ANTIFUNGICOS PB1

7/24/2019 ANTIFUNGICOS PB1

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PRINCIPAISANTIFUNGICOSDE USO CLINICO

Profa. Ms. REGINA M. B. QUESADAPAC - CCS - UEL

Ciclo de Atualizao emFarmacologia

IntroduoUltimas 2 dcadas - aumento de infeces

fngicasCandidemia - causa significativa sepseIncidncia IF aumentada - associada > No.indivduos sob supresso imune:Principais fatores predisponentes IF : transplantesde rgo; quimioterapia - tumores slidos emielognicos; infectados c/ HIVFungos so eucariotos, c/ parede celular rgida -quitina (polmero de N-acetil-glicosamina)Membranas celulares fngicas contendo ergosteroltil p/ao frmacosColesterol existente membranas de mamferos

Populaes de Risco p/infeco fngica

Imunossupresso crnicaAidsTransplantadosNeoplasiasHematolgicasTumores slidosOutros TratamentosImunossupressivos

ImunossuprimidosUTIQueimadosPacientes

CirrgicosNeonatologia

Fungos e mamferos c/ grande semelhana namorfologia - problemas farmacolgicose Efeitos Adversos.

Antifngicos - Breve HistricoPrimeiras substncias c/ potencial antifngico:Metais pesados (1903) - Iodeto de potssioMetaloides Boro, Silcio, ArsnioDerivados sulfuradosSulfonamidas1950 Nistatina, Anfotericina B e Griseofulvina1970 Flucitosina, Cetoconazol1980 Itraconazol, Alilaminas1990 Fluconazol e Formulaes LipdicasAnfotericina B2000 Caspofungina, Voriconazol,.....

No. drogas antifngicas reduzido quando comparadocom os frmacos p/ bactrias

Problemas: surgimento de novas drogas e c/ menortoxicidade

Dificuldades: clulas de eucariotos c/ semelhanas entrefungos e clulas humanas

MB celular fngica contm Ergosterol, enquanto que a Mbcelular humana contm Colesterol

Frmacos se ligam ou inibem a sntese do Ergosterol.Enquanto que outras drogas atuam na sntese do DNA dofungo

Novos frmacos agem na parede celular fngica,oferecendo maior especificidade.

Introduo - Antifngicos Classificao Antifngicos porGrupos Qumicos

Alilaminas Naftifina, Butenafina, Terbinafina Anlogos Acidos Nucleicos 5 Flucitosina Azis Imidazis e Triazis Derivados Peptdicos

Lipopeptidico Equinocandinas Derivados Morfolina Amorolfina Derivados Benzofurano - Griseofulvina Inibidores Proteicos* Sordarina, Aspiroclorina Polinicos Anfotericina B, Formul. Lipdicas,

Nistatina e Nistatina Lipossomal


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AntisspticosTintura de iodoPomada de WhittfieldTintura de CastellaniVioleta de GencianaPermanganato de potssio

Classificao AntifngicosGrupos Qumicos

FRMACOS CONTRA MICOSESCUTNEAS

Amorolfina Butenafina Clotrimazol Ciclopirox Econazol Griseofulvina Miconazol Naftifina

Nistatina Oxiconazol Sertaconazol Sulconazol Terbinafina Terconazol Tioconazol Toinaftato

CLARK et al., 2013

FRMACOS CONTRA MICOSESSUBCUTNEAS E SISTMICAS

Albaconazol* Anfotericina B Anidulafungina Aminofungina*

Caspofungina Cetoconazol Flucitosina

Fluconazol Itraconazol Lipossomais Micafungina

Posaconasol Ravuconazol* Voriconazol

CLARK et al., 2013

Sistema Enzimtico Citocromo P-450 CIP 450 - famlia de enzimas (Ez) responsveis

pelas reaes de biotransformao de xenobiticos Classificadas pelas reaes de Fase I, que

compreendem os processos de oxidao, reduo ehidrlise.

Distribudas em diversos rgos e tecidos do corpo,como nas Membranas do Trato Gastrintestinal,pulmo, rins e pele.

As principais reaes de metabolizao ocorrem noFIGADO, por possuir maior quantidade enzimtica

Isoformas responsveis por 90% da metabolizaodos frmacos em humanos -3A4,2D6, 2C9, 2C19,1A2, 2E1.

PRINCIPAIS ANTIFUNGICOS DE USO CLINICOALILAMINASAZOIS 1, 2GeraoEQUINOCANDINASMORFOLINICOSNUCLEOSDEOS PIRIMIDNICOSNO-POLINICOSPOLINICOS

ALILAMINASGrupo de compostos antifngicos sintticos tratamentooral e tpico das dermatofitoses e por no-dermatfitos.Terbinafina e Naftifina licenciadas p/ uso clnicoNaftifina avaliada como preparao de uso tpico

Alilaminas Mecanismo de AoInibem enzima esqualeno epoxidase

enzima crtica na produo do ergosterolErgosterolprincipal esterol suscetvel da clulafngicaOcorre a diminuio da sntese do ergosterol e oaumento do esqualeno na membrana celular, queleva a lise da clula fngica.

TERBINAFINADroga lipoflica - administrao oral/ tpicaEspectro de Atividade: dermatofitos like

Trichophyton; Epidermophyton; MicrosporumFungos demceos e alguma atividade: Aspergillusspp. e Candida spp.,B. dermatitidis H.capsulatum,P. brasiliensis; P. marneffei e S. schenckii


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Alilaminas TerbinafinaVia oral - bem absorvida. Rpida e bem distribudadiferentes tecidos do corpo.

Boa difuso atravs da derme, epiderme, secreesserosas alcana bons nveis no estrato crneo.Difuso pelo leito ungueal - principal fator narpida penetrao nas unhas. Encontrada nas unhasmesmo aps trmino tratamento.Metabolizada pelas enzimas do sistema CIP-450heptico humano e os metablitos inativos soexcretados na urina

INTERAES C/ OUTRAS DROGAS - No inibida pelasenzimas CIP-450. As concentraes so reduzidasno sangue, quando administrada c/ Rifampicina,que induz a produo das enzimas hepticas dosistema CIP-450.

Alilaminas TerbinafinaTOXICIDADE E EFEITOS ADVERSOS: Desconforto

abdominal, Nusea, Diarreia e Erupes cutneas.Raros, mas graves: Sndrome de Stevens-JohnsonEritema multiforme/ polimorfo e reaeshepatotxicas c/ colestases e hepatites

USO CLINICO tratamento das infeces da pele eunhas, principalmente nos casos onde o uso tpico inapropriado ou falho.Eficaz na Aspergilose, Cromoblastomicose eEsporotricose, mas NO licenciadaAssociao c/ Voriconazol nas infeces por

Scedosporium prolificans

Alilaminas TerbinafinaNome comercial: Lamisil Novartis PharmaceuticalsApresentao: oralCusto: (28cp 250mg) +/-R$157,00Apresentao: tpica Lamisilate 20g cremeCusto: R$15,00Dermatfitos, Candida, Malassezia, Criptococos,Aspergillus, P. marneffei

RESISTENCIA ADQUIRIDAMutao no gene ErgA que codifica a Enzimaesqualeno epoxidase e confere altaresistncia: A.nidulans, A.fumigatus, T.rubrumPERES et al., An. Bras. Dermatol.vol.85,No.5, 2010

Naftifina Espectro AntifngicoAtiva contra: T. rubrum, T. tonsuransT.mentagrophytes e E.floccosumCreme ou gel de Naftifina a 1% usadotopicamente contra: tinea corporis, tinea cruris etinea pedis

BUTENAFINA- ESPECTRO ANTIFUNGICOAtiva contra: T. rubrum, T.mentagrophytes ,

T. tonsurans, E.floccosum e MalasseziaCreme de butenafina a 1% usadotopicamente contra: tineas corporis, cruris,pedis interdigital e tinea versicolor

Compostos Azlicos

Grupo de agentes sintticos c/ muitos compostosEfetivos no tto tpico ou sistmico de infecesdermatofticas e formas superficiais de candidaseMembros deste grupo tem em comum um anelimidazol ou triazol pela substituio de um N -carbono

IMIDAZIS: 2N2 - anel azol: Cetoconazol, Clotrimazol,Econazol, Isoconazol, Miconazol, OxiconazolSertaconazol, Tioconazol

TRIAZIS: 3N2 - anel azol: Fluconazol, Itraconazol,Voriconazol, Posaconazol, Ravuconazol, Albaconazol

Compostos Azlicos Mecanismo de aoInibem enzima dependente do sistema citocromoP-450 - Lanosterol 14 alfa-desmetilase -responsvel pela converso do Lanosterol emErgosterol. Ocorre o acmulo de vrios esterismetilados e depleo do ergosterol da clulafngica. C/ isso, ocorre o rompimento da estruturae funo Mb, inibindo o crescimento da clulafngica. Possui atividade fungisttica.Antifngicos azlicos inibem sntese do ErgosterolAtuam na clula fngica em crescimento epreparao p/ diviso. No provocam morte daprimeira gerao de fungos - no deixam que elaaumente. Mecanismo de ao consiste em impedira desmetilao do Lanosterol.


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Compostos Azlicos - Resistncia Adquirida

Diversos mecanismos de resistncia: produo de

Genes de auto-regulao; Transporte de efluxo demultidrogas; Regulao do gene ERG que codifica enzima

Lanosterol 14 alfa-desmetilase e diminui afinidadeda enzima pelo composto azlico, substituindo umaminocido especfico.

Alterao de outras enzimas envolvidas na via dabiossntese do ergosterol, como a baixaconcentrao da esterol desaturase.

Compostos Azlicos - Farmacocintica

Alimentos influem na absoro dos compostosazlicos.

Melhora a absoro do cetoconazol, itraconazol(capsula) e posaconazol (fluconazol)

Absoro do Voriconazol e soluo oral doItraconazol - reduzida c/ refeio gordurosa

Picos de concentrao dos azis no sangueocorrem 2 a 3horas aps administrao oral

Fluconazol e posaconazol so dose dependentes eisso significa que os nveis sanguneos dessesfrmacos aumentam na proporo da dosagemutilizada.

Cetoconazol- Mecanismo de Ao

1. Azol ativo por VO disponvel p/ tto de micosessistmicas. Fungisttico.Inibe 14 alfa- desmetilase - enzima CIP-450 quebloqueia a desmetilao do lanosterol emergosterol.Cetoconazol no apresenta seletividade, poisinibem a sntese de esteris suprarrenais egonadais humanos, com isso diminui a produo decortisol e testosterona.Inibe tambm enzimas hepticas transformadorasdos frmacos dependentes do CIP-450.

Cetoconazol - Resistencia Problema clnico significativo nos ttos prolongados

de pacientes c/ infeco avanada pelo HIV. Mecanismos:Mutaes no gene da C1,4-alfa-

desmetilase, o que diminui a ligao dos azis.Algumas cepas de fungos possuem capacidade p/bombear o azol p/ fora da clula atravs da bombade efluxo.

FARMACOCINTICA VO necessita do cido gstrico p/ dissoluo e

absoro pela mucosa intestinal. Frmacos queaumentam pH gstrico como anticidos e os queinterferem na secreo cida, impedem a absorodo Cetoconazol.

Cetoconazol - Farmacocintica

Pacientes c/ acloridria, p/ aumentar a absoro,deve-se administrar agentes acidificantes como osrefrigerantes de Cola, antes da administrao docetoconazol.

Muito ligado s protenas plasmticas, possuipenetrao limitada nos tecidos, embora seja eficazno tto da histoplasmose pulmonar, dos ossos, pelee tecidos moles.

No penetra no LCR e sofre biotransformaoheptica e excreo biliar. Os nveis urinrios somuito baixos p/ serem eficazes contra ITU.

Cetoconazol Efeitos Adversos

Alergia;Distrbios gastrintestinais dose-dependentes: nuseas, anorexia e emese

Efeitos endcrinos: Ginecomastia, diminuio dalibido, impotncia e irregularidades menstruais,c/o resultado bloqueio da sntese de andrognios eesterides suprarenais.

Aumento transitrio das Transaminases sricasem 2 a 10% casos - (hepatite) rara

Acmulo em pacientes c/ disfuno heptica


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Cetoconazol - interaes comfrmacos e contraindicaes Por ser inibidor das Enzimas CIP 450, pode

potencializar a toxicidade de frmacos:ciclosporina, fenitoina, triazolam e varfarina

Rifampicina - indutor do sistema CIP 450 podereduzir ao do Cetoconazol e de outros Azois.

Frmacos que diminuem a ao gstrica,tambm podem diminuir a absoro do Ceto.

No adm c/ Anfo B - diminuio do ergosterol naMB fngica por reduzir ao fungicida daAnfotericina B

Teratognico NO administrar em gestantes

Cetoconazol

Inibe sntese do ergosterol

Nome comercial: Nizoral Custo: cp 200mg: R$4,00 (ref) Candida spp., C. neoformans, Malassezia

spp., dimrficos No atua Aspergillus, Fusarium e

Zigomicetos

Fluconazol Espectro Antifngico

Importncia clinica por no apresentar osefeitos adversos endcrinos do cetoconazol

Excelente penetrao no LCR e meningesnormais e inflamadas

Uso profiltico em Transplante Medula Ossea C. neoformans aps tto c/ Anfo B Coccidioidomicose Candidiase e formas muco-cutneas Administrado por VO ou IV tto candidiase vaginal - dose oral -150mg

FluconazolFARMACOCINTICAAbsoro excelente e independe da acidez gstrica.Ligao c/ protenas plasmticas mnima, poucobiotransformado e Excretado por via renalAjustar doses em pacientes c/ funo renalcomprometidaEFEITOS ADVERSOS:No causa efeitos endcrinos No interfere c/sntese de androgniosPode inibir o sistema CIP na biotransformao deoutros frmacos: ciclosporina, fenitoina, varfarinaNuseas, vmito e urticriaTeratognico - no usar em gestantes

TriazolFluconazol

Inibe sntese do ergosteroloral/ EVNome comercial: Zoltec (Pfeizer)Custo: 200mg ev: R$180,00 (ref)Custo 150mg vo: R$21,00 (ref)

Candida spp (krusei e glabrata*) C. neoformans, Trichosporon spp.No atua: Aspergillus, Fusarium e

Zigomicetos

Itraconazol

Triazol sinttico- amplo espectro s/ efeitosendcrinos adversos

Blastomicose, Esporotricose, PCM e Histoplasmose,inclusive associadas a Aids

Bem absorvido por via oral, requer cido p/dissoluo - Alimentos aumentambiodisponibilidade de algumas preparaes (caps)

Muito ligado s protenas plasmticas Distribui-se bem na maioria dos tecidos, inclusive

em ossos e tecido adiposo. Concentraes teraputicas - no obtidas no LCR


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Itraconazol - Biotransformao Muito biotransformado no fgado NO inibe a

sntese de andrognios

Principal metablito hidroxiitraconazol - biologicamente ativo, c/ espectro antimicticosimilar. Pouco do frmaco original aparece na urina.Sem necessidade de diminuir dosagem nainsuficincia renal

EFEITOS ADVERSOS: Nusea, vomito e urticria Hipopotassemia, Hipertenso, Edema e Cefaleia Inibe biotransformao de anticoagulantes orais,

c/o estatinas e quinidina e os indutores do sistemaCIP-450 aceleram a biotransformaoPacientes c/ disfuno ventricular - c/o ICC NOdevem usar capsulas VO.

Triazol lipoflicoItraconazol

Inibe sntese do ergosterol VO / EV Nome comercial: Sporanox Custo: cp 100mg: R$10,00 (ref) Aspergillus, Candida spp.,

Feohifomicetos

No atua: Fusarium, Zigomicetos

Voriconazol Triazol, c/ a vantagem de ser antifngico de amplo espectro.

Disponivel p/ uso em formulaes IV e oral e tem cerca de96% de biodisponibilidade.

Aprovado p/ tratamento de Aspergilose invasiva, emsubstituio a Anfo B. tambm aprovado p/ tratamento deinfeces graves causadas por Scedosporium apiospermum eespcies de Fusarium.

Penetra bem nos tecidos, incluindo SNC e a eliminao primariamente por biotransformao pelas enzimas CIP 450 2C19, 2C9 e 34.

O nmero significativo de interaes farmacolgicas devido asua biotransformao pelas vrias enzimas hepticas podelimitar seu uso.

Efeitos adversos so similares aos outros azis. Altas concentraes prolongadas esto associadas c/

alucinaes visuais e auditivas.

Voriconazol Espectro Antifngico Triazol de amplo espectro. Formulaes IV e VO.

Age sobre a Aspergilose invasiva em substituioAnfo B. Tabm atua sobre

Scedosporium apiospermum e nas infeces gravespor Fusarium spp.

FARMACOCINTICA Penetra bem nos tecidos - incluindo SNC eliminado por biotransformao pelas enzimas

CIP-450 - 2C19, 2C9 e 3A4 e a limitao do seuuso devida as interaes farmacolgicas, pois biotransformado pelas vrias enzimas hepticas.

Efeitos adversos so similares aos dos outros azis Alucinaes visuais e auditivas quando usado em

altas concentraes

AzlicoVoriconazol

Inibe sntese do ergosterol semi-sinttico do fluconazol, > espectro VO/ EV Nome comercial: VFEND Custo: 200mg (14cp) R$1.300,00 Candida spp., Aspergillus, Criptococos,

Fusarium, Feohifomicetos, Trichosporon

No atua: Zigomicetos

Pozaconazol Antifngico triazol - amplo espectro VO Estrutura qumica similar Itraconazol (2006) p/ prevenir infeces por Candida e

Aspergillus e p/ tto da candidiase orofaringea empacientes gravemente Imunossuprimidos

Usado tto infeces - por espcies de Mucor eoutros Zigomicetos

FARMACOCINTICA Bem tolerado, deve ser administrado c/ refeio

rica em gorduras, at 4 X/ dia - dose diria mx.800mg inicio c/ 200mg

Gravidez s/ estudos Aleitamento excretado Peditrico s/ estudos


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Pozaconazol Efeitos Adversos

Elevar testes de funo heptica aumento dastaxas de transaminases Pacientes em uso simultneo de Ciclosporina ou

Tacrolimo - sndrome urmica hemoltica, purpuratrombocitopenica trombtica e embolia pulmonar(raros)

Devido a inibio das enzimas CIP-450, podeaumentar efeito e toxicidade de drogas:ciclosporina, tacrolimo e sirolimo

AzlicoPosaconazol

Inibe sntese do ergosterol semi-sinttico do Itraconazol, >espectro Nome comercial: NOXAFIL Dose: VO - 40 mg/ml suspenso oral Custo: (!!!) Candida spp., Cryptococcus spp.,

Aspergillus spp., Zigomicetos*

Ravuconazol

Estrutura relacionada c/ Fluconazol e Posa Uso oral Age contra Candida spp, Cryptococcus spp. A. fumigatus, Dermatfitos e Fungos Demceos Inibe a ao da enzima CIP-450 14a-desmetilase Impede a converso do Lanosterol em Ergosterol Potencial inibitrio similar Itraconazol Encontra-se na Fase II - triagem clnica Bristol-Myers-Squibb

Equinocandinas Lipopeptideo semissinttico Inibem sntese beta - 1,3- Glucanas

Glucanas so constituintes da parede celulare agem na diviso e crescimento celularfngico.

Interferem na atividade osmtica e naseletividade da parede celular, levando a lise emorte da clula fngica.

Drogas disponveis p/ administrao IV umavez ao dia No agem: Fusarium spp., Zigomicetos e

Cryptoccocus spp. Caspofungina, Micafungina e Anidulafungina*

Caspofungina Deve ser utilizado nos casos de falhas ou

intolerncia a Anfotericina B ou aos Azois Atividade contra: Aspergillus spp. e maioria

espcies Candida, principalmente Azis resistentes.EFEITOS ADVERSOS : febre, urticria, nuseas, flebite

e rubor - liberao de histamina mastcitos Necessrio ajustar dose na disfuno heptica,

mesmo moderada -Sem ajuste dose na Insuf.Renal Administrao concomitante c/ indutores das

enzimas P-450, necessrio aumentar dose diria. No usar junto c/ Ciclosporina, ocorre aumento das

transaminases hepticas.

EquinocandinasCaspofungina

Inibem sntese de glucanasNome comercial: Cancidas (PFIZER)dose: 70mg (1), 50mg 1x/dPreo:70mg: R$2500,0Dose: 100MG CX 1AMP+DILPreo: R$655,21

Candida spp. (Fluco R), Aspergillus spp.No atua: Fusarium, Criptococos,Tichosporon, Zigomicetos


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MicafunginaRN, Crianas, Adolescentes, Adultos e Idosos p/ ttode Candidase InvasivaProfilaxia de infeo por Candida spp.em pacientesde Transplante alognico e de Neutropnicos com500 clulas/ l por 10dias ou mais.Insuficincia na funo heptica com AST/ ALT ebilirrubina total aumentadas.Reaes cutneas esfoliativas, tais como asndrome de Stevens-Johnson e falhas na funorenalLeucopenia,neutropenia, anemia, hipocalemia,magnesemia e calcemiaSirolmus, nifedipina ou itraconazol concomitante monitorar a toxicidade desses frmacos.

EquinocandinasMicafungina

Inibem sntese de GlucanasNome comercial: Mycamine (Pfizer)dose: 50mg (1x/d)Preo: (???)

Candida spp.(R), Aspergillus spp.No atua: Fusarium, Criptococos,Tichosporon, Zigomicetos

AnidulafunginaAnidulafungina p liofilizado de 100mg, embalagemc/ 1 frasco-ampola EV uso em adultosProduzido pelo Aspergillus nidulansP/ tratamento de Candidase invasiva, candidemia e

Infeces por A. fumigatus. Rash , urticria, rubor, prurido, broncoespasmo,

dispneia e hipotenso, trombocitopenia,coagulopatia, convulso, cefaleia, rubor, diarreiaHIPER- glicemia, uricemia, creatinina, gGT, FA,AST/ALT, bilirrubinas, lipaseHIPO- calemia, magnesemia -No usar em diabticos e sem interaes:Ciclosporina, Tacrolimos e Rifampicina

EquinocandinasAnidulafungina

Inibem sntese de GlucanasNome comercial: Ecalta (Pfizer)dose: 100mg (1x/d)Preo: R$660,00

Candida spp.(R), Aspergillus spp.No atua: Fusarium, Criptococos,Tichosporon, Zigomicetos

NUCLEOSDEOS PIRIMIDNICOS

Flucitosina Antimetablito pirimidina sinttico e deve ser usado em

associao c/ Anfo B, p/ tto micoses sistmicas emeningites ocasionadas por: Cryptococcus spp. eCandida albicans. fungisttico.

Quando associada ao Itraconazol eficaz notratamento da Cromomicose

RESISTENCIA Diminuio dos nveis de qualquer das enzimas que

convertem 5FC em 5 Fluorouacil (5FU) pelo aumento da sntese de citosina, razo pela qual

5FC no usada c/o antimictico nico. A velocidade de emergncia das clulas fngicas

diminui - combinao c/ outro antifngico

Flucitosina - Mecanismo Ao 5FC entra na clula fngica por uma permease

citosina-especfica, inexistente nas clulas demamferos

Convertida por vrias etapas em 5-fluorodesoxiuridina 5 monofosfato (5-FdUMP)

Falso nucleosdeo inibe a timidilato sintetase -privando o fungo do aporte de cido timidinico componente essencial do DNA

O mononucleotdeo no natural biotransformadoa trinucleotideo, sendo incorporado ao RNA dofungo, onde desorganiza a sntese de cidosnucleicos e protenas.

Anfo B aumenta permeabilidade e permite que mais5-FC penetre na clula - sinergismo entre as drogas


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Flucitosina - Farmacocintica Bem absorvida VO. Distribui-se por toda gua

corporal e penetra bem no LCR

Resulta da biotransformao da 5-FC pelasbactrias intestinais. Excreo do frmaco e seusmetablitos por filtrao glomerular. A dosagemdeve ser ajustada em pacientes c/ disfuno renal.

EFEITOS ADVERSOS: Neutropenia e trombocitopeniareversveis. Depleo da Medula ssea dose-dpte

Cuidado c/ pacientes sob radiao /quimioterapiac/ frmacos que deprimem medula ssea

Disfuno heptica reversvel - elevao dastransaminases e fosfatase alcalina

Distrbios gastrintestinais: nuseas, emese,diarreia e enterocolite grave

Inibe timidilato sintetase e desorganizasntese de cidos nucleicos

Nome comercial: AncotilDose: VO - 500mg/ml (fr. 100cp)Custo: ($ 135,00)

Candida spp., Cryptococcus spp., Aspergillus spp. , Torulopsis spp.

NUCLEOSDEOS PIRIMIDNICOSFlucitosina

GRISEOFULVINA 1939 - Penicillium griseofulvum 1958 - Aplicao clnica - infeces dermatofticas Potencial anti-inflamatrio Bem absorvida por VO - intensificada pela

ingesto concomitante de alimentos ricos emgordura

Distribuio ampla nos tecidos queratinizados:pele, plos e unhas

Acumula-se nas clulas precursoras de queratina.A medida que a queratina infectada vai mudando,repe-se o tecido saudvel

Espectro de atividade: fungisttica/fungicida Epidermophyton, Microsporum e Trichophyton

GriseofulvinaMECANISMO DE AAOPenetra na clula fngica por processo energia-dependenteImpede interao entre alfa e beta-tubulinas, afeta amontagem e funcionamento dos microtbuloscitoplasmticos e nucleares das clulas fngicas e

desfaz o fuso mittico da clula fngica.Inibe o processo de multiplicao do fungo.

Efeitos Adversos: Distrbios gastrintestinais:nusea, vmito, dor epigstrica e diarreiaHepatotoxicidade, leucopenia, proteinria eGranulocitopenia. Atividade teratognica, no usarem Gestantes .

Griseofulvina Farmacocintica

Sofre intensa biotransformao heptica, por conjugaoe oxidao e origina 6 metil-griseofulvina - metablitoinativo - excretada por via renal

1% eliminado na sua forma integra Ativa expresso de enzimas do sistema heptico CIP-

450 e pode aumentar a biotransformao de algumasdrogas: anticoagulantes cumarnicos e anticoncepcionaisestrognicos

Biotransformada pelo Fenobarbital e diminui sua meia-vida biolgica.

Griseofulvina tempo tto

Tempo de tto varia c/ localizao: Tinea capitis 4 a 6 semanas Tinea corporis - 2 a 4 semanas Tinea pedis 4 a 8 semanas Onicomicose (unhas mo) > 4 meses unhas do p > 6 meses Essencial o diagnstico correto do agente invasor Durao do tto depende da velocidade de

substituio da queratina da pele e unhas


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Griseofulvina

Interfere funcionamento microtubulosNome comercial: Fulcin (Astrazeneca)Dose: VO - 500mg/ml(20cp)Custo: (R$ 25,00)

Epidermophyton sp Microsporum spp. Trichosporum spp.

Compostos PolinicosAnfotericina B (Anfo B) Antibitico macrolideo polieno de ocorrncia

natural 1956. Produzido pelo Streptomycesnodosus. Serve p/ o tto das infeces fngicas sistmicas

graves. Fungicida / fungisttico, dp fungo e da

concentrao. Atua bem sobre C. albicans, H.capsulatum,Cryptococcus spp., C. immitis e B.dermatitidis, cepas de Aspergillus, Protozorios eLeishmanias.

RESISTNCIA associada a diminuio docontedo de ergosterol na MB fngica

Anfotericina BMecanismo de Ao

Vrias molculas de Anfo B se ligam ao ergosterolnas MB plasmticas das clulas fngicas formandoporos ou canais. Necessrios p/ as interaeshidrofbicas entre o segmento lipoflico doantibitico e o esterol

O poro formado desorganiza as funes da MB

fngica, ocorrendo extravasamento de eletrlitos(K+, Na+) e outras molculas, resultando na mortedo fungo.

Antibiticos polinicos se ligam ao ergosterol - emvez de colesterol e possuem certa especificidade.

Anfotericina BFarmacocinticaDeve ser administrada por infuso intravenosalentaInsolvel em gua - preparao injetvel necessitada adio de desoxicolato de sdio - produz umadisperso coloidal solvelTambm formulada c/ variedade de lipdeosartificiais que formam lipossomasFormulaes lipdicas de Anfo B comercializadas:Amphotec, Abelcet e AmBisomeIncorporao da Anfo B em bicamada lipossomal -composta de colesterol e fosfolipideos

Anfotericina B - FarmacocinticaLigada s protenas plasmticas e distribuda portodo organismo e as inflamaes favorecem apenetrao em vrios lquidos corporais.Pouco encontrada no LCR, humor vtreo ou lquidoamnitico, mas atravessa placenta.Eliminada por via urinria e biliar em baixos nveisNo necessita ajustar dose em pacientes c/disfuno hepticaNa disfuno renal a dose diria deve ser reduzidaem 50%P/ minimizar nefrotoxicidade, usar Anfo B em baselipdica

Anfotericina B - Preparaes LipossomaisVia intratecal escolha p/ tto de meningites fngicasResistncia: C lusitaniae , C guillermondii Vantagem - preparaes lipossomais

Reduzir a toxicidade da infuso e a toxicidade renalReservadas aos pacientes que no toleram aformulao convencional- Desvantagem o altocusto e o baixo ndice teraputico - dosagem diriatotal no adulto, no deve exceder 1,5mg/Kg.Administrar pequenas doses-teste p/ avaliar o graude resposta negativa do paciente quanto aanafilaxia ou convulses.Outras manifestaes txicas incluem: febre ecalafrios,insuficincia renal,hipotenso e anemia


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Anfotericina B - Efeitos AdversosFebre e calafrios : Ocorre c/ >frequncia de 1 a 3horas aps incio da administrao IV, os quais

diminuem c/ repetio das administraes. Pr-medicao c/ corticosteride ou antipirticotambm reduzem os efeitos adversos.ANEMIA normocrmica e normoctica, causadapela supresso reversvel da produo deeritrcitos, ocorrendo aplasia medular. Efeitoexacerbado em pacientes c/ HIV em tto c/Zidovudina.HIPOTENSO queda da presso arterial tipochoque - acompanhada de hipopotassemia,exigindo suplementao de K+. Cuidado c/pacientes em uso de digoxina

Anfotericina BEfeitos AdversosLeso renal

Baixos nveis excretados urina - presentardiminuio da velocidade de filtraoglomerular e funo tubular renalDepurao de creatinina pode cair c/ perda deK+ e Mg+Regride c/ suspenso Anfo - funo renal Nleses residuais c/ doses >sAzotemia - elevao da ureia sangunea -agravada por outros frmacos nefrotxicos:Aminoglicosideos, Ciclosporina e PentamidinaHidratao adequada - reduz gravidade

PolinicosAnfotericina B desoxicolato

Ligam-se aos esteris Mb celularEVNome Comercial: FungisonDose: 0,3 a 1,5 mg/kg/d

Custo: 50mg: R$25,0070 mg: R$28,50/dEspectro: Todos os fungosMenor ao: Fusarium e Zigomicetos

Nistatina

Antimictico polinico semelhante Anfo B -estrutura qumica, mecanismo de ao e perfil deresistnciaUso restrito - tpico em infeces causadas porCandida spp., devido toxicidade sistmicaAbsoro do TGI desprezvel

No deve ser usada por via parenteralAdministrada VO - bochechar e engolir, ou cuspirExcreo quase completa pelas fezesEfeitos adversos - raros, pois no absorvidaNuseas e vomito podem ocorrer

Derivados MorfolinicosAmorolfinasUso tpico - esmalte

Candida, Malassezia spp. Trichophyton, Microsporum,Epidermophyton Scopulariopsis sp, Scytallidium spp. Alternaria, Fonsecaea, Cladosporium, Wangiella

spp. Sporothrix, Coccidioides, Histoplasma spp.

Age na 14-alfa-redutase e 7-8Isomerase eimpede transformao do Fecosterol em ErgosterolReduo teor de ergosterol e Acmulo esterisincomuns - Alterao estrutural Mb clula fngica

Morfolinas - Amorolfina

Alterao estrutural Mb clula fngicaNome Comercial: Loceryl(Galderma)Creme 20 g. - R$39,40Esmalte terap. 2,5 mL - R$ 84,44Espectro onicomicoses:

Candida spp.DermatfitosNo - dermatfitos


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CiclopiroxInibe transporte de elementos essenciais naclula fngica, desregulando a sntese de DNA,

RNA e protenasAtivo contra: T. rubrum, E.floccosum e M.canis, T.mentagrophytes, C. albicans e M.furfur .Xampu a 1% usado em dermatite seborreica.Gel a 0,77% - usado na tinea pedis interdigital,tinea corporis e dermatite seborreica.Soluo a 8% uso em onicomicoses c/envolvimento da lnula.Creme e suspenso a 0,77% usado nasdermatofitoses, candidiase e tinea versicolor

Tolnaftato

Age distorcendo as hifas e interrompendo ocrescimento micelialAtivo contra Epidermophyton , Microsporume Malassezia spp.No age contra CandidaUsado p/ tratar tinea pedis , cruris ecorporisDisponivel como p, creme e soluo1%

ANTIFUNGICOS - MECANISMO AONcleo

Sntese RNA defeito 5 FlucitosinaRompimento fuso cromtico - Griseofulvina

Membrana PlasmticaIntegridade Mb PolinicosSntese Ergosterol

Esqualeno Epoxidase Alilaminas14 a- demetilase Lanosterol Azis14 redutase e 7-8 Isomerase - Morolfinas

Parede CelularSntese Glucanas (beta 1-3) Lipopeptideos -

Equinocandinas

DROGA PROBLEMAAnfo B ToxicidadeFluconazol FilamentososItraconazol Farmacocintica

F. lipdicas Alto custoVoriconazol Alto custoCaspofungina Alto custo

ANTIFNGICOSESPECTRO

ANFOTERICINA B (ev)Todos fungos

CASPOFUNGINA (ev)Candida, Aspergillus

FLUCONAZOL (oral/ ev)Candida spp.

ITRACONAZOL (oral/ ev)Candida, Aspergillus

Dermatofitos VORICONAZOL (oral/ ev)

Candida, Aspergillus,Fusarium

POSACONAZOL (oral/ ev)Mucor

INATIVO (pouco ativo) ANFOTERICINA B

Fusarium, Mucor CASPOFUNGINA

Fusarium, Mucor FLUCONAZOL (oral/ ev)

C. krusei, C.glabrata*Fusarium, Aspergillus

ITRACONAZOL

Fusarium, Mucor VORICONAZOL

Mucor

ANTIFUNGICOS PB1

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