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- ANTAGONISTAS DE RECEPTORES H2

Os representantes dessa classe são: cimetidina (800 mg/dia), ranitidina (300 mg/dia), famotidina (40

mg/dia) e nizatidina (300 mg/dia). Suas estruturas químicas diferentes não alteram a eficácia clínica dos

fármacos na mesma intensidade a que determinam interações com outros fármacos e alteram o perfil dos

efeitos colaterais. O mecanismo de ação destes fármacos envolve a inibição da secreção de ácido gástrico ao

competir reversivelmente com a histamina pela sua ligação com o receptor H2 na membrana basolateral das

células parietais, desse modo, impedem a secreção de HCL (SILVA, 2006).

São usados terapeuticamente na cicatrização de úlceras gástricas e duodenais, para DRGE (distúrbios

gastroesofágico não-complicada) e prevenção de úlceras de estresse. Numa posologia VO em 2x ao dia ou

1x a noite. São menos potentes que os inibidores da bomba de prótons e inibem preferencialmente a

secreção de ácido na membrana basolateral das células parietais e secreção ácida noturna (CARVALHEIRA,

2009).

Os efeitos mais proeminentes dos antagonistas de receptor ocorrem na secreção ácida basal: menos

intensa, mas inda significativa é a supressão da produção ácida que se encontra estimulada (alimentação,

gastrina, hipoglicemia ou estimulação vagal). Esses agentes, portanto, são particularmente eficazes na

supressão da secreção ácida noturna, a qual reflete principalmente a atividade da célula parietal basal

(GOODMAM; GILMAN, 2003).

Esse fato tem relevância clínica no sentido de que o determinante mais importante da cura da úlcera

duodenal é o nível de acidez noturna. Portanto, as úlceras duodenais podem ser curadas com a dosagem

única diária de antagonistas do receptor H2 administrada entre o jantar e antes do deitar-se. Além disso,

alguns pacientes com esofagite de refluxo que estão sendo tratados com inibidores da bomba de próton

podem continuar a produzir ácido no período noturno (o chamado aumento de ácido noturno) e podem se

beneficiar do acréscimo de um antagonista do receptor H2 à noite (GOODMAM; GILMAN, 2003).

Seus efeitos indesejáveis são hipocloridria (diminuição dos íons cloreto), pois a histamina não vai se

ligar ao seu receptor para estimular a produção de ácido clorídrico; ação anti-androgênica, atribuída a

cimetidina e causa ginecomastia no homem; confusão mental; miopatia (CARVALHEIRA, 2009).

A cimetidina, um dos fármacos mais utilizados, possui como desvantagens a ginecomastia, confusão

mental por ser menos seletiva aos receptores H2 das células gástricas. Além disso, a Cimetidina inibe a

atividade do citocromo P450, atrasando desta forma a biotransformação de vários fármacos que são

substratos das oxidases hepáticas. Ou seja, a administração concomitante de cimetidina prolongará à meia-

vida de uma série de fármacos, incluindo a varfarina, fenitoína, teofilina, fenobarbital, benzodiazepínicos,

propranolol, nifedipina, digitoxina, quinidina, mexiletina e os antidepressivos tricíclicos como a imipramina.

Além disso, reduz a eliminação renal de antagonistas de canais de cálcio, procainamida e a absorção de

cetoconazol. Tais interações podem exigir a redução da dose ou a mudança do esquema (SILVA, 2006).

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A desvantagem da ranitidina, por sua vez, esta relacionada ao cuidado na administração em pacientes

com insuficiência renal em idosos, porque a excreção pelos rins na forma ativa é acentuada. Por isso, num

paciente com insuficiência renal é preferível o uso da Cimetidina. Os fármacos Ranitidina, Famotidina e

Nizatidina apresentam a mesma eficácia e mesmos efeitos adversos (SILVA, 2006).

Os antagonistas do receptor H2 são absorvidos rapidamente após a administração oral, com

concentrações séricas máximas atingidas dentro de 1-3 horas. Diferentemente dos inibidores da bomba de

próton, apenas um pequeno percentual de antagonistas dos receptores H2 é ligado às proteínas. Pequenas

quantidades (menos de 10% a cerca de 35%) desses fármacos sofrem metabolismo hepático. Os produtos

metabolizados e os não metabolizados são excretados pelos rins por meio de filtração e secreção tubular

renal. Os 4 antagonistas do receptor H2 estão disponíveis em formas de dosagens para administração oral;

também estão disponíveis as preparações IV e IM. Os níveis terapêuticos são alcançados rapidamente após a

administração da dosagem IV e são mantidos durante várias horas (GOODMAM; GILMAN, 2003).

- INIBIDORES DA BOMBA DE PRÓTONS (IBP)

São pró-fármacos considerados os supressores mais potentes da secreção de ácido gástrico. Nas

doses habituais esses fármacos diminuem a produção diária de ácido em 80% a 95%. Estes se acumulam nos

canalículos secretores ácidos e tem como mecanismo de ação a inibição irreversível da bomba de prótons.

Isso se dá do seguinte modo, no estômago as células parietais possuem receptores para K+, Cl

- e Na

+

além da bomba de prótons. A bomba realiza transporte ativo, fazendo com que o íon H+ seja posto para fora

da célula e reaja com o íon Cl‾ para formar o ácido clorídrico. Por conseguinte, o inibidor da bomba de

prótons se ligará a mesma impedindo que o íon H+ não saia da célula, não havendo assim a formação de

ácido clorídrico (SILVA, 2006).

A diminuição da produção de ácido é muito elevada, porém, não chega a 100%, pois ainda haverá na

célula uma pequena quantidade de íons hidrogênio para a formação do ácido clorídrico. Isso significa que

essa inibição não causará tantos problemas a nível celular.

Os inibidores de bomba de prótons são revestidos, porque eles atuam no interior da célula, mais para

isso o fármaco deve passar pelo estômago, o qual apresenta uma acidez muito elevada. Desse modo, se o

fármaco não fosse revestido iria ser degradado no próprio estômago não realizando sua ação. Por

conseguinte, quando o fármaco chega ao interior da célula perde esse revestimento e libera a substância

ativa para se ligar na bomba.

Os fármacos dessa classe são: Omeprazol (20mg/dia), Pantoprazol (40mg/dia), Lansoprazol

(30mg/dia), Rabeprazol (20mg/dia). Sua farmacocinética envolve a administração via oral, realizada cerca

de 30 minutos antes das refeições (usualmente antes do café da manhã), pois o estômago ainda tem que ter

algum conteúdo para que o fármaco possa passar por ele, chegar até os canalículos secretores para atuar a

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secreção ácida permanece suprimida por 24 a 48 horas. Caso já tenha sido feita a refeição deve-se

administrar uma hora após a mesma, porque ainda haverá um pouco de conteúdo no estômago. A doença

hepática reduz a depuração do omeprazol e lansoprazol, devido ao fato de serem pró-fármacos e

necessitarem do metabolismo hepático para serem ativados, então se o paciente tiver alguma doença

hepática não conseguirá metabolizá-lo (SILVA, 2006).

Os inibidores da bomba de próton são instáveis em pH baixo. As formas de dosagem oral (liberação

lenta) são fornecidas como grânulos com cobertura entérica encapsuladas em uma camada externa de

gelatina (omeprazol e lansoprazol) ou como comprimidos com revestimento entérico (pantoprazol e

rabeprazol). Os grânulos se dissolvem apenas em pH alcalino e, portanto, evita-se a degradação dos

fármacos pelo ácido no esôfago e no estômago. Os inibidores da bomba de próton são rapidamente

absorvidos, altamente ligados às proteínas e amplamente metabolizados no fígado pelo citocromo P450.

Seus metabólitos sulfatados são excretados na urina ou nas fezes. Suas meias-vidas plasmáticas variam em

torno de 1-2h, mas a duração de sua ação é muito mais longa (GOODMAM; GILMAN, 2003).

A necessidade de revestimento entérico significa um desafio ao uso rotineiro dos inibidores orais da

bomba de próton nos pacientes com em estado crítico ou naqueles com incapacidades de deglutir

adequadamente. Dá-se preferência aos antagonistas intravenosos do receptor H2 nos pacientes com contra-

indicações à ingestão oral, mas espera-se que esse quadro se altera com o advento das preparações IV dos

inibidores das bombas de próton (GOODMAM; GILMAN, 2003).

Os inibidores da bomba de prótons (Omeprazol e Lansoprazol) são mais utilizados porque possuem

uma inibição mais eficaz e rápida, por ter um tempo de meia-vida mais curto do que os antagonistas de

receptor de H2. Esses fármacos atuam num processo ativo de formação do ácido clorídrico, enquanto os

antagonistas H2 ainda precisam “esperar” a produção de ácido clorídrico e que a histamina ligue-se ao seu

receptor, inibindo assim, a produção de secreção ácida. Por conta disso, comparativamente, os antagonistas

de receptor H2 tem um tempo de meia-vida mais longo quando equiparado aos inibidores da bomba de

prótons (Figura 1) (PAYNE; GERBER, 2005).

Figura 1

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As interações farmacológicas e os efeitos adversos dos inibidores da bomba de próton envolvem,

respectivamente, a inibição da atividade de algumas enzimas citocromo P450 hepáticas e, portanto, podem

reduzir a depuração de benzodiazepínicos, varfarina, fenitoína e muitos outros fármacos. Há relatos de

toxicidade quando o dissulfiram é co-administrado com um inibidor de bomba de próton. Os inibidores da

bomba de próton, geralmente, causam poucos efeitos adversos, dentre eles destacam-se: náuseas, dores

abdominais, prisão de ventre, flatulência e diarréia. Também há relatos de miopatia subaguda, artralgias,

cefaléias e exantemas cutâneos (GOODMAM; GILMAN, 2003).

Os inibidores da bomba de próton não estão associados a maior risco teratogênico quando utilizados

durante o primeiro trimestre de gestação, entretanto, ainda se justifica o cuidado no uso desses agentes

(GOODMAM; GILMAN, 2003).

Num paciente com distúrbio gastroesofágico, geralmente é feito uma associação entre Omeprazol

com Ranitidina. Então em um determinado tempo ele utiliza mais Ranitidina do que o Omeprazol e vice-

versa. Pois, o Omeprazol vai cessar a quantidade de produção de ácido clorídrico por quase 100% e se não

houver ácido clorídrico em quantidade suficiente não vai haver a digestão dos alimentos. Então, quando se

faz a o uso prolongado, sempre deverá se adequar aos sinais e sintomas do paciente, tais como: problema

com a motilidade intestinal e com a própria digestão dos alimentos.

Por fim, os fármacos desta classe são utilizados terapeuticamente na cicatrização de úlceras gástricas

e duodenais; doença do refluxo gastro-esofágico; e úlceras por AINES, pois estes últimos inibem as

prostaglandinas isoprotetoras da mucosa gástrica, podendo levar a casos ulcerosos. Em crianças o

Omeprazol é seguro e efetivo no tratamento da esofagite erosiva, uma vez que outros fármacos não são

eficazes, devido ao fato de que a criança ainda se encontra em pleno desenvolvimento de seus processos

fisiológicos (SILVA, 2005).

- SUPRESSORES ÁCIDOS OU ANTIÁCIDOS

A utilidade dos antiácidos é influenciada pela taxa de dissolução da dosagem e da forma, pela sua

reatividade com ácido, pelos efeitos fisiológicos do cátion, pela solubilidade em água e pela presença ou

ausência de alimento no estômago. O NaHCO3 bastante hidrossolúvel é rapidamente depurado do estômago

e apresenta uma carga de álcali e sódio. O CaCO3 pode neutralizar o HCl de maneira rápida e eficaz

(dependendo do tamanho da partícula e da estrutura do cristal); entretanto, pode causar distensão abdominal

e eructação com refluxo ácido. As combinações de hidróxidos Mg2+

e Al3+

fornecem uma capacidade

neutralizante relativamente rápida e mantida (GOODMAM; GILMAN, 2003).

A presença de alimento isoladamente eleva o pH gástrico a cerca de 5 por aproximadamente 1h e

prolonga os efeitos neutralizantes dos antiácidos durante cerca de 2 horas. A alcalinização do conteúdo

gástrico faz aumentar a motilidade gástrica por meio da ação da gastrina. O Al3+

pode relaxar o músculo liso

do estômago, provocando retardo no esvaziamento gástrico e prisão de ventre, efeitos que são apostos

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àqueles do Mg2+

. Assim sendo, o Al(OH)3 e o Mg(OH)2 tomados concomitantemente têm um efeito

relativamente pequeno no esvaziamento gástrico ou na função intestinal (GOODMAM; GILMAN, 2003).

Os antiácidos desaparecem do estômago vazio em cerca de 30 min e variam quanto ao grau em que

são absorvidos. Os antiácidos que contêm alumínio, cálcio ou magnésio são menos completamente

absorvidos do que aqueles que contêm NaHCO3 (GOODMAM; GILMAN, 2003).

A classificação destes envolve os fármacos absorvíveis: Carbonato de cálcio e Bicarbonato de sódio

e não-absorvíveis: Hidróxido de alumínio e Hidróxido de magnésio.

- CARBONATO DE CÁLCIO: não pode ser utilizado em pacientes com úlcera péptica, pois estes só

inibem uma única via, sabendo que são duas vias sinalizadoras que estão associadas à produção e secreção

gástrica: a via do AMPc e a via da liberação do Ca2+

no citosol da célula do estômago. Se o paciente que tem

úlcera péptica decorrente, principalmente, da ação do Ca2+

que é liberado no citosol e se administra o

Carbonato de cálcio, vai ter mais cálcio que irá complicar ainda mais a úlcera péptica.

O uso em altas doses deve ser monitorado devido ao rebote ácido, uma vez que a maioria deles

apresenta ação rápida, e quando são excretados voltam a ser mais intensa ainda a ação da acidez no

estômago.

Antiácidos Início da ação Duração

Bicarbonato de Sódio Rápido Curta

Carbonato de Cálcio Rápido Prolongada

Hidróxido de Alumínio e Lento Prolongada

Hidróxido de Magnésio Rápido Curta

Carbonato de Magnésio Intermediário Curta

Trissilicato de Magnésio Lento Prolongada

- PROTETORES DA MUCOSA

Como exemplo temos os análogos de PGs, como o Misoprostol, tendo ação similar a PGE2 e PGI2,

reduzido da lesão induzida por AINEs, já que não terá as prostaglandinas para isoproteger o estômago, o

fármaco irá agir de forma semelhante, protegendo a mucosa gástrica. Também pode ser utilizado para

cólicas abdominais e contrações uterinas. Usos terapêuticos: nas lesão por AINEs e no Brasil

especificamente tem uso hospitalar pra induzir o aborto, uma vez que atuam aumentando as contrações

uterinas.

O Sucralfato é outro fármaco que protege a mucosa e por ser um colóide, age como uma barreira

mecânica ao ligar-se às proteínas da úlcera. Seu efeito indesejável consiste em constipação, porque o seu

acúmulo pode fazer com que a motilidade gástrica seja reduzida. Uma característica é que o Sucralfato

precisa do meio ácido para ser eficaz, então este não deve ser utilizado em associação com antiácidos, pois

terá seu efeito anulado ou diminuído. Nesse caso, indica-se a associação com a Ranitidina que vai inibir

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moderadamente a produção de HCl e promover a formação da barreira protetora. Mas não poderá ser

administrado juntamente com Omeprazol, pois este inibe em 100% a produção de HCl. A posologia envolve

a administração de 1g, por via oral 30 minutos antes das refeições e antes de dormir.

Subsalicilato de bismuto é um agente adsorvente, retirando as toxinas e fluidos existentes no TGI,

diminuindo, desse modo, a secreção de fluido secretada pela mucosa intestinal e torna as fezes mais sólidas.

Possui atividade anti-inflamatória e atividade antimicrobiana. Também auxilia na proteção por retirar todos

os fluidos e toxinas que fazem com que corroam mais ainda o estômago.

ÊMESE

Náusea e o vômito são sintomas comuns e podem estar associados a quase todas as doenças ou

situações de estresse. O ato de vomitar deriva da contração dos músculos abdominais, relaxamento do

esfíncter gastroesofágico e peristalse ao inverso. Suas causas comuns são: distúrbios gastrintestinais,

cardiovasculares, infecciosos, neurológicos ou metabólicos; farmacoterapia; álcool; dor; estímulos nocivos

centrais e periféricos; radioterapia; cinetose (labirintite) e estados pós-operatórios.

Os fármacos antieméticos podem ser classificados em: Anti-histamínicos; Antagonistas do receptor

5-HT3; Parassimpatolíticos; Antagonistas do receptor de dopamina; outros.

- ANTI-HISTAMÍNICOS

O aumento da histamina em conseqüência de um déficit em sua regulação pelo organismo sinalizará

para o bulbo esse excesso, gerando a náusea e o vômito. Temos como exemplo dessa classe: Prometazina;

Dimenidrato; Hidroxizina; Meclizina.

O Dimenidrinato (Dramin) é um depressor do SNC, agindo como anti-histamínico e anti-colinérgico

(de forma indireta). A histamina e a acetilcolina vão sinalizar o bulbo para que seus centros sejam ativados.

Os efeitos indesejados são: hipotensão, boca seca, anorexia, por conta do efeito anti-colinérgico; além de

efeito paradoxal no SNC em crianças. Quanto às precauções deve-se ter cuidado na administração a

pacientes com bronquite (por conta dos receptores histaminérgicos na árvore brônquica), enfisema e

glaucoma.

As orientações para o uso desse fármaco são: não usar em crianças com menos de 2 anos de idade,

perguntar se o paciente possui problemas respiratórios, glaucoma ou dificuldade de urinar e evitar dirigir ou

operar máquinas. Quanto às interações: o uso concomitante com álcool, opióides, hipnóticos e sedativos

hipnóticos causa depressão aditiva do SNC; o uso com antidepressivos, que possuem propriedade anti-

colinérgicas, exacerba as propriedades anti-colinérgicas do fármaco.

- ANTAGONISTAS DOPAMINÉRGICOS

Os fármacos dessa classe são: Metoclopramida, Bromoprida e Domperidona.

A Metoclopramida é o fármaco mais utilizado. Tem como reações adversas: diarréia, ansiedade,

hipertensão transitória e efeitos extrapiramidais. A interação medicamentosa com ciclosporina (antibiótico)

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aumenta os efeitos tóxicos desse fármaco e com digoxina (antiarrítmico) causa a diminuição da absorção

deste.

- PARASSIMPATOLÍTICO

Exemplo desta classe é a Escopolamina ou Buscopan (Hioscina), atuando no centro do vômito,

núcleo do trato solitário além da zona de gatilho dos quimioreceptores (ZGQR). Usos terapêuticos: êmese

pós-operatória e cinetose.

- OUTROS

Além dos fármacos supracitados, outras substâncias podem agir como anti-eméticos, de forma

indireta. São eles: dexametasona (glicocorticóide), o diazepan (benzodiazepínico), dronabinol (canabinóide);

vitamina B6 (piridoxina) e gengibre.

- NÁUSEA E VÔMITO INDUZIDOS POR QUIMIOTERÁPICOS

Devido ao modo de ação dos quimioterápicos (imunossupressores) náusea e vômitos são muito

freqüentes. Por conseguinte, se associa à terapêutica o uso de alguns anti-eméticos. Cisplatina é um dos

fármacos mais emetogênicos.

A náusea pode ser reduzida quando o paciente reduzir o consumo de alimento algumas horas antes da

quimioterapia e a administração intravenosa contínua parece ser mais eficaz na indução da náusea e do

vômito. Os antagonistas 5-HT3 (serotonina - ondansetrona) são os mais eficazes na êmese por

quimioterápicos.

- ANTAGONISTA DE RECEPTOR 5-HT3 (SEROTONINA)

Os fármacos dessa classe são: ondansentrona, granisentrona e dolasentrona. O fármaco mais

utilizado é a ondansentrona, por via intravenosa. Os efeitos indesejáveis são: hipotensão, prurido, dor

abdominal, cefaléia e constipação. Quanto às interações medicamentosas: com cimetidina, que é um inibidor

do citocromo P450, há aumento dos efeitos tóxicos da ondansentrona e carbamazepina (antiepiléptico), por

ser um indutor do citocromo P450, diminui a eficácia da ondansentrona com isso, o paciente numa crise

epiléptica, por exemplo, além de ter a convulsão pode vomitar.