Antiinamatrios hormonais e no hormonais

Antiinamatrios hormonais: GlicocorticidesSteroidal antiinammatory drugs: glucocorticoidsSnia Maria Alvarenga Anti1, Rina Dalva Neubarth Giorgi2, Wiliam Habib Chahade3

RESUMOOs gicocorticides so drogas amplamente usadas em funo de seus efeitos imunossupressivos e antiinfamatrios no tratamento de muitas doenas reumticas, alm de outras doenas inamatrias. Contudo, seu uso muitas vezes limitado por numerosas reaes adversas que provoca. No presente captulo, so abordados aspectos siolgicos e farmacolgicos, mecanismo de ao dos glicocorticides, bem como suas formas de administrao e, em especial, as indicaes para o uso de glicocorticosterides em doenas reumticas do idoso. As interaes medicamentosas e os efeitos adversos so discutidos. Descritores: Corticosterides; Antiinamatrios

j havia sido observado que seu uso no era isento de importantes efeitos adversos, principalmente, quando utilizados indiscriminadamente em doses altas e por longos perodos. Apesar das mltiplas controvrsias ainda existentes em relao a indicaes, tempo de uso, dose e tipo de corticosteride a ser empregado, no h dvida de que so frmacos de extrema importncia na prtica clnica e que o conhecimento de sua farmacologia clnica, de suas indicaes e de seus efeitos indesejveis pode nortear seu uso racional correto.

ABSTRACTGlucocorticoids are largely used drugs because of their immunosuppressive and anti-inammatory effects in the treatment of many rheumatic and other inammatory diseases. However, their use is sometimes limited by numerous adverse reactions. In this chapter physiologic and pharmacological aspects as well as their mechanism of action and administration are presented. The use of glucocorticoids in old age is specially discussed. Drug interaction and adverse effects are also reviewed. Keywords: Adrenal cortex hormones; Anti-inammatory agents

INTRODUO A histria dos glicocorticides (GC) inseparvel da histria da prpria Medicina e, em especial, de especialidades mdicas como a Reumatologia. Sua importncia est ligada no s melhora da qualidade de vida, como tambm sobrevida de pacientes com doenas que apresentam caractersticas imunolgicas em sua etiopatognese. Desde os primeiros estudos que demonstraram excelente resposta antiinamatria da cortisona em pacientes com artrite reumatide(1),1

Aspectos siolgicos e farmacolgicos Os corticosterides so hormnios secretados pela regio cortical das glndulas supra-renais. Os GC, que so os esterides-alvo desta reviso, so produzidos pela zona fasciculada, esto envolvidos em diversas funes siolgicas e tambm na adaptao a situaes de estresse. O cortisol ou hidrocortisona o principal GC natural circulante no ser humano. Sua sntese regulada pelo hormnio adrenocorticotrco (ACTH), secretado pela hipse anterior em resposta liberao, pelo hipotlamo, do neuropeptdeo denominado fator liberador de corticotrona (CRH). O hormnio antidiurtico (ADH), a ocitocina e as catecolaminas podem inuenciar o ritmo circadiano da secreo de ACTH, assim como estados de febre, hipoglicemia, estresse e alterao do ciclo de sono-viglia. O prprio cortisol atua sobre os receptores de GC presentes no hipotlamo e na hipse por meio de mecanismo de feedback, inibindo a liberao de CRH e ACTH. Em situaes de ansiedade, de cirurgia, de dor excessiva, de infeces, de traumatismos graves, de queimaduras, de hipovolemia e de choque h aumento

Auxiliar de Ensino da Disciplina de Reumatologia da Faculdade de Medicina do ABC FMABC, Santo Andr (SP), Brasil, Mdica Assistente e Preceptora do Servio de Reumatologia do Hospital do Servidor Pblico Estadual de So Paulo Francisco Morato de Oliveira HSPE-FMO, So Paulo (SP), Brasil. Mdica Chefe da Seo de Diagnstico e de Teraputica do Servio de Reumatologia do Hospital do Servidor Pblico Estadual de So Paulo Francisco Morato de Oliveira HSPE-FMO, So Paulo (SP), Brasil. Diretor Tcnico do Servio de Reumatologia do Hospital do Servidor Pblico Estadual de So Paulo Francisco Morato de Oliveira HSPE-FMO, So Paulo (SP), Brasil, Monitor Cientco da Organizao Mundial da Sade OMS para a Amrica do Sul, So Paulo (SP), Brasil. Autor correspondente: Wiliam Habib Chahade Rua Pedro de Toledo, 1.800 9 andar Ala Central Vila Clementino CEP 04039-004 So Paulo (SP), Brasil Tel.: 11 5088-8000 e-mail: wchahade@terra.com.br

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na liberao de ACTH e CRH e, conseqentemente, do nvel plasmtico de cortisol em 15 a 20 vezes os valores basais (5 a 25 mg/100 ml de plasma). Nesses casos, o mecanismo de feedback no efetivo. O cortisol produzido de forma rtmica, cclica, com pico s 8 horas e mnima liberao entre as 18 e as 24 horas, para pessoas com hbito de dormir noite. O ritmo circadiano obedece funo reguladora do eixo hipotalmico-hiposrio. Indivduos que dormem durante o dia e trabalham noite apresentam o pico de cortisol entre as 18 e as 24 horas. Por ser um derivado lipdico com baixa solubilidade plasmtica, cerca de 80% do cortisol transportado ligado a uma protena plasmtica carreadora especca, a globulina xadora de cortisol-transcortina, 10% ligado albumina; o restante circula em sua forma livre(2). A anidade da transcortina pelos anlogos sintticos do cortisol menor que a anidade pelo prprio cortisol. Os GC ligados transcortina e albumina no so biologicamente ativos sendo, portanto, a frao livre responsvel pelos efeitos siolgicos (ou farmacolgicos, no caso da administrao dos anlogos do cortisol). Indivduos com hipoalbuminemia devem receber doses mais baixas de GC do que indivduos normais para que sejam obtidos os mesmos resultados farmacolgicos. O metabolismo dos GC heptico e sua eliminao, na forma inativa, ocorre por via renal. Menos de 1% do cortisol produzido excretado, em sua forma livre, pela urina. Tanto o cortisol quanto os seus anlogos sintticos so bem absorvidos pelo trato gastrointestinal. Se a via escolhida para a administrao for a parenteral, necessrio o uso de steres solveis em gua, como, por exemplo, o succinato sdico de hidrocortisona, o fosfato de dexametasona. A absoro tpica varia conforme a dimenso da rea exposta ao GC e conforme a dependncia da existncia ou no de leso cutnea que favorea a absoro. A absoro sistmica baixa quando utilizada a via inalatria. O uso intra-articular e periarticular realizado com freqncia por reumatologistas e ortopedistas quando outras aes sistmicas desses frmacos no so desejadas ou so contra-indicadas.

e a triamcinolona, estas suprimem o ACTH por 12 a 36 horas; e temos os GC de ao longa, que so a dexametasona e a betametasona, promovem supresso do ACTH por 36 a 72 horas. A potncia dos GC avaliada pela sua anidade aos receptores citoplasmticos e pela durao de sua ao. No Quadro 1 podem ser observadas caractersticas farmacolgicas dos principais GC utilizados na prtica clnica.Quadro 1. Caractersticas farmacolgicas dos principais glicocorticides 3,4 Glicocorticide Meia vida Meia vida Potncia relativa * plasmtica biolgica (minutos) (horas) Antiinamatria Mineralocorticide Hidrocortisona 80-120 8-12 1,0 1,0 Prednisona 200-210 12-36 3,5-4,0 0,8 Prednisolona 120-300 12-36 4,0 0,8 Deazacort 120 24-36 2,5-3,5 0,25 Metilprednisolona 200 12-36 5,0 0-0,5 Triancinolona 0 12-36 5,0 0 Dexametasona 300 36-72 30 0 Betametasona 300 36-72 30 0*Em comparao com a hidrocortisona (cortisol)

Parmetros farmacocinticos e farmacodinmicos Os GC podem ser classicados de acordo com sua meiavida, sua potncia e sua durao de ao. A caracterizao de durao de ao, como curta, intermediria e longa, tem como base a durao da supresso do ACTH aps dose nica, com atividade antiinamatria equivalente a 50 mg de prednisona. So considerados GC de ao curta a cortisona e a hidrocortisona, pois suprimem o ACTH por oito a 12 horas; GC de ao intermediria so a prednisona, a prednisolona, a metilprednisolonaeinstein. 2008; 6 (Supl 1):S159-S65

Mecanismo de ao dos glicocorticides Embora sua denominao tenha origem em seu efeito caracterstico sobre o metabolismo dos carboidratos, os GC atuam praticamente sobre todos os rgos e tecidos. O mecanismo fundamental que promove a transativao ou a transrepresso gnica inicia-se com o hormnio, que lipoflico, cruzando a membrana citoplasmtica da clula-alvo por difuso passiva. No citoplasma os GC ligam-se a receptores proticos especcos os receptores de GC (RGC) que so protenas citoplasmticas com estrutura contendo domnios comuns a outros membros da superfamlia de receptores nucleares(5). Atuam como fatores de transcrio, alterando a expresso dos genes alvo em resposta a um sinal hormonal especco(6). O complexo glicocorticide-receptor sofre transformao estrutural e se torna capaz de penetrar no ncleo celular no qual se liga a regies promotoras de certos genes, denominadas elementos responsivos aos GC, induzindo a sntese, no somente de protenas antiinamatrias, como a lipocortina-1 e IkB, mas tambm de protenas que atuam no metabolismo sistmico (por exemplo, protenas que promovem gliconeognese). Este processo chamado de transativao. Os GC tambm atuam por meio do mecanismo genmico chamado de transrepresso em que monmeros de molculas de GC e receptores de GC interagem com fatores de transcrio, como a protena ativadora 1 (AP-1) e o fator nuclear kB (NF-kB), por interao protena-protena e promovem efeito inibitrio de suas funes. Por essa via, por exemplo, a sntese de citocinas pr-inamat-

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rias, como interleucina 6 (IL-6) e IL-2, fator de necrose tumoral alfa (TNF-) e prostaglandinas reduzida(7). Diversos estudos tm demonstrado que a maior parte dos efeitos clnicos procurados ao se administrar um GC, ou seja, o efeito antiinamatrio e o efeito imunossupressor, so desencadeados por mecanismos de transrepresso, enquanto que grande parte dos efeitos adversos relacionada aos mecanismos de transativao(7).

Quadro 3. Efeitos cardiovasculares dos glicocorticides Sitio de ao Musculatura vascular lisa Via receptor de glicocorticide contratilidade8 proliferao9,10 migrao12 Via receptor mineralocorticide inamao perivascular11 vasoconstrio13

Clula endotelial

vasodilatao endotlio dependente14 vasoconstrio13 angiognese15,16 brose17,18 citocinas19 apoptose20 fagocitose de neutrlos apoptticos21 obesidade hipertenso dislipidemia resistncia a insulina intolerncia a glicose protrombtico hipertenso protrombtico

Miocrdio

Efeitos da administrao exgena de glicocorticides Uma das mais importantes funes siolgicas dos GC a resposta a agresses s quais qualquer organismo vivo est exposto constantemente. Quando administramos um GC exgeno com intuito de obter ao antiinamatria e/ou imunossupressora, estamos amplicando, em ltima anlise, seus mecanismos de ao siolgicos. No Quadro 2 podemos encontrar alguns dos efeitos siolgicos e celulares dos GC, e no Quadro 3, efeitos dos GC no sistema cardiovascular(8-21).Quadro 2. Efeitos dos glicocorticides EFEITOS FISIOLGICOS Aumenta a glicose srica e o glicognio heptico Provoca resistncia insulina Reduz a sntese protica e aumenta o catabolismo muscular Deprime a funo tireoidiana Deprime a funo reprodutiva e a sntese de hormnios sexuais Interfere na absoro intestinal de clcio, antagonizando a ao intestinal da vitamina D Suprime a inamao aguda Suprime a resposta imune tipo I clula mediana Supresso relativa da resposta imune tipo II humoral Acentua o comportamento de euforia Modula a permeabilidade de barreira hematoenceflica e a diversas substncias EFEITOS CELULARES Suprime a sntese e liberao hipotalmica de corticotrona e gonadotrona Suprime a sntese e liberao pituitria do ACTH, TSH e GH Suprime a sntese e liberao do cortisol e andrognios Suprime a sntese e ao do estrgeno e testosterona Promove mudanas na sntese, liberao e ao de neurotransmissores e neuropeptdios particularmente catecolaminas, cido y aminobutrico e prostaglandinas Suprime o crescimento dos osteoblastos e a produo de osteoprotegerina Promove a atroa das bras musculares tipo lib Diminui a proliberao de broblastos, sntese de DNA e colgeno Diminui a produo broblstica de fosfolipase A2, cicloxigenase 2, prostaglandinas e metaloproteinases Suprime a migrao de neutrlos, eosinlos e moncitos Inibe a apresentao de antgenos pelos macrfagos aos linfcitos Suprime a ativao e diferenciao celular macrfagos, clulas T, mastcitos, clulas natural killer e linfcitos B imaturos Aumenta a apoptose dos linfcitos T ativos e imaturos Suprime a produo de mediadores pr-inamatrios TNF, IL 1, IL 12, interferon , prostaglandinas e leucotrienos Reduz discretamente os nveis de imunoglobulinas, sem reduzir a produo especca de anticorpos(Modicado de Klippel JH et al. Corticosteroids. In: - Primer of rheumatic diseases. 12nd ed, Atlanta, Arthritis Foundation, 2001. p.593-8.)

Macrfagos

rgos no cardiovasculares

aumento, diminui, tanto pode aumentar como diminuir (Modicado de: Walker BR. Glucocorticoids and cardiovascular disease. Eur J Endocrinol. 2007;157(5):545-59.

Como administrar os glicocorticides Antes de ser iniciada a teraputica com os GC, uma srie de consideraes devem ser levantadas para que a relao risco/benefcio do uso desses frmacos seja a melhor possvel: se h certeza do diagnstico da doena de base; se ela grave ao ponto que se justique o uso dos GC por perodos prolongados; se possvel afastar a possibilidade de infeco ativa concomitante e/ou de infeco oportunista em pacientes j em uso de algum imunossupressor; se possvel avaliar a possibilidade do desencadeamento de diabetes, intolerncia a glicose e hipertenso arterial; se possvel identicar grupo de risco para desenvolvimento de osteoporose e promover esquemas preventivos, alm de investigar antecedentes de distrbios de comportamento(22). O esquema posolgico a ser escolhido varia de acordo com a gravidade da doena de base apresentada pelo paciente, com a presena de comorbidades, com a via de administrao e com o frmaco disponvel. Deve ser utilizada sempre a menor dose possvel, pelo menor tempo necessrio, e deve ser empregada atualmente a teraputica com GC em doses baixa, mdia, alta ou em pulsoterapias, conforme o Quadro 4.Quadro 4. Doses de glicocorticides para o uso em pacientes com doenas reumatolgicas Dose baixa Dose mdia Dose alta Pulsoterapia 7,5mg em prednisona/ dia ou equivalente > 7,5mg, mas 30mg em prednisona/ dia ou equivalente > 30mg, mas 100mg em prednisona/dia ou equivalente 250mg at 1,0g em metilprednisolona/dia por 1 dia ou poucos dias (contnuos ou alternados)

A administrao de dose nica matutina recomendada com o objetivo de diminuir os efeitos adversos

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relacionados supresso do eixo hipotlamo-hipseadrenal. Tambm recomendada a utilizao de GC de meia-vida, curta ou intermediria, assim como o uso da via oral. A administrao intramuscular oferece biodisponibilidade varivel e, algumas vezes, pouco previsvel do frmaco, o que limita sua utilizao na prtica clnica. A administrao tpica (cutnea) de utilidade nas enfermidades dermatolgicas, respiratrias (GC inalatrios), nas doenas inamatrias intestinais (GC sob forma de enemas) e nas doenas oculares (GC sob forma de colrios). advogado que o uso dos GC, em dias alternados, tambm reduziria a ocorrncia de eventos adversos, mas em enfermos reumticos esse esquema posolgico pode desencadear a reagudizao da doena, devendo, portanto, ser utilizado com cautela. chamada pulsoterapia a administrao intravenosa de metilprednisolona na dose de 15 a 20 mg/kg/dose (com dose mxima de 1 g/dose) por trs dias. A metilprednisolona deve ser adicionada a soro glicosado e administrada em tempo no inferior a 120 minutos. Por apresentar rpida ao antiinamatria e imunossupressora, porm, com efeito por curto espao de tempo ( 30 dias), a pulsoterapia deve ser indicada a pacientes com doena grave e risco de vida ou com leso de rgo-alvo nobre; pacientes que apresentem intensa atividade inamatria no controlada com uso de GC oral associado a imunossupressores ou quando o aumento da dose oral do GC no for desejado. Acredita-se que a pulsoterapia possa reduzir parte dos eventos adversos da corticoterapia, no sendo isenta, porm, de eventos adversos que possam ocorrer durante a infuso, como distrbios hidroeletrolticos (em especial hipopotassemia), arritmias cardacas, hipertenso arterial, insucincia cardaca congestiva, distrbios de comportamento e, mais tardiamente, predisposio a infeces. O principal cuidado que devemos ter durante o procedimento com relao ao aumento da presso arterial. Se ocorrer hipertenso, a diminuio da velocidade de gotejamento do soro e da administrao de furosemida, em geral, so o suciente para o controle pressrico. Outra via de administrao que pode ser utilizada, especialmente em pacientes com artropatias crnicas, a via intra-articular. D-se preferncia ao uso de GC de durao intermediria ou longa, como a triamcinolona hexacetonida. A suspenso ou reduo das doses de GC deve ser lenta e gradual em usurios crnicos do frmaco. A reduo rpida e abrupta temerosa pelo risco de reativao da doena de base e pela possibilidade do desencadeamento da sndrome da retirada do GC ou sndrome de Addison iatrognica, que ser discutida posteriormente. A reduo deve ser tanto mais lenta quanto maior for o tempo e a dose da corticoterapia administrada. A reduo de, por exemplo, 60 mg de prednisona (ou seu equivalente) ao dia para 40 mg/diaeinstein. 2008; 6 (Supl 1):S159-S65

pode ser feita em uma ou duas semanas, porm, a partir de 20 mg/dia, a reduo dever ser mais lenta e gradual, demorando semanas para que seja atingida a suspenso do frmaco. Um dos esquemas propostos que, para pacientes em uso de dose a 40 mg/dia de prednisona ou equivalente, a reduo seja de 10 mg por semana. Para dose diria de 20 a 40 mg/dia, seriam reduzidas 5 mg/semana e, em usurios de dose 20 mg/dia, a reduo seria ainda mais lenta. O Quadro 5 apresenta as doses de equivalncia entre os diferentes GC.Quadro 5. Dose de equivalncia entre os glicocorticides Glicocorticide Hidrocortisona Cortisona Prednisona Prednisolona Deazacort Metilprednisolona Triancinolona Dexametasona Betametasona Dose equivalente (mg) 20 25 5 5 7,5 4 4 0,75 0,6

Indicaes para o uso de glicocorticosterides em doenas reumticas do idoso Pela sua prpria condio de longevo, trata-se de um paciente portador, em sua maioria, de comorbidades, portanto, submetidos mltiplas medicaes, fato este que por si s os tornam enfermos; desse modo, o manejo teraputico deve ser sempre cuidadoso. O paciente idoso apresenta uma farmacocintica (absoro, distribuio, metabolismo e eliminao) lenticada, devendo as doses de glicocorticosterides indicadas, corresponder s menores doses possveis, para cada doena. Polimialgia reumtica: ocorre, principalmente, em indivduos acima de 50 anos; mais predominante na mulher. Responde, na quase totalidade dos pacientes, a doses de 10 a 30 mg/dia em prednisona, porm, raros pacientes necessitam de doses mais elevadas, em torno de 40 a 60 mg/dia em prednisona; em particular, quando associados a arterite de clulas gigantes. A melhora clnica e a normalizao da Velocidade de hemossedimentao(VHS) e da protena C-reativa permitem uma reduo de 2,5 mg/dia a cada 10 a 15 dias. Boa parte dos pacientes entra em remisso e descontinua o GC, enquanto outros se mantm com doses baixas, entre 5 a 2,5 mg/ dia em prednisona. Arterite de clulas gigantes: tambm ocorre, principalmente, na populao acima dos 50 anos; sua incidncia vai aumentando com a idade. Os corticosterides so o tratamento de eleio para esses pacientes e, devido gravidade dos sinais e dos sin-

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tomas, alm do possvel risco de cegueira a que esto submetidos, recomenda-se uma dose de 45 a 60 mg/ dia em prednisona. O controle deve ser clnico e laboratorial (diminuio da VHS, protena C-reativa) e essas doses devem ser utilizadas por perodos em torno de 3 a 6 meses para ser iniciada a reduo gradual, em torno de 10% da dose inicial a cada uma a duas semanas. Artrite reumatide: apresenta um pico de incidncia entre a quarta e a sexta dcadas. Nessa faixa etria, existe uma tendncia em acometer tanto a mulher quanto o homem, em igual proporo, e admite-se que a artrite reumatide do idoso se manifeste por meio de um quadro clnico mais brando. O uso de corticosterides coadjuvante no tratamento e no deve ultrapassar doses entre 5 a 10 mg/dia em prednisona. Em articulaes refratrias, a resposta inltrao com triamcinolona hexacetonida, nas doses entre 20 a 100 mg, dependendo do tamanho da articulao, apresenta resultados bem satisfatrios. Outras doenas, tais como o lpus eritematoso sistmico, a polimiosite/dermatomiosite, a poliarterite nodosa e a granulomatose de Wegener, necessitam de doses variveis de prednisona via oral, conforme a gravidade do acometimento clnico; pode tambm ser utilizada em forma de pulsoterapia com metilprednisolona, procurando minimizar os eventos adversos causados por doses persistentemente elevadas, por longos perodos. Na maior parte dos tratamentos, os imunossupressores citostticos exercem papel importante no tratamento dessas enfermidades e agem como poupadores de doses altas persistentes de GC no controle teraputico. Osteoartrite/osteoartrose: doena reumatolgica mais prevalente no idoso, tem no corticosteride intra-articular uma excelente indicao, principalmente no acometimento dos joelhos, local em que uma inltrao com triamcinolona hexacetonida (dose de 60 a 100 mg) leva melhora rpida da inamao articular. Em nossa experincia, doses orais baixas de prednisona ou prednisolona (2 a 3 mg/dia) levam melhora dos sintomas articulares e apresentam perl de segurana mais adequado ao idoso do que o uso de antiinamatrios no hormonais inibidores de ciclooxigenases (AINHs).

uso de corticosterides em doses baixas de 1,5 a 7,5 mg/ prednisona oral/dia por perodos curtos de at 30 dias.

Interaes medicamentosas Diversos frmacos podem aumentar ou diminuir a ao farmacolgica dos GC. O Quadro 6 apresenta algumas das principais interaes medicamentosas.Quadro 6. Interaes entre glicocorticides e outras medicaes Frmaco Fenitona, barbitricos, carbamazepina, rifampicina Anticidos Interao Aceleram o metabolismo heptico dos GC biodisponibilidade dos GC Conseqncia Podem o efeito farmacolgico Podem o efeito farmacolgico Alteraes da glicemia, presso arterial, presso intraocular

Insulina, hipoglicemiantes orais, anti-hipertensivos, medicaes para glaucoma, hipnticos, antidepressivos Digitlicos (na hipocalemia)

Tm suas necessidades aumentadas pelos GC

GC podem facilitar a toxicidade associada hipocalemia Aumentam a meia-vida dos GC da incidncia de alteraes gastrintestinais Atenuam a resposta

Pode haver acentuao da toxicidade digital devido alterao eletroltica Efeito farmacolgico da incidncia de lcera Potencializao da replicao dos microorganismo em vacina de vrus vivos Repercusso clnica devido hipocalemia da eccia do salicilato

Estrognios e contraceptivos Antiinamatrios no esterides Vacinas e toxides

Diurticos depletadores de potssio Salicilatos aumentar; - diminuir

Acentuao da hipocalemia dos nveis plasmticos

Doenas regionais, como as bursites, as tendinopatias, as enteropatias, apresentam rpido alvio com inltrao de corticoesteride local, sem os inconvenientes do tratamento com AINHs ou com analgsicos prescritos por longo prazo. Sndromes paraneoplsicas que so acompanhadas de oligo ou poliartrite, de manifestaes articulares das endocrinopatias, de enfermidades microcristalinas, quando presentes em pacientes idosos, tambm se beneciam do

Minimizando os efeitos adversos Como citado previamente, os GC no so isentos de efeitos adversos, especialmente quando utilizados em altas doses e por perodos prolongados. O perl individual de sensibilidade est relacionado freqncia e gravidade destes efeitos. No Quadro 7 apresentamos os principais eventos adversos com o uso teraputico dos GC. recomendada a monitorizao anual da densidade mineral ssea por meio da densitometria ssea bem como a administrao de suplementao de clcio e vitamina D. O uso de bifosfonatos est indicado para pacientes com diagnstico de osteoporose e que precisam manter a corticoterapia. Nesse grupo de pacientes, devemos sempre encorajar a prtica de atividade fsica e de exposio solar (quando esta no for contra-indicada). Em crianas pode ocorrer retardo do crescimento. Deveeinstein. 2008; 6 (Supl 1):S159-S65

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Quadro 7. Eventos adversos com uso prolongado de glicocorticides, ou naqueles utilizando doses mdia a alta Glndula adrenal Sistema msculo esqueltico Sistema cardiovascular Sistema nervoso central Atroa adrenal, sndrome de Cushing Miopatia, osteoporose, osteonecrose, retardo do crescimento Dislipidemia, hipertenso arterial, trombose, vasculite Mudanas de comportamento, cognio, memria, humor, (psicose CEs induzida), atroa cerebral Sangramento gastrointestinal, lcera pptica, pancreatite Imunossupresso, ativao de viroses latentes Atroa cutnea, eriema, hiperticose, dermatite perioral, retardo na cicatrizao, petquias, acne, estrias violceas, telangectasias Catarata, glaucoma Aumento da reteno de sdio e na excreo de potssio Hiperglicemia, aumento do risco de infeces srias

Sistema digestrio Sistema imune Tegumento

Olhos Rins Outros

mos, na medida do possvel, utilizar recursos para minimiz-lo, como dose nica matinal; menor tempo de tratamento, associao de frmacos modicadores da doena de base ou, mesmo, uso de pulsoterapia (para o controle da doena de base e no sentido de reduzir ou retirar o GC oral). O uso do deazacort tambm pode ser uma opo. Nessa faixa etria, a prtica de atividade fsica e a suplementao de clcio e vitamina D so essenciais. Orientao quanto dieta hipossdica, hipocalrica e hipogordurosa e uso de antihipertensivos, de hipolipemiantes, de hipoglicemiantes, alm da prtica de atividade fsica, importante, pois so prticas teis no controle da presso arterial, da obesidade, da dislipidemia, da resistncia perifrica insulina e diabetes. Deve-se estar alerta quanto possibilidade do uso crnico de GC mascarar, por assim dizer, possveis sintomas infecciosos. A susceptibilidade para infeces por microorganismos intra-celulares, por fungos e por Pneumocystis jiroveci maior. Para pacientes submetidos pulsoterapia, a administrao prvia de antiparasitrios, em especial, contra estrongilides, recomendada. Pacientes com queixas disppticas podem se beneciar do uso de anticidos, de inibidores dos receptores H2 ou de inibidores da bomba de prtons. Avaliao oftalmolgica sempre deve ser realizada com o intuito de deteco precoce de catarata subcapsular e de glaucoma. Nas inltraes periarticulares, deve-se utilizar GC com maior solubilidade e com menor volume para que, em pacientes com subcutneo escasso, seja reduzido o risco de despigmentao cutnea e de atroa subcutnea. Nas preparaes de uso cutneo, deve-se evitar o uso de GC uorados para diminuir as atroas cutneas.einstein. 2008; 6 (Supl 1):S159-S65

Insucincia adrenal O retorno da funo normal do eixo hipotlamo-hipseadrenal em usurios crnicos de GC pode demorar at 12 meses. Sempre que for feita a reduo/suspenso da dose do GC devem ser avaliados os sintomas de decincia de GC, que se apresenta classicamente com febre, nuseas, vmitos, hipotenso, hipoglicemia, hipercalemia e hiponatremia. Pode ocorrer reativao da doena de base e alguns pacientes podem desenvolver mialgia, artralgia, perda de peso e cefalia. Enfermos sob corticoterapia podem necessitar de dose suplementar de GC quando expostos a situaes de estresse, como anestesia geral, procedimento cirrgico, trauma e vigncia de processos infecciosos. Uma das formas de suplementao a administrao de 100 mg de hidrocortisona a cada 6/8 horas, por 72 horas, em pacientes submetidos cirurgia de grande porte, e 50 a 100 mg de hidrocortisona a cada 6/8 horas, por 12 a 24 horas, em procedimentos de menor porte. Aps uso deste esquema, o paciente retorna ao uso da dose habitual. A procura de novos glicocorticides O atual conhecimento de que os efeitos adversos da corticoterapia so relacionados a mecanismos de transativao, enquanto os procurados efeitos antiinamatrios e imunomoduladores so relacionados aos mecanismos de transrepresso, faz com que novas pesquisas sejam continuamente realizadas a m de que sejam desenvolvidos GC que atuem na transrepresso e apresentem baixa atividade na transativao. Esses seriam os chamados glicocorticides dissociados ou agonistas seletivos do receptor de glicocorticides (selective glucocorticoid receptor agonist SEGRA). Os primeiros SEGRA (RU24858, RU24782 e RU40066) apresentavam boa dissociao in vitro, sem, porm, manter essa caracterstica in vivo. Outros compostos como o A276575 e o ZK 216348 parecem ser mais promissores. O A276575 e seus quatro enantimetros apresentam cerca de 5% da capacidade de transativao da dexametasona(23). O composto ZK 216348 demonstrou ser 60 vezes mais fraco que a prednisolona e 300 vezes mais fraco que a dexametasona, com respeito transativao, alm de, in vivo, desencadear menor freqncia de eventos adversos (induo de atroa cutnea, ganho de peso e hiperglicemia), quando comparado prednisolona. Apesar desse perl de maior segurana, o ZK 216348 e a prednisolona apresentam similar efeito sobre o eixo hipotlamo-hipse-adrenal(24). Os nitroesterides ou NO-glicocorticides so tambm uma classe promissora. Os efeitos antiinamat-

Antiinamatrios hormonais: Glicocorticides

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rios do xido ntrico (NO), como reduo da adeso dos leuccitos ao endotlio vascular, reduo da ativao de mastcitos e supresso da sntese de mediadores inamatrios, so alguns dos mecanismos propostos. O NO parece exercer sinergismo antiinamatrio quando associado aos GC(7, 25). Outra maneira de se melhorar o perl de segurana dos GC seria us-los com carregadores como os lipossomos, que so pequenas vesculas com bicamada lipdica e ncleo hidroflico que podem abrigar os GC em seu interior. A ligao de polmeros hidroflicos na superfcie dos lipossomos previne sua rpida degradao. Alguns lipossomos ligados a polmeros podem apresentar meia-vida de at 50 horas, sendo efetivos por longo perodo. Trs importantes aspectos devem ser considerados no desenvolvimento de GC ligados a lipossomos: 1. acmulo seletivo no stio inamatrio; 2. alta concentrao, por perodo prolongado, no stio inamatrio que promove aes genmicas e no genmicas (normalmente no obtidas nas doses tradicionalmente utilizadas de GC); 3. embora a concentrao sistmica do GC permanea relativamente alta, existem menos efeitos adversos porque o esteride est encapsulado no lipossomo(7). Diversos estudos em modelo animal tm sido desenvolvidos com prednisolona e metilprednisolona encapsuladas em lipossomos, porm, os resultados ainda no podem ser extrapolados em termos de eccia e segurana em humanos. Estudos tambm esto sendo realizados com pr-drogas de GC, que exerceriam seu efeito aps biotransformao no rgo-alvo. Enquanto aguardamos o desenvolvimento de novos GC com mximo efeito antiinamatrio e imunossupressor, alm de baixos riscos, devemos continuar a usar os GC tradicionais com a certeza de que, utilizados de maneira racional, seus benefcios sero maiores que seus possveis efeitos adversos.

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