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O DESAFIO DAS INFECÇÕES POR BACTÉRIAS MULTIRRESISTENTES ANTIBIOGRAMAS, NOVOS ANTIBIÓTICOS E HETEROGENEIDADE Carla Mimoso Santos Responável pelo PAPA do GCL-PPCIRA do CHULN Lisboa, 6 de Junho de 2019 I JORNADAS DE EPIDEMIOLOGIA HOSPITALAR E CONTROLO DA INFECÇÃO

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O DESAFIO DAS INFECÇÕES POR BACTÉRIAS MULTIRRESISTENTES

ANTIBIOGRAMAS, NOVOS ANTIBIÓTICOS E HETEROGENEIDADE

Carla Mimoso Santos

Responável pelo PAPA do GCL-PPCIRA do CHULN

Lisboa, 6 de Junho de 2019

I JORNADAS DE EPIDEMIOLOGIA HOSPITALAR E

CONTROLO DA INFECÇÃO

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O DESAFIO DAS INFECÇÕES POR BACTÉRIAS MULTIRRESISTENTES

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Disclosures: CHULN

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Organigrama Clínico do CHULN

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Doente, 69 anos, com ITUs

repetição, enviada ao SU pelo

médico família por cistite

01 Impossibilidade de tratamento em ambulatório

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ANTIBIOGRAMAS, NOVOS ANTIBIÓTICOS E HETEROGENEIDADE

Doente, 50 anos, com sépsis ponto partida urinário

por K. pneumoniae

BLEA

02 Impossibilidade de descalar de carbapenemes

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ANTIBIOGRAMAS, NOVOS ANTIBIÓTICOS E HETEROGENEIDADE

Doente, 55 anos, com sépsis ponto

partida abdominal por

Serratiamarcescens

04 Impossibilidade de descalar de carbapenemes

O DESAFIO DAS INFECÇÕES POR BACTÉRIAS MULTIRRESISTENTES

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ANTIBIOGRAMAS, NOVOS ANTIBIÓTICOS E HETEROGENEIDADE

Doente, 43 anos, em aplasia pós QT

por LMA com sépsis sem foco

05 Dificuldade em escolher terapêuticas empíricas em situações graves

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ANTIBIOGRAMAS, NOVOS ANTIBIÓTICOS E HETEROGENEIDADE

Doente, 39 anos, com PPT

submetido a plasmaferese com LMA sépsis sem

foco

06 Dificuldade em escolher terapêuticas empíricas em situações graves

O DESAFIO DAS INFECÇÕES POR BACTÉRIAS MULTIRRESISTENTES

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ANTIBIOGRAMAS, NOVOS ANTIBIÓTICOS E HETEROGENEIDADE

Doente, 30 anos, transplantada

renal com pielonefrite do

enxerto porK. pneumoniae

XDR

07 Impossibilidade de tratar sem novos fármacos

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ANTIBIOGRAMAS, NOVOS ANTIBIÓTICOS E HETEROGENEIDADE

Doente, 65 anos, transplantado

renal, com celulite grave membro

inferior por P. aeruginosa

XDR

08 Impossibilidade de tratar sem novos fármacos

O DESAFIO DAS INFECÇÕES POR BACTÉRIAS MULTIRRESISTENTES

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Antibióticos Disponíveis Recentemente adquiridos

“Novos” TigeciclinaCeftolozano/tazobactamCeftazidima/avibactam

“Velhos”

CloranfenicolSulbactamAztreonam

PivmecilinamTetraciclina/Doxiciclina/Minociclina

FosfomicinaTemocilina

Novos antibióticos: A minha realidade…

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HeterogeneidadeCycling & Mixing

01

Programas informáticos de apoio à decisãoAntibiogramas combinados & Smart antibiogram.02

Estratificação de risco/ Algoritmos de decisãoTerapêutica largo espectro e combinação03

“Novos” & “Velhos”antibióticosEpidemiologia de Enterobacteriaceae & P. aeruginosa MR

04

Indíce

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O DESAFIO DAS INFECÇÕES POR BACTÉRIAS MULTIRRESISTENTES

Heterogeneidade: A minha realidade… ceticismo

“Mathematical models have shown that heterogeneous antibiotic use, defined as a balanced use of the different antimicrobials available, is the most likely way of reducing the selection pressure that leads to antibiotic resistance.”

“To maintain longevity of the drugs, the optimal solution could well have drawn us into a tradeoff of treating fewer infected patients.”

Beardmore RE, et al. Mol. Biol. Evol. 34(4):802–817

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2011-2014

4069 doentes

3 grupos de ABempírica

8 UCIs

Cefalosporinas 3ª e 4ª geração, piperacilina/tazobactam e carbapenemes

Bélgica, França, Alemanha, e Portugal

745 cycling e 853 mixing

Colonização por Gram - resistentes

Enterobacteriaceae BLEA e PIP/TAZ R, Acinetobacter spp. e Pseudomonas aeruginosa PIP/TAZ R e carbapenemes R

van Duijn Pj, et al on behalf of the SATURN consortium. Lancet Infect Dis 2018 http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(18)30056-2

Results

A prevalência pontual média mensal de colonizados por Gram negative MR foi de 23% durante o cycling e 22% durante o mixing (p=0,64).

Mortalidade global sem diferenças nos dois periodos de intervenção.

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Beardmore RE, et al. Mol. Biol. Evol. 2017;34(4):802–817

Heterogeneidade: Cycling & mixing?

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O DESAFIO DAS INFECÇÕES POR BACTÉRIAS MULTIRRESISTENTES

Terapêuticas Individualizadas

&

Métodos de diágnóstico rápido

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Era da

multirresistênciaCycling & Mixing

“Novos” e “Velhos”

Antibióticos

Terapêutica largo espectro e

combinação

&

Estratificação de Risco

Antibiogramas

combinados

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Terapêutica largo espectro

terapêutica empírica: apropriar a terapêutica

Terapêutica combinação

terapêutica dirigida/empírica: acelerar a clearance bacteriana

e diminuir o risco resistência

Rhodes A, et al. Critical Care Medicine 2017;45:486-552.

Terapêuticas de largo espectro ou combinação

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Torres A, et al. Eur Respir J 2017; 50: 1700582

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Estratificação de Risco: Algoritmos de decisão

Torres A, et al. Eur Respir J 2017; 50: 1700582

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Estratificação de Risco: Algoritmos de decisão

Cano A, et al. Clin Infect Dis. 2018;66:1204-10

Algoritmo de

decisão em

colonizados por

KPC-Kp

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Programas informáticos de suporte à decisão: Antibiogramas combinados

Hsu Aj, et al. Infect. Control Hosp. Epidemiol. 2015;36(12):1458–1460Puzniak L, et al. Antimicrob. Agents Chemother 2019. doi:10.1128/AAC.02564-18

ESC extended -spectrum cephalosporins (ceftazidime/cefepime)

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Programas informáticos de suporte à decisão: Smart Antibiogram

Piperacilina/tazobactam

Antibiograma combinado dos isolamentos de Gram – em hemoculturas no Serviço de Hematologianos últimos 6 meses

Alex van Belkum, et al. Nature Reviews Microbiology 2019;17:51-62.

Piperacilina/tazobactam + Amicacinacomo terapêutica largo espectro prevê-se um esquema apropriado em 89,8% dos casos.

01

Piperacilina/tazobactam + Amicacinasó se prevê ser terapêutica combinadaem 38,8% dos casos.

02

Cip

ro

flo

xa

cin

aA

mic

ac

ina

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“Novos” e “Velhos” Antibióticos

Hawkey PM, et al. J Antimicrob Chemother 2018; 73 Suppl 3: iii2–iii78

Beta

lacta

mase

svs

beta

lactâ

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e

inib

idore

s das

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BLEA

.Piperacilina/tazobactamCeftolozano/tazobactam*

Mecilinam**Temocilina

Carbapenemes

Não inibidas /poucoinibidas

Inibidas

Inibidas

Hawkey PM, et al. J Antimicrob Chemother 2018;73 Suppl 3: iii2–iii78.Livermore DM, et al. J Antimicrob Chemother 2017;72(8): 2278–89.

OXA-1, AmpC, e pAmpC

BLEACTX-M

* Acção sobre OXA-1** Moderadamente estável para BLEA-CTX-M

“Novos” e “Velhos” Antibióticos

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O DESAFIO DAS INFECÇÕES POR BACTÉRIAS MULTIRRESISTENTES

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van Duijn Pj, et al on behalf of the SATURN consortium. Lancet Infect Dis 2018 http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(18)30056-2

2014- 2017

379 doentes

Dose

26 Hosp

Ceftriaxone RPIP/TAZ S

9 países

187 PIP/TAZ e 191 meropenem

PIP/TAZ 4,5g 6/6hMeropenem 1g 8/8h

HC positiva

14 dias

Objectivo primário: Mortalidade global 30 dias. Margem de não inferioridade 5%.

Mortalidade PIP/TAZ 12,3%; MER 3,7%(risk difference, 8.6%; P = .90 for non inferiority)

Resultados

17% da PIP/TAZ NS (EUCAST)OXA-1 32,8% e pAmpC 10,6%

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Epidemiologia de Enterobacteriaceae resistentes às cefalosporinas 2ª/3ª geração

Manageiro V. et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 2012;72:272–7.Tese Doutoramento em Biologia de Vera Manageiro 2011. ulsd061218_td_Vera_Manageiro (1).pdfMestrado em Biologia Humana e Ambiente de Teresa Maria Pinto Gonçalves. 2010. Mestrado em Biologia Humana e Ambiente de Stephanie Vieira Barbosa 2013.

20

04

-20

08

n=

90

6

27

ho

spit

ais

* Dados 2006-2007

7,1%

84,0%

DHA-1, CMY-2, CMY-39, MIR-1, MIR-3, FOX-5 e as novas CMY-46 e CMY-50

50,5% co-expressão com BLEA

pAmpC

91,0% família CTX-M, 85,1 % CTX-M-15 e CTX-M-15-tipo77% dos isolados de CTX-M-15 co-expressão OXA-1**BLEA

20

11-2

013

n=

211

13 h

osp

ita

is

4,3%OXA -1

Maioritariamente em estipes não BLEA

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Torres A, et al. Eur Respir J 2017; 50: 1700582

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Estratégias poupadoras de antibióticos indutores de resistência

Hawkey PM, et al. J Antimicrob Chemother 2018;73 Suppl 3: iii2–iii78

British Society for Antimicrobial Chemotherapy/

Healthcare Infection Society/British Infection Association Joint

Working Party

Algoritmo tratamento

de infeções por Gram

negativo MDR

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Epidemiologia de Enterobacteriaceae não suscetíveis aos carbapenemes

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2013-201410 Hospitais Portugueses

(n=67)

91,0% K. pneumoniae & 9% E. coli94,7% KPC; 2 GES; 0% OXA-48 e NDM

92,3% KPC-3 (1KPC-21) 43,3% CRE por (pAmpC ou BLEA) + porinas

56,7%EPC

S/RK. pneumoniae

16.3% R Colistina (semelhante CPE e não CPE)/ não detectados mcr-1/256% R tigeciclina64% R gentamicina & 18% R amicacina36% com CIM para carbapenemes <2ug/mL

European Survey onCarbapenemase-

ProducingEnterobacteriaceae

EuSCAPE

Manageiro V, et al. Front. Microbiol. 2018;9:2834. doi: 10.3389/fmicb.2018.02834

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Epidemiologia de Enterobacteriaceae produtoras de carbapenemases

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2013-2014455 Hospitais

36 Países

European Survey on Carbapenemase-Producing

Enterobacteriaceae EuSCAPE

Grundmann H, et al. Lancet Infect Dis 2016. http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(16)30257-2

Incidência 0,65 /10000 admissões

12º entre 36 países

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Torres A, et al. Eur Respir J 2017; 50: 1700582

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Estratégias tratamento de Enterobacteriaceae produtoras carbapenemases

Hawkey PM, et al. J Antimicrob Chemother 2018;73 Suppl 3: iii2–iii78

British Society for Antimicrobial Chemotherapy/

Healthcare Infection Society/British Infection Association Joint

Working Party

Algoritmo tratamento

de infeções por Gram

negativo MDR

Especialmente em KPC3 para evitar a aquisição de resistência

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Torres A, et al. Eur Respir J 2017; 50: 1700582

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Estratégias tratamento de Enterobacteriaceae produtoras carbapenemases

Rodríguez-Baño et al. Clinical Microbiology Reviews 2018:31 Issue 2 e00079-17

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Epidemiologia de Pseudomonas aeruginosa MDR

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Russia, Eastern Europa Oriental e Médio Oriente

Metalobetalactamases eBLEA menos suscetível (VEB ou GES)

AMPc e bombas efluxo

Metalobetalactamases

e BLEAs(VEB e GES)

99.8% dos isolados de Pseudomonas aeruginosa99.7% com mecanismos efluxo baixo nível94.7% com mecanismo efluxo elevado nível96.6% com AMPc desreprimidas

Reino Unido e Europa Ocidental

Livermore DM et al. J Antimicrob Chemother 2017;72:2278-89

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Epidemiologia de Pseudomonas aeruginosa MDR

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2017- 2018

396

Fenotipo

11 UCIsPortugal

LRTI (57.1%)cIAI (20.2%) cUTI (22.7%).

17.4% susceptible21.2% MDR24.0% XDR

Infecção

Pseudomonas aeruginosa

Susceptibility Testing on Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa

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Epidemiologia de Pseudomonas aeruginosa MDR

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Lito L, et al. Poster apresentado no 23rd Infection and Sepsis Symposium. Março 2018. Porto. http://www.gis.pt/Ficheiros/23rd%20Symposium/Program%20SEPSIS%202018_LR.pdf

15 meses (Outubro 2016-Dezembro 2017)144 estirpes Pseudomonas MDR/ 2428 isolados42 exsudados purulentos43 expectoração/secreções brônquicas/LBA30 sangue23 urina4 cateter vascular1 liquido ascítico1 liquido articular

AntimicrobianoResistência em PA

MDR (n=144) (%)

Resistência em PA

total (n=2428) (%)

Imipenem 90,6 19,0

Meropenem 90,3 15,6

Gentamicina 56,1 11,0

Amicacina 47,2 5,3

Ceftazidima 38,9 12,0

Piperacilina/tazobactam 90,9 17,5

Ciprofloxacina 85,9 21,3

Colistina 0 0,2 (n=442)

Ceftolozano/tazobactam 14,6 -

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Torres A, et al. Eur Respir J 2017; 50: 1700582

ANTIBIOGRAMAS, NOVOS ANTIBIÓTICOS E HETEROGENEIDADE

O DESAFIO DAS INFECÇÕES POR BACTÉRIAS MULTIRRESISTENTES

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Estratégias tratamento de Pseudomonas aeruginosa MDR

Consider surgical control of the foci and removal of any infected foreign body

01 02 03

04 05 06

J. Mensa, et al. Rev Esp Quimioter 2018;31: 78-100

Include a β-lactam different from the previous one (90 days)

By order, preference:- ceftolozane-tazobactam,

- meropenem- ceftazidima

- piperacillin-tazobactam

Choose the β-lactam having: a) highest probability to achiev

e the optimal PK/PD b) the lowest risk of selection/

amplification of the resistant subpopulation.

For empirical antibiotics associations during the first

48-72 h: a) avoid selection of

resistant mutantsb) increase the probability of the strain to be susceptible at

least to one of the two antibiotics.

For directed treatment consider antibiotics associations if:

a) septic shockb) CNS infections

c) endocarditisd) neutropenia (< 500/cells/mm3)

e) P. aeruginosa is resistant to β-lactams.

Optimize the dose, route and way of administration.

Consider the use of the inhalatoryroute in case of a severe

respiratory tract infection or caused by a multidrug

resistant strain.

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ANTIBIOGRAMAS, NOVOS ANTIBIÓTICOS E HETEROGENEIDADE

O DESAFIO DAS INFECÇÕES POR BACTÉRIAS MULTIRRESISTENTES

Ca

rla

Mim

oso

Sa

nto

s

Muito

obrigada

pela

atenção.