UNIVERSIDADE PRESIDENTE ANTÔNIO CARLOS - Ipatinga, 2009

FÁRMACOS ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS E METILXANTÍNICOS NO SISTEMA RESPIRATÓRIO

GESIANE G. FERREIRAFarmacologia I, 4º Período.

SISTEMA RESPIRATÓRIOTanto o músculo liso quanto as glândulas secretoras das

vias aéreas recebem inervação vagal e contêm receptores muscarínicos

1. ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS1.1 PRINCIPAIS REPRESENTANTES

São antagonistas competitivos. Os dois compostos mais conhecidos são atropina e a

escopolamina.São alcalóides encontrados em plantas solanáceas. A escopolamina é usada como parte da medicação pré-

operatória e partos por produzir amnésia significativa, um efeito colateral que era considerado desejável.

Com o desenvolvimento de anestésicos inalatórios eficazes e não-irritantes, foi eliminada a prescrição destes antimuscarínicos como medicação pré-anestésica.

A inalação da fumaça produzida queimando-se as folhas da Datura stramonium é utilizada há séculos, como remédio para a asma brônquica.

O ipratrópio é um composto de amônio quaternário e é utilizado como broncodilatador.

É um análogo da atropina, é utilizado como droga inalada na asma e Doenças Pulmonares Obstrutivas Crônicas. (DPOC)

A administração por aerossol tem a vantagem de concentração máxima no tecido-alvo brônquico, com efeitos sistêmicos reduzidos, por causa da estrutura quaternária que é menos absorvida pelo SNC.

O tiotrópio está em fase de investigação e inclui droga antimuscarínica quaternária de ação prolongada:

Duração de até 24 horas (10-15 horas), administrada em aerossol. Início de ação 1,5 - 2 horas

1.2 FARMACOCINÉTICATanto a atropina quanto a escopolamina são aminas

terciárias que atravessam facilmente as membranas biológicas.

Os derivados de amônio quaternário dos alcalóides da beladona (Ipratrópio), bem como os compostos sintéticos de amônio quaternário, sofrem absorção incompleta pelo trato gastrintestinal. Por isso, são eliminadas maiores quantidades desses compostos nas fezes após a sua administração oral.

A barreira hematoencefálica impede o acesso significativo dos bloqueadores muscarínicos de amônio quaternário ao SNC.

1.3 MECANISMO DE AÇÃO Os antagonistas muscarínicos podem bloquear

efetivamente a contração do músculo liso das vias aéreas e o aumento da secreção de muco que ocorre em resposta à atividade vagal.

Quando administrados por via intravenosa, a atropina e o ipratrópio causam broncodilatação em dose menor do que a necessária para produzir aumento da frequência cardíaca.

A seletividade do efeito da atropina pode ser ainda aumentada pela administração da droga por inalação.

Estudos do sulfato de atropina na forma aerossol mostram que a droga pode causar aumento do calibre das vias aéreas com persistência do efeito de 5-6 horas, com início de ação em 1-2 horas. Porém, quando se utiliza nebulizador é comum a ocorrência e efeitos sistêmicos ao serem inalados 2 mg. Então, a dose inicial deve ser de 1 mg ou menos.

Os efeitos adversos sistêmicos limitam a quantidade de sulfato de atropina que pode ser administrada. Por isso, derivado de amônio quaternário da atropina, o brometo de ipratrópio, permite a administração de altas doses aos receptores muscarínicos das vias aéreas.

1.4 INIDICAÇÂO Em distúrbios respiratórios (Asma e DPOC).E em casos de rinossinusites:O brometo de ipratrópio nasal age bloqueando os

receptores muscarínicos, promovendo o controle da rinorréia, podem ser útil quando esse sintoma é a principal queixa. Porém, não bloqueia os espirros, o prurido nem a obstrução nasal.

1.5 EFEITOS ADVERSOSOs efeitos adversos que surgem em consequência da

absorção sistêmica incluem, geralmente: Retenção urinária, Perda da acomodação visual e agitação, Taquicardia, Nervosismo, Sensação de secura da boca, Vertigem, Aumento da pressão intra-ocular, Tontura, Sonolência ou insônia, Fraqueza, Anorexia, Diminuição da transpiração.

Ainda pode ocorrer envenenamento por ingestão de doses excessivas.

Os sinais nos sistemas periféricos mais comuns são: Dificuldade de deglutição, Distúrbios da fala, Aceleração cardíaca, Dilatação das pupilas.

No SNC: Cefaléia, Ataxia, Alucinações, Agitação.

1.6 CONTRA-INDICAÇÕES E PRECAUÇÕESOs agentes bloqueadores muscarínicos são contra-

indicados em casos de: Glaucoma, Cardiopatia, Hipertireoidismo, Hipertrofia prostática.

Os antimuscarínicos podem agravar a esofagite de refluxo ao diminuírem o tônus do esfíncter esofágico inferior.

Os lactentes e as crianças são particularmente sensíveis à ação hipertérmica dos bloqueadores muscarínicos.

Os pacientes idosos mostram-se especialmente sensíveis aos efeitos no SNC, como comprometimento da memória.

Não devem ser administrados a pacientes com infecções gastrintestinais, porque diminuem a motilidade gástrica e promovem a retenção dos microrganismo infecciosos no trato gastrintestinal.

A possibilidade dos distúrbios visuais transitórios devem ser levados em consideração para prevenir o paciente a não conduzir veículos ou lidar com máquinas.

1.7 INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA

Nome genérico

Atropina

Escopolamina

Ipratrópio

Nome fantasia

Sulfato de atropina, Atropine

União escopolamina, Scopolamina

Alvent, Combivent, Atrovent

O brometo de ipratrópio demonstrou produzir broncodilatação efetiva em pacientes recebendo agentes beta-adrenérgicos e derivados xantínicos.

Pode ser utilizado em associação com corticosteróides sem resultar em interações medicamentosas prejudiciais..

1.8 POSOLOGIAA utilização da atropina em caso de: Pré-anestesia,

Tratamento de Parkinson, Arritmias, Bradicardia sinusal severa, Intoxicações por inibidores da colinesterase a posologia será estabelecida a critério médico. Em geral, nestes casos, quando administrada a injeção intravenosa, ela deve ser feita lentamente.

O ipatrópio para o tratamento da asma brônquica e da DPOC, recomenda-se 2 inalações do aerossol, 4 vezes ao dia.

Para uso com nebulizador:Adultos e crianças acima de 14 anos: 2 ml, 1 a 2 vezes ao dia.

De acordo com a gravidade da doença, a posologia pode ser aumentada, segundo orientação médica, caso necessário, a solução para nebulização pode ser diluída com solução fisiológica estéril na proporção 1:1. 

2. METILXANTÍNICOS (Xantinas)Fazem parte do grupo de estimulantes do SNC ou

Estimulantes psicomotores.A estimulação do SNC provoca modificações do

comportamento desde discreta elevação da vigília, aumento do nervosismo e da ansiedade até convulsões.

São claramente estimulantes do SNC, embora nem todas tenham essa característica de maneira idêntica.

Mesmo tendo seus usos terapêuticos comprovados, existe uma grande exposição ao público destes compostos através das bebidas, incluindo café, chá, chocolate e bebidas que contêm cola.

2.1 PRINCIPAIS REPRESENTANTES Nome genérico

Teofilina

Cafeína

Teobromina

Nome fantasia

Elixophyllin, Slo-Phyllin, Uniplyl, Theo-Dur, Theo-24, Aminofilina

Café, Cafcit

Chocolate

Todas as três são alcalóides e derivadas de certas plantas, sendo amplamente consumidas na forma de bebidas (infusões e decocções).

O café contém principalmente cafeína (cerca de 100-150 mg por xícara média).

O chá contém cafeína (30-40 mg por xícara) e teofilina.O chocolate contém cafeína (15-18 mg por xícara) e

teobromina.As bebidas com cola também contêm quantidades

significativas de cafeína (aproximadamente 40 mg/354 ml). A teobromina é encontrada em maiores quantidades em

plantas como: Theobroma cacao (chocolate), Theobroma bicolor (Mocambo), Ilex paraguariensis (Erva-mate), Camellia sinensis (cha-verde/preto/vermelho), Cola acuminata (cola), Paullinia cupana (Guaraná), Coffea arabica (café).

2.2 FARMACOCINÉTICAUma droga que induz a estimulação do SNC parece agir por

meio de um ou mais dos seguintes mecanismos:- Potencialização do neurotransmissor excitatório; - Depressão ou antagonismo da neurotransmissão

inibitória; - Controle pré-sináptico alterado da liberação de

neurotransmissor.

As xantinas são prontamente absorvidas pelas vias oral e retal.

Também podem ser administradas por injeção (ex. a aminofilina é um sal solúvel da teofilina).

A administração intravascular está indicada apenas no estado asmático e na apnéia em lactentes prematuros.

A injeção intramuscular geralmente produz dor considerável no local de injeção.

Os compostos são muito metabolizados, principalmente aos derivados do ácido úrico, mas não existe alguma indicação de que as metilxantinas agravem a gota.

Não ocorre tolerância, mas os efeitos adversos podem limitar a dose.

A broncodilatação produzida pelas metilxantinas constitui a principal ação terapêutica desses agentes.

A teofilina é metabolizada pelo fígado, de modo que administração de doses habituais a pacientes com hepatopatias pode resultar em concentrações tóxicas do fármaco.

Por outro lado, a excreção pode ser aumentada através da indução das enzimas hepáticas por tabagismo ou por mudança na dieta.

As suas preparações, em sua maioria, são bem absorvidas pelo trato gastrintestinal, enquanto a absorção de supositórios retais não é confiável.

2.3 MECANISMO DE AÇÃOForam propostos diversos mecanismos de ação para as

metilxantinas, porém nenhum deles foi estabelecido como responsável por seu efeito broncodilatador.

Em concentrações elevadas, in vitro, esses fármacos inibem a enzima fosfodiesterase, que poderia explicar o relaxamento do músculo liso, porém não se tem certeza se podem ser obtidas concentrações suficientemente altas in vivo para inibir a fosfodiesterase.

Outro mecanismo sugerido consiste na inibição dos receptores de adenosina na superfície celular.

Foi constatado que a adenosina provoca contração do músculo liso isolado das vias aéreas.

Foi também proposta uma ação antiinflamatória da teofilina (Ward et al., 1993). E ainda, que a suspensão da teofilina provoca agravamento dos sintomas asmáticos (Kidney et al., 1995).

2.4 INDICAÇÕESDentre as xantinas, a teofilina é o broncodilatador mais

eficiente, tendo sido demonstrado que esse agente alivia a obstrução do fluxo de ar na asma aguda e reduz a intensidade dos sintomas em casos de asma crônica.

Existem diversas preparações de liberação prolongada (por exemplo, Slo-Phyllin, Theo-Dur), que podem produzir níveis sanguíneos terapêuticos de teofilina por um período de 12 horas ou mais.

Essas preparações oferecem as vantagens de menor frequência de administração do fármaco e tratamento mais eficaz no broncoespasmo noturno.

A teofilina só deve ser utilizada se houver métodos disponíveis para determinar os níveis sanguíneos da droga, visto que os efeitos terapêuticos e tóxicos da teofilina estão relacionados às suas concentrações plasmáticas.

A teofilina também melhora o controle a longo prazo da asma quando prescrita como único tratamento de manutenção ou quando adicionado a corticosteróides inalados.

A cafeína como sal citrato (Cafcit) é usada para o tratamento a curto prazo de apnéia em prematuros (28-33 semanas de idade gestacional).

É de baixo custo e pode ser administrado por via oral.

2.5 CONTRA-INDICAÇÕES E PRECAUÇÕES

As xantinas são contraindicadas em casos de: Hipersensibilidade aos seus princípios ativos, Arritmias não controladas, Hipertireoidismo, Úlcera péptica, Síndrome convulsiva não controlada.

Durante o tratamento não deve comer ou beber produtos contendo xantinas: café, chá, bebidas à base de coca e chocolate, para não haver acréscimo da concentração plasmática além da dose terapêutica.

E o paciente é prevenido a não fumar durante o tratamento, porque pode haver a possibilidade de aumento da metabolização da substância terapêutica pelo fígado.

2.6 EFEITOS ADVERSOS Podem ocorrer efeitos adversos sistêmicos em casos de

alta concentração plasmática de >20 mg/L, próximo da faixa terapêutica, especialmente em pacientes com mais de 60 anos.

Os efeitos tóxicos das metilxantinas costumam manifestar-se com: Náuseas, Vômitos, Dor abdominal, Tremor muscular, Taquicardia, Nervosismo, Insônia, Diurese pode ser proeminente.

Em casos graves: Convulsões, Delírio, Arritmias cardíaca, Hipotensão respiratória excessiva e Morte.

A administração da teofilina pode provocar alguns problemas se for rápida demais. Em tais casos: Cefaléia grave, Hipotensão, Palpitação, Sinais de estimulação excessiva do SNC, Choque e até mesmo morte.

Se há necessidade de aumentar a dose, deve-se administrar de forma lenta para diminuir a frequência destes efeitos colaterais.

Em paciente com intoxicação pelo uso crônico da medicação, os efeitos colaterais maiores ocorrem mesmo com concentrações menores do que em pacientes com intoxicação aguda.

Os sinais mais comuns da intoxicação em pacientes que fazem o uso crônico das xantinas são: Disfunção hepática, Disfunção cardíaca.

Com frequência, produzem efeitos colaterais leves, porém desagradáveis: Especialmente insônia.

Abusos de xantinasO uso de algumas bebidas contendo xantinas é habitual na

maioria das culturas, e o uso moderado dessas bebidas não parece causar problemas na maioria das pessoas.

Há poucas dúvidas de que tal uso crie hábito. Porém, tem sido observado que as pessoas que bebem café cronicamente e que subitamente se abstêm, com frequência apresentam: Cefaléias, Sentimento geral de fadiga que pode durar por diversos dias. Embora não tenha sido estabelecido que esses sintomas como qualquer tipo de síndrome de abstinência, isso permanece uma possibilidade.

Não existem boas evidências sobre o desenvolvimento de tolerância aos efeitos estimulantes da cafeína no SNC.

2.7 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Uma interação de potencial importância clínica envolve as

xantinas e os anticoagulantes muscarínicos. Por si mesmas, encurtam o tempo de coagulação e pode-se esperar que antagonizem a efetividade dos anticoagulantes orais. Mas, as doses terapêuticas usuais das xantinas não causam efeitos significativos na resposta do paciente aos anticoagulantes orais.

Derivados xantínicos juntamente com o uso do cambendazol pode aumentar os níveis xantínicos na corrente sanguínea.

As Xantinas também potencializam os efeitos adversos do Sulfato de terbutalina (Adrenyl).

2.8 POSOLOGIAA melhora da função pulmonar está relacionada com a

concentração plasmática do fármaco na faixa de 5-20 mg/L

Os níveis mais elevados (> 40mg/L) podem causar convulsões ou arritmias, que podem não apresentar sintomas premonitórios gastrintestinais ou neurológicos.

Para terapia oral, a dose habitual de teofilina é de 3-4 mg/kg a cada 6 horas.

Administração para aminofilina intravenosa deve ser lenta (pelo menos 20 minutos) - Adultos: 240µg a 480µg, 1 a 3 vezes ao dia. Crianças: 5µg/kg, 1 a 3 vezes ao dia.

Infusão intravenosa - Adultos: 500µg/kg/h. Crianças de 6 meses a 9 anos: 1µg/kg/h. Crianças de 10 a 16 anos: 800µg/kg/h.

BIBLIOGRAFIA Bulas de medicamentos na internet.

<http://www.bulas.med.br/> Acessado em 21 de out. 2009.

CRAIG, Charles R.; STITZEL, Robert E. Farmacologia moderna com aplicações clínicas. 6ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005.

KATZUNG, Bertram G. Farmacologia básica e clínica. 8ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003.

PEREIRA, Alcy M. S.; FONSECA, Aroldo L da. Guia de medicamentos. 1º ed. Belo Horizonte: Fundação Ezequiel Dias, 2006.

Portal farmácia. Informações técnicas: Aminofilina. <http://www.farmacia.med.br/farmacia/principal/conteudo.asp?id=8467> Acessado em 21 de out. 2009.

RANG; DALE. Farmacologia. 6ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007.

Wikipédia. Teobromina. <http://pt.wikipedia.org/wiki/Teobromina> Acessado em 21 de out. 2009.

SILVA, Penildon. Farmacologia. 7ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006.