fase de indução: 1 injecção, seguida de outra 2 semanas depois (2 injecções) Fase de manutenção: 1 injecção, de 4 em 4 semanas. Como é que se prepara e administra o Vitravene? O Vitravene só deve ser administrado por médicos devidamente treinados. Antes da injecção, o médico usará uma anestesia local (geralmente gotas oftálmicas) para reduzir a sensibilidade do olho. A injecção no olho é um processo simples e rápido. Para aumentar a segurança deste procediment, serão também aplicadas gotas oftálmicas de antibiótico.

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Administração (injecção intravítrea): As instruções que se seguem destinan-se ao médico que vai administrar o medicamento. Devem ser seguidos os passos indicados:

Métodos de preparação e manipulação O olho a tratar deve ser anestesiado e sujeito a um tratamento prévio com antibiótico. Recomendam-se, portanto, os seguintes passos: a. Retire o selo de plástico que cobre a tampa do frasco de Vitravene. b. Desinfecte a tampa de borracha com álcool etílico a 70%. c. Para retirar a solução do frasco, adapte uma agulha de filtro de 5 micron a uma seringa de

pequeno volume (por exemplo, uma seringa de tuberculina) para maior protecção contra a introdução de partículas da tampa.

d. Retire cerca de 0,15 ml através da agulha de filtro. e. Retire a agulha de filtro e adapte à seringa uma agulha de calibre 30. f. Expurge da seringa o ar e o volume em excesso. Procedimento para injecção a. O globo do olho afectado deve ser estabilizado com um aplicador de ponta de algodão. b. Injecte lentamente 0,025 ml (165 microgramas) ou 0,050 ml (165 microgramas) de Vitravene a

uma distância de 3,5 a 4,0 mm posterior ao limbo, evitando o meridiano horizontal. c. Antes do medicamento ser injectado a agulha deve ser completamente inserida, apontando para

o centro do globo. d. À medida que se retira a agulha, o aplicador de ponta de algodão deve fazer pressão sobre o

local de injecção, de forma a reduzir a perda de fluído do olho. Procedimentos sugeridos no período pós-injecção A percepção da luz e a perfusão da cabeça do nervo óptico devem ser monitorizadas por oftalmoscopia. Em situações de perfusão incompleta e de pressão intraocular elevada, dever-se-á considerar uma paracentese da câmara anterior. Dever-se á efectuar um acompanhamento regular do doente para monitorizar a evolução da doença e da resposta ao tratamento, com a periodicidade adequada ao estado do doente. A inflamação local pós-injecção pode ser controlada com agentes anti-inflamatórios locais. O Vitravene é fornecido em frascos de dose única. Os frascos parcialmente utilizados devem ser rejeitados. O que fazer se faltar um tratamento (uma dose)? É necessário que os seus olhos (olhos tratados e não tratados) sejam monitorizados quanto à progressão da doença, mesmo depois do tratamento ter sido iniciado. Se faltar a um tratamento (administração de uma dose), deverá contactar o seu médico para marcar outra consulta o mais rapidamente possível. 4. POSSÍVEIS EFEITOS INDESEJÁVEIS Que efeitos indesejáveis pode causar o Vitravene? Como os demais medicamentos, o Vitravene pode causar efeitos indesejáveis. Foram registados diversos efeitos secundários nos doentes tratados com Vitravene. Todos os efeitos reportados envolvem os olhos, e os mais comuns são: inflamação intraocular, aumento da pressão intraocular, descolamento, edema ou hemorragia da camada de fotoreceptores que existe na parte posterior do olho (designada por retina), hemorragia na parte transparente do olho, catarata, dor e alteração da visão. É importante que os seus olhos e que a sua visão sejam examinados frequentemente pelo médico que o acompanha, no sentido de verificar a resposta ao tratamento e avaliar possíveis efeitos secundários que possam ter ocorrido. Caso detecte qualquer acontecimento fora do normal, qualquer acontecimento que não seja mencionado neste folheto informativo, mesmo que não seja incomodativo por si, deverá contactar imediatamente o seu médico ou farmacêutico.

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5. ARMAZENEMENTO E CONSERVAÇÃO DO VITRAVENE Como armazenar e conservar os frascos de Vitravene? Mantenha os frascos de Vitravene fora da vista e do alcance das crianças. Conserve entre 2°C e 8ºC (no frigorífico), dentro da embalagem de cartão. Não utilize o medicamento fora do prazo de validade indicado no rótulo. Este folheto foi aprovado em {data}

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Outras informações Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do titular da autorização de introdução no mercado. België/Belgique/Belgien CIBA Vision S.A. Benelux N.V. Omega Business Park Industrieterrein Noord - Sector D Pand 22, Wayenborgstraat 22 B-2800 Mechelen Tél: +32-15-28 64 64

Danmark CIBA Vision Denmark A/S Ny Ostergade 7,1.tv. DK-4000 Roskilde Tlf: +45-46-38 0020

Deutschland CIBA Vision Vertriebs GmbH Bauhofstr. 16 D-63762 Großostheim Tel: +49-6026-941-0

Ελλάδα Σάββαs Θ Θεοδωρίδηs Πατρώου 8-10 10557 Αθήνα Tηλ: +301-3238811-13

España CIBA Vision, S.A. Marina, 206 E-08013 Barcelona Tel: +34-93-265 2321

France CIBA Vision Ophthalmics 8, rue Colomies/BP 1129 F-31036 Toulouse Cedex Tél: +33-561 76 6900

Ireland CIBA Vision Ophthalmics UK Ltd Park West, Royal London Park Flanders Road, Hedge End UK-Southampton, Hamps. S030 2LG Tel: +44-1489-775 514

Italia CIBA Vision Ophthalmics Via Emanuele Filiberto 130 I-00185 Roma Tel: +39-06-772 697-1

Luxembourg/Luxemburg CIBA Vision S.A. Benelux N.V. Omega Business Park Industrieterrein Noord - Sector D Pand 22, Wayenborgstraat 22 B-2800 Mechelen Tél: +32-15-28 64 65

Nederland CIBA Vision Ophtha Nederland Postbus 3126 NL-4800 DC Breda Tel: +31-76-531 6785

Österreich CIBA Vision GmbH Modecenterstr. 14 A-1030 Wien Tel: +43-17 989 294

Portugal NOVARTIS FARMA-Produtos Farmacêuticos S.A. Divisão CIBA Vision Rua Alto do Montijo, Lotes 1 e 2 Edificio Monsanto, 4º - B P-2795 Carnaxide Tel: +351-1-424 12 22

Suomi/Finland CIBA Vision Finland Oy Pasilanraitio 5 FIN-00240 Helsinki Puh/Tfn: +358-9-476-91 300

Sverige CIBA Vision AB Datavägen 24 S-436 32 Askim Tfn: +46-31-68 63 33

United Kingdom CIBA Vision Ophthalmics UK Ltd Park West, Royal London Park Flanders Road, Hedge End UK-Southampton, Hamps. S030 2LG Tel: +44-1489-775 514