Antimicrobianos em Infecções e Enfermidades Infecciosas · SULFAS Inibem a síntese de ácidos...

Antimicrobianos em Infecções e Enfermidades Infecciosas

Prof° Adj. Dr. ANTONIO CARLOS PAES

Voltaremos a Idade Média?

Importância da resistência

bacteriana.

Jornal Estado de São Paulo

Fonte: Domínio Público.

Pets: reservatórios de bactérias patogênicas multidrogas resistentes

Contaminação de proprietários;

Contaminação de médicos veterinários;

Contaminação ambiental:

• Solos (estercados);

• Águas paradas;

• Cursos d’agua;

• Lodo;

• Sedimento marinho.


Utilização Correta de Antimicrobianos

Aprender a utilizar;

Usar com rigor científico;

Como descartar frascos, seringas e agulhas;

Secreção do animal tratado:• Fezes;

• Urina;

• Leite.

Consequências:• Uso indiscriminado;

• Qual a nossa responsabilidade.


Utilização de Antimicrobianos em Animais de Produção e suas Consequências

Figura 1. Principais vias de exposição ambiental aos fármacos de uso veterinário (Adaptado de Sarmah et al., 2006).

O que afeta?

Fonte: https://panoramafarmaceutico.com.br/2018/03/12/medicamentos-e-meio-ambiente-solucoes-individuais-problemas-coletivos/ https://panoramafarmaceutico.com.br/2018/03/12/medicamentos-e-meio-ambiente-solucoes-individuais-problemas-coletivos/

Detecção de Bacterias Multirresistentes aos Antimicrobianos em Esgoto Hospitalar no Rio de Janeiro

Thiago Pavoni Gomes Chagas;

Fundação Oswaldo Cruz;

Pós-graduação em Medicina Tropical;

Obtenção do título de Mestre;

Rio de Janeiro 2011.

Bactérias lançadas no esgoto hospitalar

24 amostras de esgotos coletadas: junho a dezembro de 2008:

Afluente;

Efluente do tanque decantador;

Efluente clorado.

Fonte: Chagas et. al., 2011.


Isolamento;

Classificação bioquímica;

Identificação da produção de

beta-lactamases de espectro

estendido (ESBL);

PCR para identificação de genes de resitência.

Detecção de Bacterias Multirresistentes aos Antimicrobianos em Esgoto Hospitalar no Rio de Janeiro (CHAGAS et al., 2011).


226 isolados;

213 (94%) família Enterobacteriaceae:

Psedomonas aeruginosa;

Acinetobacter baumannii;

Aeromonas spp.

Psedomonas aeruginosa


97 amostras (43%) apresentaram fenótipo de ESBL:

Klebsiella pneumoniae;

Enterobacter cloacae;

Escherichia coli.



Detecção de outros genes de resistência:

blaTEM: 82%;

bla SHV: 48%;

blaCTX-M: 67%.

*blaKPC: dois isolados do efluente.

Impacto

na

Saúde

Pública

Detecção de Bactérias Multirresistentes aos Antimicrobianos em Esgoto Hospitalar no Rio de Janeiro (CHAGAS et al., 2011).

Perfil de resistência antimicrobiana de Staphylococcusspp. e Klebsiella pneummoniae isoladas em cães(SANTOS et al., 2018).

Perfil de sensibilidade de bactérias isoladas de animaisdomésticos na região de Botucatu frente ao cloranfenicol eflorfenicol (PAES et al., 2009).

PERFIL DE SENSIBILIDADE DE BACTÉRIAS PATOGÊNICAS ISOLADAS DE CÃES FRENTE A ANTIMICROBIANOS (CRUZ et al., 2012)

Perfil de resistência de isolados de Staphylococcus aureusobtidos de produtos de origem animal analisados pelo Serviçode Inspeção Federal do Brasil (KUCHENBECKER E CARDOSO,2009).

Caso fatal por Streptococccus canismultirresistente (SOARES et al., 2008).

Figura 1. Pulmão: pneumonia bilateral com áreas de hepatização vermelha. Figura 2. Útero: endometrite com conteúdo muco-sanguinolento e espessamento da parede do órgão.

A ERA DOS ANTIBIOTÍCOS

VISÃO DE UMA MÉDICO VETERINÁRIO

A ERA DOS ANTIBIÓTICOS

Efeitos dos antibióticos no índice de letalidade de infecções comuns (Letalidade %):

DOENÇA ERA PRÉ-ANTIBIÓTICA ERA PÓS-ANTIBIÓTICA

Pneumonia pneumocócica 20 a 85 Aproxim. 5

Endocardite bacteriana 99 5

Meningite por H. influenzae 100 2 a 3

Meningite pneumocócica 100 8 a 10

Meningite meningocócica 20 a 90 1 a 5

Febre tifóide 8 a 10 1 a 2

Fonte: WeiristeinL., Barza M.S> em Waletr Tavares. Antibióticos e Quimioterápicos para o clínico – 3ª edição - 2014.

Análise Crítica

Escarlatina

Pneumonais

Toxoplasmose

Sepse

Febre maculosa das montanhas Rochosas

Tétano

Gangrenas

Anthrax

Leptospirose

Medicina VeterináriaFonte: Domínio Público.

“Esse milagre está sendodesfeito pela incapacidadede uso profissional e pelouso indiscriminado porleigos na autoterapia e pior...Tratando seus animaisdomésticos e de produção”.

Profº Antonio Carlos Paes

AS BACTÉRIAS VENCERÃO?


NOVO ANTIMICROBIANO

Há mais de 40 anos não surge um real novo antimicrobiano.



RESISTÊNCIA BACTERIANA AOS ANTIMICROBIANOS

Natural ou Intrínseca• Características biológica primitivas de muitas bactérias;

• Determinada por genes.- receptores inadequados para ligação do antimicrobiano;

- Impedimento da ação do antimicrobiano no receptor;

- Inexistência de um sítio para ação do antimicrobiano;

- Incapacidade de transpor a membrana celular bacterina (bactérias

anaeróbicas e aminoglicosídeos);

- grande resistência natural de cepas de Pseudomonas aeruginosa.

O micro-organismo cresce em meio decultura na presença do antimicrobianona concentração que o mesmo alcançana circulação sanguínea.

RESISTÊNCIA BACTERIANA ADQUIRIDA FRENTE AOS ANTIMICROBIANOS

Produção de enzimas inativadoras;

Alteração da permeabilidade da membrana celular;

Alteração estrutural dos sítios (locais) de ligação dos antimicrobianos;

Desenvolvimento de bombas de efluxo para retirada de antimicrobianos do meio intracelular bacteriano.

MECANISMO DE RESISTÊNCIA BACTERIANA AOS ANTIMICROBIANOS

As bactérias eram originalmente sensíveis;

Ocorre por modificações estruturais ou do funcionamento da célula bacteriana;

Fatores genéticos adquiridos:

- alteram o cromossomo bacteriano;

- afetam os plasmídeos.

Plasmídeos multiplicam-se no citoplasma bacteriano

- conferem a célula bacteriana características biológicas adicionais como resistência aos antimicrobianos (plasmídeos R).

RESISTÊNCIA BACTERIANA ADQUIRIDA AOS ANTIMICROBIANOS

TRANSPOSONS ou TRANSPOSSOMOS

Partículas de DNA que se transpõem dentro da célula bacteriana:

• Plasmídeos cromossomos

• Cromossomos plasmídeos

• Plasmídeos plasmídeos penetra em bacteriófagos

Essa recombinação genética é denominada transposição.

Múltiplas etapas: seguidas mutações em um mesmo gene para alcançar a elevados níveis de resistência.

Mutação em uma única etapa:

- origina altos níveis de resistência ;

- depende de uma única mutação.

RESISTÊNCIA BACTERIANA AOS ANTIMICROBIANOSPOR MUTAÇÃO OU CROMOSSÔMICA

Transferência de genes de uma célula doadora para outra;

Ocorre por quatro mecanismos:

- Transformação;

- Transdução;

- Conjugação;

- Transposição.

RESISTÊNCIA ADQUIRIDA TRANFERÍVEL

TRANSFORMAÇÃO

Célula bacteriana receptora capta DNA solúvel proveniente de parte ou de todocromossomo ou plasmídeo liberado no meio por uma célula bacteriana doadora;

O material é incorporado ao cromossomo ou ao plasmídeo da célula receptora;

Geralmente a doadora sofre morte por lise e o DNA livre no meio ambiente écaptado pela receptora;

Ocorre apenas entre bactérias da mesma espécie ;

É a forma de transmissão de resistência menos importante

MAS...

a descendência é resistente.

Transferência de material genético de uma bactéria para outra através de bacteriófagos.

TRANSDUÇÃO

BACTERIÓFAGO

DNA bacteriano

Incorporação de fragmentos deDNA cromossômico (genes deresistência)

Multiplicação

Incorporação de plasmídeos(plasmídeos de resistência)

BACTERIÓFAGO NOVA CÉLULA BACTERIANA

• ocorre entre bactérias da mesma espécie;• mecanismo limitado de resistência bacteriana;

MAS...

a descendência é resistente.

Transferência de material genético de uma célula bacteriana viável para outra por contato físico através da organela FÍMBRIA SEXUAL (G-);

Contato célula a célula (G+);

Ação de feromônios;

Transferência de plasmídeos conjugados;

Conferem resistência para dois outros antimicrobianos entre bactérias de espécies diferentes.

CONJUGAÇÃO

MAS...

Plasmídeos conjugativos já identificados comgenes para resistência até 10 antimicrobianos.

Mais frequente processo de resistênciabacteriana em infecções hospitalares (pressãoseletiva pelo uso de antimicrobianos).

ANOS 1950 (1652 – 1959)

Shigella spp. multirresistente (sulfa, estreptomicina, tetraciclina); Ganhou genes de cepas de Escherichia coli multirresistentes.

“Essa é uma revolução na resistência bacteriana aos antimicrobianos”.

Transferência de genes

Transferência através de transposons (genes saltadores);

“Saltam” de uma molécula de DNA para outra mas não se replicam independentemente;

Incorporados aos plasmídeos e/ou cromossomos mantem-se estáveis e se multiplicam junto com o DNA da célula receptora;

Pequenos codificam resistência para até três antimicrobianos.

TRANSPOSIÇÃO

- plasmídeo plasmídeo- plasmídeo cromossomo- plasmídeo bacteriófago

Descendência Resistente.

RESISTÊNCIA BACTERIANA AOS ANTIMICROBIANOS POR INATIVAÇÃO ENZIMÁTICA

Mecanismo mais importante de resistência bacteriana;

Modificação estrutural do antimicrobiano ;

Antimicrobianos beta-lactâmicos.

• Inativados por enzimas beta-lactamases;• Produzidas por bactérias G+ e G-;

• Hidrólise da ligação amida do anel beta-lactâmico;• Destruição irreversível da ação antibacteriana desses fármacos.

Staphylococcus aureus e outros;Klebsiella pneumoniae / Pseudomonas aeruginosa

RESISTÊNCIA BACTERIANA AOS ANTIMICROBIANOS POR INATIVAÇÃO ENZIMÁTICA

Produção de Beta-Lactamases de Espectro Estendido (ESBL);

Atuam sobre penicilinas e cefalosporinas (até as de quarta geração) e monobactâmicos;

ESBL tem origem plasmidial;

Modificação estrutural do antimicrobiano ;

Antimicrobianos beta-lactâmicos.

Klebsiella pneumoniae / Klebsiella spp. Escherichia coli;Enterobacter spp.;Proteus spp.

CARBAPENEMASES

Origem plasmidial;

Bacilos G-;

Inativam penicilinas, cefalosporinas e carbapenemas;

Mais conhecida KPC – Klebsiella pneumoniae carbapenemase

* 3 confirmações por biologia molecular MI

Staphylococcus. CoN 1

Enterococcus spp.

Eschirichia coli

Candida spp.

P. aeruginosa

Acinetobacter spp.Staphylococcus aureus

Outras bactérias

Enterobacter spp.

Klebisiella pneumoniae

Fonte: Anvisa, 2016.

As 10 bactérias mais comuns em UTI’s brasileiras

Número se refere a infecções da corrente sanguínea em pacientes hospitalizados, por bactéria, em 2015.

PRODUÇÃO DE OUTRAS ENZIMAS

Adeniltransferase;

Fosfotransferase;

Nucleotidiltransferases;

Podem inativar todos os aminoglicosídeos (a amicacina ainda é a menos afetada);

São codificadas por genes localizados em transposons localizados em cromossomos e plasmídeos;

Adquiridos por conjugação.

CLORANFENICOL - ACETILTRANSFERASE

Promove a inativação desse antimicrobiano;

O fármaco não consegue mais se ligar ao ribossomo bacteriano;

Origem em plasmídeos.

LINCOSAMIDA - NUCLEOTIDILTRANSFERASE

Codificada por plasmídeos;

Confere resistência a lincosamina, clindamicina e, possivelmente, a azitromicina.

ALTERAÇÃO DA PERMEABILIDADE DA MEMBRANA CELULAR BACTERIANA FRENTE AOS ANTIMICROBINAOS

Alteração da permeabilidade por alteração de porinas;

Mutação.

Staphylococcus aureus resistentes a vancomicina.

ALTERAÇÃO DO SISTEMA DE TRANSPORTE NA CÉLULA BACTERIANA

Diferença de potencial elétrico (externo – interno);

Meio interno carga elétrica negativa;

Meio externo carga elétrica positiva;

Dependente de energia, logo, bactérias aeróbicas;

Penetração de aminoglicosídeos na célula bacteriana;

Geração de fluxo de elétrons.

Mutação;

Afetam o metabolismo energético da membrana celular bacteriana;

Diminuição da DDP;

Redução da penetração de aminoglicosídeos para o citoplasma bacteriano.

Psedomonas aeruginosaEnterobactérias

ALTERAÇÃO DO SISTEMA DE TRANSPORTE NA CÉLULA BACTERIANA

RETIRADA ATIVA DE ANTIMICROBIANOS DO MEIO INTRACELULAR BACTERIANO

Efluxo ou Bomba de Efluxo;

Bacilos G- entéricos;

Codificada por plasmídeos R conjugados;

Conferem imensa resistência frente as tetraciclinas;


Proteínas localizadas na membrana citoplasmática promovem o efluxo;

As proteínas de resistência funcionam como bombas de efluxo(bombeamento ativo que depende de energia e movimentação de proteínas);

FluorquinolonasMacrolideos: Staphylococcus aureus


Psedomonas aeruginosa

Bomba de Efluxo

• fluorquinolonas• cloranfenicol;• eritromicina;• todos os beta-lactâmicos

Fonte: Weerakkody, 2016. Acesso: https://www.youtube.com/watch?v=vp7oyKyAq1s.

MECANISMOS DE RESISTÊNCIA AOS CARBAPENÊMICOS

Capazes de hidrolisar não só

carbapenêmicos, mas

também outros β-lactâmicos,

como cefalosporinas,

penicilinas e

monobactâmicos.

CARBAPENEMASES

β-lactamases;

Fonte: Weerakkody, 2016. Acesso: https://www.youtube.com/watch?v=vp7oyKyAq1s.

RESISTÊNCIA BACTERIANA AOS ANTIMICROBIANOS

POR ALTERAÇÃO DO RECEPTOR

Adquirida por mutação cromossômica – G+,G-; Pouco frequentemente mediada por plasmídeos;

alteração de PBPs – resistência aos beta-lactâmicos alterações no ribossomo bacteriano

- Modificações de proteínas ribossomais;- Ausência de certas proteínas no ribossomo.

Alterações na DNAgirase e topoisomerase.

resistência frente as fluorquinolonas

RESISTÊNCIA BACTERIANA POR MODIFICAÇÃO DO SISTEMA METABÓLICO

ATIVO PARA O FÁMACO E SÍNTESE DE VIAS METABÓLICAS ALTERNATIVAS

Base da resistência

bacteriana adquirida

frente as SULFAS.

SULFAS Inibem a síntese de ácidos nucléicos na sequência metabólica de derivados do ácido fólico, onde há a participação de diferentes redutases e sintetases. A resistência ocorre por modificação no sistema enzimático que são vistas a seguir:

1) PRODUÇÃO DE DIIDROPTEROATO – REDUTASE modificada o menor suscetibilidade é a inibição pelas sulfas.

Escherichia coli, Pneumococcus spp.

2) PRODUÇÃO DE DIIDROPTEROATO – SINTETASE adicional, além da existente, e que é altamente resistente a ação das sulfas.

Enterobactérias



3) PRODUÇÃO DE DIIDROFOLATO – REDUTASE com menor afinidade pelo trimetopim.

Mediada por plasmídeos

- Escherichia coli;- Proteus spp.;- Klebsiella spp.;- Staphylococcus spp.;- Meningococcus spp.



4) SINTESE DE UMA VIA METABÓLICA ALTERNATIVA PARA PRODUÇÃO DE DOIS TIPOS DE DIIDROFOLATO – REDUTASE

Uma não sofre ação do trimetopim e passa a comandar a síntese de tetraidrofolatos. Mediada por plasmídeos; A outra... Ora a outra... Se diverte com o antimicrobiano!

* Processo codificado por plasmídeos.

Enterobactérias



5) HIPERPRODUÇÃO DE DIIDROFOLATO – REDUTASE e de DIIDROPTEROATO – SINTETASE, superando o efeito inibidor de sulfa e trimetopim.

cepas mutantes de Escherichia coli; Enterococcus faecium; Pneumococcus spp.



6) PERDA DA CAPACIDADE DE SINTETIZAR A ENZIMA TIMIDILATO -SINTETASE

A bactéria torna-se dependente de fontes exógenas de timina ou timidinas e, consequentemente, invisível ao efeito sequencial da sulfa e do trimetopim.



QUESTÕES FUNDAMENTAIS NA ESCOLHA DE ANTIMICROBIANOS

“A arte da terapêutica”

“Faça terapêutica com drogas e não drogas de terapêutica”

Começar pelo fundamental

VIDRO DO INDU

Via de aplicação Droga a ser utilizada Dose terapêutica Intervalo entre aplicações Duração do tratamento



Farmacocinética dos antimicrobianos:estudo quantitativo dos processos deabsorção, distribuição, biotransformaçãoe excreção de antimicrobianos em relaçãoao tempo.


Em resumo, é o estudo do destinodesses fármacos no organismo doanimal a ser tratado.


LEMBRAR... SEMPRE...


Absorção, distribuição,metabolismo, excreção ea ação de umantimicrobiano envolvesempre a sua passagematravés de membranascelulares.



O conhecimento preciso da farmacocinética de umantimicrobiano permite o estabelecimento de dadosimportantes para sua correta utilização:

via de administração;

posologia (dose adequada);

intervalo entre doses;

locais de biotransformação;

efeitos adversos no organismo do animal em tratamento;

vias de eliminação do organismo animal.



espécie animal;

cães/gatos x equinos/animais de produção;

sistema orgânico envolvido;

enfermidade aguda ou crônica;

Agente patogênico mais factível de ser o

causador do problema;

antimicrobiano mais adequado para

combater tal agente;

antimicrobiano que alcance ótimos níveis no

sistema orgânico afetado.




avaliar a capacidade do antimicrobiano

ultrapassar certas barreiras biológicas

importantes difusão adequada.


• Barreira hemato-encefálica;• Barreira hematoprostática;• Barreira pulmonar;• Concentração no tecido ósseo.



dose e via de administração mais adequada

para obtenção de concentração ideal do

antimicrobiano no sistema orgânico afetado.


Houve anterior utilização de outros(s)

antimicrobiano(s)?

FUNDAMENTAL



conhecer a amplitude do espectro de ação

do antimicrobiano utilizado se é

adequado e desejável para o sucesso

terapêutico contra o agente patogênico

envolvido;

mecanismo de ação fundamental para

futuras associações sinergicas de

antimicrobianos.


FARMACOCINÉTICA

Difusão;

Ligação com proteínas plasmáticas;

Período de vida ativa (meia-vida);

Metabolização no organismo animal;

Excreção pelo organismo animal;

Grau de toxicidade efeitos colaterais

indesejáveis para o animal em tratamento.


Fonte: http://enfermagemcomamor.com.br/index.php/2018/04/19/nocoes-basicas-de-farmacologia/

ANÁLISE DO ANTIMICROBIANO

Praticabilidade de administração;

Disponibilidade no mercado;

Custo questão fundamental na

produção animal.



ANÁLISE DO ANTIMICROBIANO

"Não há como ter um ser humanosaudável se o animal, que é base desua alimentação, não está saudável“



“Os antimicrobianos não devem ser um substituto para práticas de higiene ou de criação inadequadas”

Barbarini Júnior, 2018.

FAO, 2018.

TOXICIDADE DE ANTIMICROBIANOS

Nefrotoxicidade

ação lesiva nos túbulos contornados proximais

- aminoglicosídeos DESIDRATAÇÃO

- tetraciclinas degradadas SINDROME DE FANCONI

Cristalúria

• Precipitação das sulfonamidas nos túbulos renais;

• Associação

• Absorção de líquidos no túbulo restando o precipitado;

• Diminuição do consumo de água é prejudicial e leva o risco de cristalização.

TOXICIDADE RENAL DAS SULFAS

-hematúria;- obstrução de túbulos renais.

- Concentração da droga nos túbulos renais;- pH urinário ácido.

*Atentar DIARRÉIA desidratação (particularmente os cães: hidratar e disponibilizar água)..

Sulfas de excreção rápida promovem mais cristalúria que as sulfas de excreção lenta.

Opção interessante optar

TOXICIDADE RENAL DAS SULFAS

- Sulfas de meia-vida plasmática mais longa; - que também apresentem solubilidade

elevada.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA CRISTALÚRIA

Anorexia;

Depressão;

Hematúria;

Dores renais;

Mímica da micção frequente;

Elevação da uréia.

Acompanhamento: urinálise, uréia e creatinina; Suspender de imediato o uso de sulfas; Hidratar adequadamente o animal.

AÇÃO HEPATOTÓXICA DAS SULFAS

Necrose hepática

- Cães: casos raros

- Gatos: casos raros

a dose deve ser absolutamente correta (mesmo);

acúmulo de metabólitos hepatotóxicos;

jamais utilizar sulfas em animais com doença hepática pré-existente;

jamais utilizar sulfas em neonatos.

EFEITO COLATERAL INDESEJÁVEL OCULAR DAS SULFAS

Ceratoconjuntivite seca;

Reação de hipersensibilidade em razão dos efeitos tóxicos do anel pirimidínico que contém nitrogênio, nas células oculares lacrimais;

Retirando as sulfas é difícil o retorno ao status de normalidade.

dependência - idade dos cães- período de duração do tratamento

Acompanhar de perto os cães tratados.

SULFAS: REAÇÕES ALÉRGICAS

Doberman Pincher: sulfadiazina e sulfametoxazol;

Reações alérgicas por imunocomplexos.

Febre; Poliartrite; Miosite; Linfoadenomegalia; Urticária; Glomerulonefrite (não cristáluria) por imunocomplexos; Renite focal; Anemia; Leucopenia; Trombocitopenia.

SULFAS: EFEITOS TERATOGÊNICOS

Efeitos observados experimentalmente em coelhas e ratas.

Não tratar jamais fêmeas prenhes (“seguro morreu de velho”).

Alterações dentárias; Malformações cranianas; Peso baixo.

SULFAS: GATOS

Jamais utilizar a não ser...

Cristalúria; Necrose hepática


PENICILINAS E CEFALOSPORINAS

Em humanos: podem causar nefrite intersticial por hipersensibilidade.

Febre; Eosinofilia; Dor abdominal; Hematúria; Piúria; Albuminúria; Oligúria.

Fonte: Penicillium. https://www.sciencesource.com.

MAS... Geralmente é REVERSÍVEL.MAS... Pode se agravar pela presença de doença renale uso de drogas nefrotóxicas e diuréticos de alça.

NEFROTOXICIDADE DOS AMINOGLICOSÍDEOS

Referida com todos os aminoglicosídeos;

Pode ocorrer redução da filtração glomerular ao redor de 5% a 25% dos pacientes;

Elevação da creatinina em 5% a 10% dos pacientes.

- antigamente: grande problema com neomicina e paramomícina (por via parenteral, não são

mais usadas);- menos com estreptomicina;- gentamicina, tobramicina, netilmicina e amicacina (não existe diferença quanto a nefrotoxicidade).

AMINOGLICOSÍDEOS

Aminoglicosídeos

Uso parenteral

Sequestradas para o interior dos lisossomos

Acúmulo na cortical renal

Pinocitose pelas células dos túbulos proximais

Favorece ligação com fosfolipídeos com carga negativa

Inibição das fosfolipases lisossomais

Disfunção da esfingomielinase e outras fosfolipases

pH ácido (5 a 6)

fosfolipidose

AMINOGLICOSÍDEOS

Acúmulo de fosfolipídeos

Liberação de hidrolases ácidas lisossomais

Degeneração das células tubulares

e necrose dos túbulos renais

Aminoglicosídeos

Inibição da fosforilação oxdativa

nas mitocôndrias da cortical renal

Inibição da enzima ATPase renal

AMINOGLICOSÍDEOS

Aminoglicosídeos

Provocam alteração do endotélio capilar glomerular

Redução da filtração glomerular

Estímulo do sistema renina-angiotensina: ação vasoconstritora

Inibição do sistema calicreina-cinina: ação vasodilatadora

A

VASOCRISTRIÇÃO

PREDOMINA

AMINOGLICOSÍDEOS

Consequências:

Poliúria; Glicosúria; Proteinúria; Beta-2-microglobinúria; Aumento da excreção de sódio; Diminuição da osmolaridade urináia.

Nefrotoxicidade de Aminglicosídeos: caracteristicamente NÃO OLIGÚRICA.

NEFROTOXICIDADE DOS AMINOGLICOSÍDEOS

Relação direta:

cefalosporinas (as mais antigas); anfotericina B; vancomicina; ciclosporina; diuréticos de alça (furosemide); analgésicos; animais desidratados; animais idosos; atenção: animais em sepse.

Dose empregada; Duração da terapêutica; Administração simultânea de drogas nefrotóxicas.

Fonte: http://www.feedfood.com.br/pt/da-semana/o-desafio-do-setor-em-otimizar-o-uso-de-antibioticos-na-producao

REDUÇÃO DA NEFROTOXICIDADE DOS AMINOGLICOSÍDEOS

Dose única diária: rápida saturação dos receptores no córtex renal

Diminuição do acúmulo intracelular de aminoglicosídeos

Não há correlação entre concentração sanguínea elevada e nefrotoxicidade.

MAS...

REDUÇÃO DA NEFROTOXICIDADE DOS AMINOGLICOSÍDEOS

Doses menores em intervalos menores provocam maior acúmulo de aminoglicosídeosnas células tubulares renais e, portanto, maior NEFROTOXOCIDADE.

* Dose padrão a cada 12 horas; * Gentamicina e Amicacina.

MAS...

ENTÃO...

* Dose padrão a cada 24 horas; * Estreptomicina.

OTOTOXICIDADE DOS AMINOGLICOSÍDEOS

Oitavo par de nervos cranianos. Relacionada à concentração da droga na endolinfa e perilinfa do ouvido médio.

• Banham às células ciliadas do órgão de Corti na cóclea e as células vestibulares.

Lesão das células do vestíbulo


Aminiglicosídeos

Endolinfa e perilinfa

Penetração lenta

Ligação ao bifosfato de fosfatidilinositol

Lesão das células auditivas do órgão de Corti (céls. Cocleares)

Concentração lenta (terapêutica prolongada)


Inibição da ATPase reguladora do sódio e potássio celular

Lesões de células cocleares e vestibulares

Alterações no gradiente iônico da perilinfa

AMINOGLICOSÍDEOS e BLOQUEIO NEUROMUSCULAR

Similar ao efeito curarizante;

Bloqueio da atividade neuromuscular;

Inibição da liberação pré-sináptica de acetilcolina;

Depressão da placa mioneural a acetilcolina;

Interferem com a ação do cálcio no neurorreceptor.

AMINOGLICOSÍDEOS e BLOQUEIO NEUROMUSCULAR

MAS...

Ocorre: Administração IV muito rápida; Lavado peritoneal em cirurgias; Pós-anestésicos.

Bloqueio reversível por administração de cálcio IV.

MAS...

NEUROTOXICIDADE

Ototoxicidade: danos ao oitavo par de nervos cranianos;

Bloqueio neuromuscular pós-anestesia.

- Aminoglicosídeos

HEPATOTOXICIDADE

Degeneração parenquimatosa

• Tetraciclinas;

• Eritromicina.

Lesões hepáticas em neonatos (hepatite gravíssima);

• Cloranfenicol: deficiência de glicuronil transferase

NECROSE DE HEPATÓCITOS: “Sindrome Cinzenta”

ENTEROTOXICIDADE

Danos na mucosa entérica:

Alterações graves na flora entérica de equinos:

• Ampiclina;• Lincomicina;• Clindamicina.

• Tetraciclinas

TOXICIDADE PARA A MEDULA ÓSSEA

Anemia aplástica irreversível

Proibido o uso do cloranfenicol nos animais cuja carne é consumida proteção para a saúde humana.

Anemia reversível em cães uso prolongado de trimetoprim.

• Cloranfenicol;• gatos (*);• primatas não humanos;• primatas humanos.

ARTROPATIA INFLAMATÓRIA EROSIVA

Fluorqinolonas

• Enrofloxacino em filhotes em fase de crescimento rápido;• Outras fluorquinolonas;• Humanos (???)

ENROFLOXACINO

Observação:

Enrofloxacino pode causar lesão aguda de retina em gatos.

TERAPÊUTICA ANTIMICROBIANA NOS ANIMAIS DE COMPANHIA

“Devemos encarar a terapêutica como uma arte do ofício da Medicina Veterinária e, portanto, praticá-la

como tal”

Profº Dr. ANTONIO CARLOS PAES

TRATAMENTO ANTIMICROBIANO CORRETO

NECESSÁRIO CONHECER

ClínicaFisiologia Microbiologia

Farmacologia

“A arte da terapêutica”

CURIOSIDADES HISTÓRICAS

1600 a.C.: China – Egito – Mesopotâmia

- Uso de substâncias mofadas ou fermentadas em ferimentos;

- Provavelmente FUNGOS...

1942 AD: Selman Abraham Waskman

- termo antibiótico: designando substâncias químicas deorigem microbiana (principalmente de fungos) que tinham o poderde eliminar (ação bactericida) ou inibir (ação bacteriostática) ocrescimento bacteriano.

MAS...


1874 AD: William Roberts: constatou que a cultura do fungoPenicillium glaucum não era prejudicada por contaminaçãobacteriana... MAS...

Mesma época: Louis Pasteur e Jules François Jaubert observaramque o Bacillus anthracis não crescia em culturas contaminadascom fungos.

MAS... O acaso é fortuito

MAS...


1935 AD: Gerhard Johannes Paul Domagk: descoberta

do Prontosil Rubrum® ou para-amino-benzeno sulfonamida;

Nome genérico: sulfanilamida,

sulfamidas, sulfas;

MAS... O acaso é fortuito

* Salvou a filha com escarlatina.


1929 AD: Sir Alexander Fleming: acidente fortuito – meios decultura contaminados pelo fungo Penicillium notatum;

- Fleming estava alerta para a morte bacteriana nas placas;

1939 – 1949 AD: Ernest Boris Chain – Sir Howard Waletr (BarãoFlorey) e Edward Penley abraham;

- Universidade de Oxford: obtiveram penicilina mais pura eestável a parir do fungo Penicillium notatum;

1941 AD: primeira utilização da penicilina na espécie humana;

“Anno mirabilis”Até hoje é considerada uma das dez maiores descobertas da Medicina.


1943 AD: Estados Unidos ($$$);

- Produção industrial da penicilina para a sua imensa máquina de guerra;

- Utilização como fonte: Penicillium chrysogenum;

- Penicillium notatum: 1U de penicilina/cm³ de cultura;

- Penicillium chrysogenum: 3.000 U de penicilina/cm³ de cultura;

Universidade de Oxford1.670 UI = 1 mg

Penicillium chrysogenum


1945: 1.000.000 UI de penicilina: U$ 7,531969: 1.000.000 UI de penicilina: U$ 0,11

ANTIMICROBIANOS BETA-LACTÂMICOS

Penicilinas

R C NH CH CH

CO N

S

C

CH

CH3

COOH

AB AT

1

2O

AT – Anel Tiazólidinico

AB – Anel beta-lactâmico

1 – sítio de ação da penicilinase

2 – sítio de ação da amidase

ESPECTRO DE AÇÃO DAS PENICILINAS

Pequeno restrito;

Grande desenvolvimento de resistência bacteriana (mesmo

no gênero Streptococcus spp.);

Leptospiroses;

Clostridioses.

MAS... Ainda heróica a nosso ver

PENICILINAS EXISTENTES

Penicilina G ou benzil penicilina: única para uso IV/IM/SC;

Penicilina G procaína: IM/SC;

Penicilina G potássica: IM/SC;

Penicilina G benzatina: IM/SC;

*Penicilina V – fenoximetilpenicilina- única para uso oral – resiste ao pH ácido do estômago;- não apresenta nenhuma vantagem para utilização nos animais domésticos.

INTERVALO ENTRE DOSES

Penicilina G ou benzil penicilina cristalina: 20.000 a 40.000 UI/kg a cada 6 horas;

Penicilina G procaína ou Penicilina G potássica: 20.000 a 40.000 UI/kg a cada 12 horas;

Penicilina G benzatina: 20.000 a 40.000 UI/kg a cada 120 horas (5 dias);

*MAS existem níveis até 7 dias (168 horas).

PENICILINAS

Não resistem a pH fora da neutralidade (CUIDADO com tratamentos... Idiotas);

Inativadas penicilinases

beta-lactamases

PENICILINAS SEMI-SINTÉTICAS(ISOXAZOLILPENICILINAS)

Foram chamadas penicilinas anti-estafilocócicas;

Oxacilina – dicloxacilina – flucoxacilina;

*resistem as beta-lactamases

*resistem a pH fora da neutralidade

Vias de administração: IM/IV/SC

Intervalo entre doses: 6 horas

Dose: 20 a 25 mg/kg

PENICILINAS de AMPLO ESPECTRO

AMPICILINA;

Aminobenzilpenicilina ou penicilina BRL – 1.341;

*Doyle (1961): semi-sintética;

Inativada por penicilinases estafilocócicas;

Inativada por beta-lactamases produzidas por bactérias G-.

Amplo espectro de ação;

Ativa contra bactérias G-;

Estável em pH ácido (utilização VO).

MAS...


Absorção VO

Irregular – muito baixa: 25 a 30% da dose;

IV/IM/SC: absorção ótima;

ótima difusão em níveis elevados.

- Rins ;- Fígado;- Pulmões;- Pele;- Tubodigestivo;- Líquidos pleural, peritoneal e sinovial.


Concentração óssea e prostática muito baixa;

Metabolização – hepática – muito pequena;

Eliminação renal – forma ativa;

Secreção tubular com mecanismo de transporte ativo;Volume elimina em 6 horas até 70 a 90% da dose administrada

por via parenteral.


Indicações de uso para cães e gatos:

pneumonias; dermatites; infecções do aparelho urinário – nefrites/pielonefrites/cistites; doença de Lyme (líquido sinovial); leptospirose – na ausência da Penicilina G e Ceftiofur; meningoencefalite bacteriana; sinergismo com aminoglicosídeos.

Observação: contraindicada em cães com parvovirose devido causar alterações de flora prejudicando o quadro clínico.


Indicações de uso para cães e gatos:

DOSES: 20 a 25 mg/kg – vias IV/IM/SC; intervalo entre doses – 8 horas; uso oral – restrito – absorção muito baixa.


*PARA ESCLARECER:

Ampicilina com Sulbactam - SULTAMICILINA Para uso oral Sulbactam – inibidor de beta-lactamases

MAS...

A absorção continua a mesma...

AMOXACILINA

Amino – hidroxi – benzilpenicilina ou penicilina BRL 2333

Uso iniciado na década de 1970; Obtida pela hidroxilação da cadeia fenólica lateral da ampicilina; Melhor absorvida por via oral – biodisponibilidade de 80 a 90%; A maioria das formações é para uso oral; Existe uma formulação injetável de longa ação; Mecanismo de ação e resistência – idem a ampicilina.

AMOXACILINA

DOSES:

VO: 20 a 25 mg/kg; Intervalo entre doses – 8 horas

INJETÁVEL – IM/SC 25 mg/kg; Intervalo entre doses – 24 horas

*Mesma utilização citada para a AMPICILINA.

Formulações VO – ideal – associação com:

CLAVULANATO SULBACTAM

Inibidores de beta-lactamases.

MECANISMO DE AÇÃO DASPENICILINAS

Bactericida;

Inibição da síntese da parede celular bacteriana;

Lise osmótica da célula bacteriana (pela elevada pressão osmótica);

Estrutura alvo – “proteínas fixadoras de penicilina” (PBP) - “Protein

Binding Penicilin”.

INTERFERÊNCIA NA BIOSSÍNTESE DO PEPTIDEOGLICANO(POLIMERO COMPLEXO DA PAREDE CELULAR)

PBP – atuam como verdadeiros receptores de penicilinas

PBP1 – sítio de ação principal – enzima transpeptidase promove a união da

cadeia do peptideoglicano.

*Alongamento da célula bacteriana após divisão e lise muito rápida.

INTERFERÊNCIA NA BIOSSÍNTESE DO PEPTIDEOGLICANO(POLIMERO COMPLEXO DA PAREDE CELULAR)

PBP2 – transpeptidase – carboxipeptidase

* produção do peptideoglicano envolvido na morfologia celular.

* produção de lélulas bacterianas disformes após divisão.

PBP3 - carboxipeptidase

*produção da peptideoglicano da septação e divisão celular.

*ocorre a produção de longos filamentos de células bacterianas agragadas einviáveis.

ABSORÇÃO DAS PENICILINAS

* IV * IM * SC * ORAL

DIFUSÃO TECIDUAL DAS PENICILINAS

Bastante ampla

BHE – LCR

* Próstata

METABOLIZAÇÃO

18 % da dose – hepática – ácido penicilóico;

Quais as vantagens?

EXCREÇÃO

Renal – na forma de droga ativa

* secreção tubular – ação na luz dos túbulos renais;

* filtração glomerular.

EXCREÇÃO

Excreção no paciente com insuficiência renal.

* ANÚRIA – penicilina G – meia vida passa de 30 minutos para 10 horas.

EFEITOS COLATERAIS INDESEJÁVEIS

Flebite – penicilinas semi-sintéticas;

Dor no local de aplicação – benzatina;

Intolerância digestiva;

Quadros de hipersensibilização.

MECANISMO DE RESISTÊNCIA BACTERIANA AS PENICILINAS

Produção de penicilinases;

- mediada por plasmídeos;

- Staphylococcus spp.

Produção de beta-lactamases;

- mediada por plasmídeos;

- bactérias Gram-negativas;

Alteração estrutural das pbp;

- cromossomos.

MECANISMO DE RESISTÊNCIA BACTERIANA AS PENICILINAS

Incapacidade de penetração da membrana celular para alcançar o

local de ação;

Resistência natural das bactérias Gram-negativas;

*atentar sempre para o uso correto.

UTILIZAÇÃO CLÍNICA DAS PENICILINAS

Leptospirose;

Piodermite estreptocócica (antibiograma);

Ecefalites bacterianas ou listeriose – existem drogas melhores;

Clostridioses (colites em cães);

*ampicilina infecções renais

*amoxacilina infecções respiratótias

UTILIZAÇÃO CLÍNICA DAS PENICILINAS

Semi-sintéticas – estafilococos

Nossa experiência

Doses:

Penicilina G;

Semi-sintéticas (Oxacilina);

Ampicilina/Amoxacilina.

VIAS

Nenhuma atua sobre o Enterococcus spp,

(Streptococcus fecalis).

PENICILINAS DE TERCEIRA GERAÇÃO

Penicilinas anti-Psedomonas;

Carboxipenicilinas.

* Carbenicilinas e Ticarcilinas(1967) (1970)


Penicilina semi-sintética;

Não resiste ao pH ácido;

Rápida eliminação renal;

Destruídas pelas penicilinases estafilocócicas

Carboxipenicilina – 1 – α – carboxibenzilpenicilina


* Amplo espectro de ação frente a bactérias G-

Espectro de ação

Psedomonas aeruginosas;Proteus spp.;Enterobacter spp.

MAS...

* Utilização principal (a única indicada) é frente a Proteus spp. e Psedomonasaeruginosa – mas são necessárias elevadas concentrações para ação eficaz.


* É sempre a escolhida.

TICARCILINA: atividade duas vezes superior em relação a carbenicilina contra Pseudomonas aeruginosa.


Ação sinérgica com GENTAMICINA e AMICACINA frente a Psedomonasaeruginosa

ABSORÇÃO – apenas IV/IM/SC*

DIFUSÃO – excelente como as demais penicilinas;

METABOLIZAÇÃO – hepática – pequena

ELIMINAÇÃO – renal – filtração glomerular e secreção tubular.

- 5% carbenicilina- até 15% ticarcilina

* 90% da dose é eliminada em 6 horas.


Mecanismo de ação: o mesmo das penicilinas; Doses e intervalos entre doses:

Resistência bacteriana:

* Para que níveis terapêuticos sejam mantidos.

• produção de beta-lactamases mediada por plasmídeos;• resistência cruzada.

• 30 a 40 mg/kg a cada 6 horas;• 120 a 160 mg/kg/dia


INDICAÇÕES EM MEDICINA VETERINÁRIA:

Cães;

Orientação de antibiograma;

Efeitos colaterais indesejáveis;

Raramente ocorrem reações alérgicas de hipersensibilidade;

Pouco frequente – distúrbios de coagulação com uso prolongado:

• Hemorragias por alteração na função das plaquetas;• Ligação das carboxipenicilinas nas plaquetas e impedidndo sua agregação;• Aumento do tempo de sangramento (comum em pacientes com insuficiência renal).


UREIDOPENICILINAS:

Originadas da AMPICILINA pela ligação de uma molécula de uréia na cadeia;

Piperacilina associada com a TAZOBACTAM que é um inibidor de beta-lactamases;

16 a 32 vezes mais potente que as PENICILINAS de TERCEIRA GERAÇÃO contra Pseudomonas aeruginosa.

*Introduzida no mercado em 1976.

* Atuação também frente a Enterobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Serratia spp.


UREIDOPENICILINAS:

ABSORÇÃO – parenteral;

Mesmas VIAS, DOSES E INTERVALOS de aplicação;

Mesmas INDICAÇÕES.

CLASSIFICAÇÃO DAS PENICILINAS

Fonte: http://slideplayer.com.br/slide/6303765/

Princípios Básicos da

Terapêutica

Antimicrobiana em

Grandes Animais

PRINCIPAIS ANTIMICROBIANOS PARA GRANDES ANIMAIS

Penicilinas – G, ampicilina, amoxacilina

Cefalosporinas – ceftiofur, ceftriaxona, cefquinoma

Aminoglicosídeos – amicacina, gentamicina, estreptomicina e neomicina

Tetraciclinas – oxitetraciclina, doxiciclina

Florfenicol

Sulfa Trimetoprim

Fluorquinolonas – enrofloxacino, norfloxacino

Eritromicina, Azitromicina

Rifampicina

Claritromicina

Metronidazol

ANTIMICROBIANOS

Tratamento de Enfermidades Infecciosas

Tratamento de Infecções

Fundamental: Saber usar o VIDRO DO INDU

AVALIAÇÃO DO ANIMAL A SER TRATADO

Sistema orgânico envolvido

Infecção aguda ou crônica

Possível microrganismo envolvido

Antimicrobiano adequadoPara atuar contra o agentePara alcançar o sistema envolvido

Espécie

Faixa etária

Prenhez

GRUPO DA PENICILINA

Penicilina G cristalina ou benzilpenicilina

Penicilina G procaína

Penicilina G potássica

Penicilina G benzatínicaNão resistem a pH fora da neutralidade

Sensíveis a ação das penicilinas

Vias de administração

Intervalo entre as doses – depende da penicilina

(6 horas a 5 dias)

Doses: 20.000 a 40.000 UI/Kg de peso

GRUPO DA PENICILINA

PENICILINAS DE “MELHOR” ESPECTRO DE AÇÃO

Ampicilina

AmoxacilinaSensíveis às beta-lactamasesAtuantes frente a muitas bactérias Gram-negativas Doses

Ampicilina: 20mg/Kg a cada 8 horasvias de aplicação – IV/IM

AmoxacilinaUma formulação de “longa ação”20 a 30mg/Kg a cada 24 horas – IM profunda

UTILIZAÇÃO DAS PENICILINAS EM BOVINOS E PEQUENOS RUMINANTES

Clostridioses gangrenosas Manqueira Gangrena Gasosa Edema Maligno

Hemoglobinúria Bacilar Tétano Carbúnculo Hemático Pasteurelose – septicemia hemorrágica Listeriose Leptospirose Pielonefrite Bovina – Corynebacterium renale Trueperella pyogenes

AMPICILINA

Pneumonias

Diarréias em neonatos

Manejo – 3 aplicações

AMOXACILINA DE LONGA AÇÃO

Uma única dose única diária;

Mesma utilização – forma pulmonar da pasteurelose.

Antimicrobianos em Infecções e Enfermidades Infecciosas · SULFAS Inibem a síntese de ácidos...

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