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Antiagregantes plaquetarios

María Teresa PolitiFarmacología II

Laboratorio de Estadística Aplicada a las Ciencias de la Salud (LEACS)Cátedra II, Departamento de Toxicología y Farmacología

Facultad de MedicinaUniversidad de Buenos Aires

- 2020 -

Objetivos

1. Identificar el rol de los antiplaquetarios en la terapéutica

2. Conocer la evidencia que respalda el uso de los antiplaquetarios

3. Contar con criterios clínicos para elegir un antiplaquetario u otro

4. Conocer el diseño y los resultados del ensayo CURE

Contenidos nucleares y no nucleares

• Contenidos nucleares:• Antiagregantes: aspirina, clopidogrel, ticagrelor y prasugrel

• Mecanismo de acción. • Cinética general y excepciones. • Toxicidad. Contraindicaciones

• Contenidos no nucleares:• Antiagregantes parenterales: eptifibatide, abciximab, tirofiban, cangrelor

• Mecanismos de acción.• Indicaciones. • Toxicidad. Interacciones.

https://leacsfmed.com/

https://leacsfmed.com/

EMS = Emergency Medical System; FMC = First Medical Contact; PCI = Percutaneous Coronary Intervention; STEMI = ST-segment elevationmyocardial infarction.

STEMI

Ibanez B, James S, Agewall S, et al. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction inpatients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2018;39(2):119–177.

NSTE-ACS: Non-ST acute coronary syndrome PCI = Percutaneous Coronary Intervention

NSTEMI

Ibanez B, James S, Agewall S, et al. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction inpatients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2018;39(2):119–177.

o

oo

o

Brunton, L., Chabner, B., & Knollman, B. Goodman and Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics, ed 12, New York, 2010.

1988 2001 2005 2009 2010 2013

Aspirina

ISIS-2 PRISM / PURSUITPARAGON / GUSTO

Inhibidores de GpIIbIIIa Clopidogrel

CURECLARITY-TIMI 28

COMMIT

Prasugrel

TRITON-TIMI 38

Ticagrelor

PLATO

Cangrelor

CHAMPION

Zipes, D. P., Libby, P., Bonow, R. O., Mann, D. L., & Tomaselli, G. F. (2018). Braunwald's Heart Disease E-Book: A Textbook of Cardiovascular Medicine. Elsevier Health Sciences.

Farmacocinética• VO, IV• Primer paso hepático: ácido salicílico (metabolito principal)• Hit and run: semivida corta (15-20 min) con efecto prolongado (10 días).• Inicio efecto antiplaquetario: 1 hs; duración: 7-10 días (vida plaquetaria).• Dosis: 75-325 mg/día• Cubierta entérica

Mecanismo de acción• Acetilación irreversible de COX

o Plaquetaria: inhibe síntesis TXA2 (agregante plaquetario y vasoconstrictor) (COX1)o Endotelial: inhibe síntesis PGI2 (antiagregante plaquetario y vasodilatador) (COX2)

Efectos adversos• Hemorragia: ¡ gastrointestinal !• Hipersensibilidad

Aspirina


ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. (1988). Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction:ISIS-2. Lancet, 2(8607), 349-60.

ISIS-2

Farmacocinética• VO• Prodrogas (clopidogrel, prasugrel) o drogas activas (ticagrelor, cangrelor)• Hit and run: semivida corta con efecto prolongado• Inicio: min-horas; duración: 7-10 días (vida plaquetaria)• Metabolismo: hepático (activado por CYP-P450), renal

Mecanismo de acción• Unión irreversible receptores adenosina plaquetarios (P2Y12)• Inhibición selectiva de agregación plaquetaria inducida por ADP (adenosina difosfato)

Efectos adversos• ¡ Hemorragia !• PTT (púrpura trombocitopénica trombótica)

Tienopiridinas: Inhibidores de la P2Y12


Clopidogrel Prasugrel TicagrelorVía de administración VO

1 vez/díaVO

1 vez/díaVO

2 veces/día

Activación ProdrogaCYP 2C19

(Polimorfismos)

ProdrogaHidrólisis intestinal

CYP 3A4 y 2B6

Droga activa

Metabolismo/Eliminación Hepática (variable)Esterasas (85%)

Hepática (predecible)Conjugación

(metabolito activo)

Hepática (predecible)CYP 3A4

(metabolito activo)(Glicoproteína P)

Unión a P2Y12 Irreversible Irreversible Reversible

Inicio de efecto 2-6 horas 30 minutos 30 minutos

Duración del efecto 3-10 días 7-10 días 3-5 días

Efectos adversos HemorragiaPTT (raro)

¡¡ Hemorragia !!PTT (raro)

HemorragiaDisnea, pausas ventricularesasintomatcas, hiperuricemia

PTT (raro)

Precio de lista(28 días de tratamiento)

www.alfabeta.net (31/3/2020)$ 3,659.99 $ 7,128.08 $ 5,827.54


CURE (2001)

Diseño del estudio Ensayo clínico aleatorizado, controlado (contra placebo), doble ciego, multicéntrico

internacional. Objetivo Comparar la eficacia y seguridad de agregar clopidogrel al tratamiento con aspirina

en pacientes con IAM sin elevación del ST.

Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation [published correction appears in N Engl J Med2001 Dec 6;345(23):1716] [published correction appears in N Engl J Med 2001 Nov 15;345(20):1506]. N Engl J Med. 2001;345(7):494–502.

CURE (2001)Criterios de inclusión > 60 años de edad Internados por IAM sin elevación del ST en <24 hs

Síntomas sugestivos de IAM Sin cambios ECG

Criterios de exclusión • Contraindicación de tratamiento antitrombótico o antiplaquetario.• Alto riesgo de sangrado o de insuficiencia cardíaca.• Indicación de anticoagulante oral.• Revascularización coronaria en los 3 meses previos.• Inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa IV en los 3 días previos.

OLEEEE… 3,000 pacientes más tarde…• Síntomas sugestivos de IAM• Cambios ECG y/o aumento de enzimas cardíacas


CURE (2001)

• Clopidogrel / placebo: • carga (300 mg VO)• mantenimiento (75 mg/día) durante 3-12 meses

• Aspirina (75-325 mg/día)

• Aleatorización en bloques permutados, estratificando por centro.

• Seguimiento al egreso sanatorial, 1 mes, 3 meses y luego cada 3 meses.• Coordinación, manejo/análisis de datos:

• Canadian Cardiovascular Collaboration Project Office, McMaster University, Hamilton, Ontario.• Comité de seguimiento independiente.


CURE (2001)

Desenlace clínico primario (de eficacia)• Compuesto: muerte de causa cardiovascular, IAM no fatal o ACV no fatal.

• Compuesto: muerte de causa cardiovascular, IAM no fatal, ACV no fatal o isquemia refractaria.

Desenlace clínico secundario (de eficacia)

• Isquemia severa, insuficiencia cardíaca, requerimiento de revascularización.

Desenlace clínico de seguridad

• Sangrado que afecta a la vida, sangrado mayor (≥ 2 unidades de sangre) o menores.


CURE (2001)


RA clopidogrel = 0,093RA placebo = 0,114

RRA = 0,114 – 0,093 = 0,021

NNT = 1/RRA = 47 personas

CURE (2001)


CURE (2001)


RA clopidogrel = 0,037RA placebo = 0,027

RRA = 0,037 – 0,027 = 0,001

NND = 1/RRA = 100 personas


1 vez/díaVO

1 vez/díaVO

2 veces/día


(Polimorfismos)


CYP 3A4 y 2B6

Droga activa



(metabolito activo)









PTT (raro)


www.alfabeta.net (31/3/2020)$ 3,659.99 $ 7,128.08 $ 5,827.54


Wiviott, S. D., Braunwald, E., McCabe, C. H., Montalescot, G., Ruzyllo, W., Gottlieb, S., ... & Riesmeyer, J. (2007). Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. New England Journal of Medicine, 357(20), 2001-2015.

TRITON-TIMI 38


WARNING: BLEEDING RISK

Se CONTRAINDICA su uso en personas con:• Sangrado activo• Antecedente de ACV o AIT• Hipersensibilidad a la droga

Se DESRECOMIENDA su uso en personas con:• Tendencia a sangrado• > 75 años de edad• < 60 kg de peso corporal

TRITON-TIMI 38


1 vez/díaVO

1 vez/díaVO

2 veces/día


(Polimorfismos)


CYP 3A4 y 2B6

Droga activa



(metabolito activo)









PTT (raro)


www.alfabeta.net (31/3/2020)$ 3,659.99 $ 7,128.08 $ 5,827.54



PLATO


1 vez/díaVO

1 vez/díaVO

2 veces/día


(Polimorfismos)


CYP 3A4 y 2B6

Droga activa



(metabolito activo)









PTT (raro)


www.alfabeta.net (31/3/2020)$ 3,659.99 $ 7,128.08 $ 5,827.54


Clopidogrel IAMST o IAMNST revascularizado por angioplastia o CRM

IAMST revascularizado con fibrinolíticos

Prasugrel IAMST o IAMNST ¡ solamente revascularizado por angioplastia ! CONTRAINDICADO:

• Sangrado intracranial previo• ACV isquemico o AIT previo

NO RECOMENDADO: • ≥75 años de edad• < 60 kg de peso corporal

Ticagrelor IAMST o IAMNST revascularizado por angioplastia o CRM CONTRAINDICADO:

• Sangrado intracranial previo

o

oo

o

Abciximab Eptifibatide TirofibanMolécula Anticuerpo monoclonal Heptapéptido cíclico

(péptido pequeño)Peptidomimético

(no peptídico)

Mecanismo de acción Inhibición de receptoresGpIIb/IIIa plaquetarios

Inhibición de receptoresGpIIb/IIIa plaquetarios

Inhibición de receptoresGpIIb/IIIa plaquetarios

Vía de administración IV(bolo -> infusión)

IV(bolo -> infusión)

IV(bolo -> infusión)

Duración de acción(antiagregación)

24-48 hs 4-8 hs 4-8hs

Ajustes de dosis eninsuficiencia renal

No Sí(dializable)

Sí(dializable)

Efectos adversos HemorragiaTrombocitopenia (raro)

HemorragiaTrombocitopenia (raro)

HemorragiaTrombocitopenia (raro)

Precio de lista(1 frasco 5 ml)

www.alfabeta.net (14/08/2019) $ 58,164.57 - -

Inhibidores de la GpIIb/IIIa


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