Histrico500 anos a.C.: papa mofada de feijo, compressas de lama e derivados de plantas (antrazes e furnculos) Sculo XVII: quinino e ementina (malria e amebase) Final sculo XIX: possvel controle de

microrganismos

HistricoLouis Pasteur, 1877: inibio do crescimento bacteriano Paul Erlich, 1910: salvarsan no tratamento da sfilis Domagk, dcada 30: prontosil, precursor das sulfonamidas

HistricoAlexander Fleming, 1928: descoberta penicilina (Penicillium notatum) Ren Dubos, 1932: gramicidina e tirocidina Florey; Chain, dcada 40: Penicilina aplicao clnica da

DefiniesAntibitico:microrganismos processos substncia vivos ou produzida por que meio tem por de a

semi-sintticos

propriedade de inibir o crescimento ou causar morte de outros microrganismos

DefiniesQuimioterpico: termo geral que se refere capacidade de uma substncia quimicamente ativa fornecer benefcio teraputico clnico

Antimicrobiano: agentes quimioterpicos quereduzem a quantidade de microrganismos presentes, de modo especfico ou inespecfico

Fornecimento de agentes antimicrobianos Enteral: via sublingual via oral via bucal aplicao tpica via retal

Parenteral: via subcutnea via intravenosa via intradrmica outras

Fornecimento de agentes antimicrobianosAplicao tpica

Fibra de tetraciclina

Aplicao tpica

sistema lquido/p

Doxiciclina

Em quais situaes se indica o uso de antibiticos? No tratamento de infeces j instaladas Na preveno de infeces profilaxia antibitica

Em quais situaes se indica o uso de antibiticos? No tratamento de infeces j instaladas: Abscesso Periodontite Pericoronarite infeco ps-cirrgica

Profilaxia antibitica Definio: uso profiltico de antimicrobianos para prevenir infeco em situaes de risco

Pacientes portadores de doenas Procedimentos que favorecem o surgimento de infeces

Profilaxia antibiticaObjetivos gerais e locais Reduzir o risco de infeces metastticas

Controle da infeco ps-cirrgica

Procedimentos invas.

Profilaxia antibitica

BACTEREMIA

PACIENTES DE ALTO; MODERADO RISCO

Profilaxia antibitica Endocardite bacteriana 1a escolha - Penicilina : Amoxicilina (2g - 1 hora antes do procedimento) Quando a medicao oral no pode ser realizada Ampicilina sdica (30 minutos antes do procedimento)Sociedade Americana de Cardiologia

Profilaxia antibitica Endocardite bacteriana Casos de alergia penicilina: Clindamicina (600mg 1 hora antes) Azitromicina Claritromicina Cefalosporina *Sociedade Americana de Cardiologia

Classificao Quanto ao espectro de ao: predominante sobre Gram positivos predominante sobre Gram negativos amplo espectro de ao ao antifngica ao antiamebiana Quanto natureza: naturais semi-sintticos sintticos

Classificao Quanto a estrutura qumica Quanto ao biolgica bactericida bacteriosttico

Classificao Quanto ao mecanismo de ao: Inibidores da sntese da parede celular Inibidores da sntese protica Agentes que afetam as membranas celulares Inibidores da sntese dos cidos nuclicos Inibidores da sntese de metablitos essenciaisTOXICIDADE SELETIVA

Inibio da sntese de parede celular: penicilinas, cefalosporinas, bacitracina, vancomicina

Inibio da sntese de protenas: cloranfenicol, eritromicina, tetraciclinas estreptomicinas.

transcrioDNA mRNA

traduo

ReplicaoInibio da replicao de cidos nuclicos e da transcrio: quinolonas, rifampicinaAtividade enzimtica, sntese de metablitos essenciais

Leso na membrana plasmtica: polimixina B

Inibio da sntese de metablitos essncias: sulfanilamida, trimetoprim

Inibidores da sntese da parede celular Etapas da biossntese da parede celular: converso da glicose em N-acetilglicosamina (NAG) produo do cido N-acetilmurmico (NAM) adio de aminocidos na molcula de NAM

Inibidores da sntese da parede celular Etapas da biossntese da parede celular: ligao

ao lipdio carreador de NAG adicionada a molcula de NAM a membrana plasmtica

molcula

atravessa

transpeptidao

GlicoseATP Acetil-CoA UTP NAGcido fosfoenolpirvico UDP

INTERIOR DA CLULA

(1)

N-acetilglicosamina-UDP

(2)

cido- acetilmurmico1 2 3 4 5

pentapeptdeo-UDPNAM1 2

NAM

UDP

UDP

cido N-acetilmurmico-UDP(3)

3 4 5

MEMBRABA CITOPLSMTICA

cido- acetilmurmicopentapeptdeo-UDPNAM1 2 3 4 5

MEMBRANA CITOPLSMTICAUDP

PAREDE CELULAR

(4) UMP

Lipdio carreador na membrana

cido- acetilmurmicopentapeptdeo-lipdio1 2 3 4 5

NAM

MEMBRANA CITOPLSMTICANAM

PAREDE CELULAR

cido- acetilmurmicopentapeptdeo-lipdio1 2 3 4

NAG

UDP

5

N-acetilglicosamina-UDP(5) NAG UDP

NAM1 2 3 4 5

Unidade constitutiva completa do peptdeoglicano

(6)

Transporte da unidade atravs da membrana para a parede celular

SECO DA PAREDE CELULAR

MEMBRABA CITOPLSMTICA

Cadeia de peptidioglicano na parede celular Adio de unidades cadeia de peptidioglicano Lipdeo carreador retorna atravs da membrana para transportar outras unidades constitutivas de peptidioglicano

SECO DA PAREDE CELULAR

MEMBRABA CITOPLSMTICA

5 5 5

5

5

Ligaes cruzadas entre as cadeias de peptdeoglicano para tornar uma rede rgida (estrutura da parede celular)

Energia

N-acetilglicosamina (NAG)cido N-acetilmurmico (NAM) cadeia lateral de aminocidos ponte cruzada com aminocido

Stio alvo das penicilinas e cafaloporinas

Estrutura da peptideoglicana ligaes cruzadas

Inibidores da sntese da parede celular Diferentes antibiticos atuam em diferentes pontos da biossntese da parede Lise definitiva bacteriana: (1) as bactrias devem estar em crescimento (2) deve haver diferena osmtica entre o citoplasma bacteriano e o meio externo

Inibidores da sntese da parede celular Penicilina Inibe a transpeptidao final Principais drogas e espectro de ao: (1) Benzilpenicilina (penicilina G):

Streptococcus ssp., Neisseria ssp.(2) Fenoximetilpenicilina (penicilina V):

Streptococcus ssp., Neisserria ssp. e anaerbios

Inibidores da sntese da parede celular(3) Ampicilina (ex: Binotal)

Escherichia Neisseria ssp.

coli,

Haemophilus

influenzae,

(4) Amoxicilina (ex: Amoxil)

Streptococcus ssp., Diplococcus pneumoniae, E. coli

Inibidores da sntese da parede celular Cefalosporina Inibe a transpeptidao final 1a gerao: Gram positivos (Keflex) 2a gerao: Gram negativos (Ceclor) 3a gerao: enterobactrias 4a gerao: maior estabilidade contra - lactamases

Inibidores da sntese da parede celular Bacitracina Interfere com a regenerao do lipdio carreador Efetivo contra Gram positivos (estafilococos, estreptococos) Apenas aplicao tpica (infeces superficiais)

Inibidores da sntese da parede celular Vancomicina: (vancocina) Impede a liberao da unidade completa do peptdeoglicano pelo lipdio carreador Efetivo contra estafilococos; estreptococos

Inibidores da sntese de protenas Inibio por dois mecanismos: (1) Dificultando a traduo da informao gentica (2) Provocando a formao de protenas defeituosasPRIMARIAMENTE BACTERIOSTTICOS

Stios alvos dos inibidores da sntese proticaCloranfenicol

Lincosaminas Macroldeos

Aminoglicosdeos

Tetraciclina

Inibidores da sntese de protenas Tetraciclinas: Impede a ligao do RNAt subunidade 30S do ribossomo Bastonetes e cocos Gram positivos, bastonetes e cocos Gram negativos, anaerbios, actinomicetos, clamdias, riqutsias

Inibidores da sntese de protenas Tetraciclinas: Clortetraciclina (primeiro composto) Oxitetraciclina Tetraciclina (ex: Tetrex) Metaciclina Doxiciclina (ex: Vibramicina) Minociclina (ex: Minomax)

Inibidores da sntese de protenas Lincosaminas: Impede a ligao do RNAt a subunidade 50S do ribossomo Clindamicina (Dalacin) Efetiva contra bactrias Gram positivas (anaerbias e facultativas) e contra anaerbios Gram negativos

Inibidores da sntese de protenas Macroldeos: Impede a ligao do RNAt a subunidade 50S do ribossomo Eritromicina: age sobre Gram positivos Claritromicina: infeces por Gram negativos

Azitromicina: age melhor em Gram negativos Roxitromicina: Gram negativos

Inibidores da sntese de protenas Macroldeos:Eritromicina (Eritrex) Espiramicina (Rovamicina) Claritromicina (Klaricid) Roxitromicina (Rulid) Azitromicina (Zitromax)

Inibidores da sntese de protenas Cloranfenicol: Impede o alongamento da cadeia peptdica e o movimento do ribossomo ao longo do RNAm Amplo espectro de ao Cocos e bastonetes Gram positivos e Gram negativos, anaerbios, clamdias, micoplasmas, riqutsias

Inibidores da sntese de protenas Aminoglicosdeos: Fixam-se subunidade 30S do ribossomo provocando a sntese de protenas defeituosas estreptomicina, gentamicina, metilmicina, tobramicina amicacina,

Ao contra aerbios Gram negativos e Gram positivos Efeitos txicos

Ao sobre a membrana citoplasmtica Polimixinas: Polimixina B Colistina (polimixina E) Interao com fosfolipdio da membrana celular, desagregando-a Ao bactericida Ao contra bacilos Gram negativos (pseudomonas, coliformes)

Ao sobre a membrana citoplasmtica Polimixinas:Polimixina Grupamento bsico cido graxo

Fosfolipideo

Protena

Ao sobre a membrana citoplasmtica Antibiticos polinicos: (anti-fngicos) Nistatina Anfotericina Ligam-se aos esteris da membrana citoplasmtica, alterando a sua permeabilidade Geralmente ao bactericida

Ao sobre a sntese de cidos nuclicos Atuam por trs mecanismos:(1) Interferindo na sntese do DNA (replicao) (2) Interferindo na sntese do RNA (transcrio) (3) Interrompendo a sntese de DNA

AO BACTERICIDA

Ao sobre a sntese de cidos nuclicos Rifamicinas: Interferem com a RNA-polimerase DNAdependente (transcrio) Rifampicina (maior espectro de ao) Espectro de ao: Mycobacterium tuberculosis, Staphyloccocus aureus, Pseudomonas aeruginosas, E. coli, Proteus ssp., Neisseria meningitidis

Ao sobre a sntese de cidos nuclicos Metroimidazoles: Formao de radicais altamente txicosinterrompendo a sntese de DNA Metronidazol (Flagyl) Espectro de ao: bastonetes anaerbios Gram negativos

Ao sobre a sntese de cidos nuclicos Quinolonas e fluorquinolonas: Interferem com a DNA girase, impedindo atranscrio cido nalidxico Ciprofloxacina (Cipro) Excelente atividade contra bacilos entricos Gram negativos

Inibidores de metablitos essenciais Sulfonamidas: Ligam-se enzima que converte o PABA emcido flico Sulfanilamida, sulfometoxazol Espectro de ao: Streptococcus pyogenes, S. pneumoniae, Bacillus anthracis, Chlamydia trachomalis, Nocardia ssp., Actinomyces ssp.

SELEO DA DROGA ANTIMICROBIANA

Princpios da antibioticoterapia Fatores relacionados ao microrganismos Fatores relacionados ao hospedeiro Fatores farmacocinticos

SELEO DA DROGA ANTIMICROBIANA

Princpios da antibioticoterapiaFatores relacionados ao microrganismos:

Testes de sensibilidade: (1) Mtodo de difuso do disco

SELEO DA DROGA ANTIMICROBIANA Mtodo de difuso do disco:

Preparao do inculo padro

Transferncia para caldo

SELEO DA DROGA ANTIMICROBIANA Mtodo de difuso do disco:

inoculao de uma placa gar Aplicao dos discos

SELEO DA DROGA ANTIMICROBIANA Mtodo de difuso do disco:

Pseudomona aeruginosa (ATCC 27853)

Pseudomona aeruginosa Cepa resistente

SELEO DA DROGA ANTIMICROBIANA Princpios da antibioticoterapia Fatores relacionados ao hospedeiro:

(1) estado fisiopatolgico (2) sistema imunolgico (3) idade (4) relato de alergia (5) biotransformao e excreo dos frmacos

SELEO DA DROGA ANTIMICROBIANA Princpios da antibioticoterapia Fatores farmacocinticos:

(1) concentrao no local da infeco (2) meia vida (3) biotransformao e eliminao

SELEO DA DROGA ANTIMICROBIANA Agente antimicrobiano ideal:(1) Excelente toxicidade seletiva (2) Eficiente em baixas concentraes (3) Alcanar concentraes ideais (4) Boa substantividade (4) Especificidade (5) Seguro (6) Disponvel a baixo custo

RESISTNCIA BACTERIANAA resistncia dissemina-se em trs nveis: Transferncia de bactrias entre pessoas Transferncia de genes de resistncia entre bactrias Transferncia de genes de resistncia entre componentes genticos na bactriaNATURAL ou ADQUIRIDA

RESISTNCIA BACTERIANA Determinantes genticos de resistncia: Determinantes cromossmicos - mutaes Determinantes extracromossmicos -plasmdios (plasmdio R)

RESISTNCIA BACTERIANATransferncia de genes de resistncia entre bactrias: Conjugao Transduo Transformao

RESISTNCIA BACTERIANA Mecanismos de resistncia - antibiticos: Penicilinas e Cefalosporinas:(1)Bactrias Gram negativas - bloqueiam o acesso

ao stio alvo(2)Bactrias

Gram positivas - produo de

enzimas

RESISTNCIA BACTERIANAMecanismos de resistncia - antibiticos: Tetraciclinas: enzimas Tet afetam o transporte da droga Cloranfenicol: acetil-transferase acetilao da droga promove a

Rifampicina: mutaes RNA polimerase DNA dependente

RESISTNCIA BACTERIANA Mecanismos de resistncia - antibiticos: Sulfonamidas:(1) Alteraes nas enzimas que processam o PABA (2)Produo

de enzimas que molculas de sulfonamida

hidrolisam

as

(3) Alterao na sntese do PABA (4) Maior produo do PABA