Universidade Federal do Rio de Janeiro

“AVALIAÇÃO DOS NÍVEIS DE LEPTINA E RESISTÊNCIA

INSULÍNICA NA SÍNDROME DE BERARDINELLI - SEIP”

Daniela Mendes Amaral

Livros Grátis

http://www.livrosgratis.com.br

Milhares de livros grátis para download.

2005

“AVALIAÇÃO DOS NÍVEIS DE LEPTINA E RESISTÊNCIA INSULÍNICA NA SÍNDROME DE BERARDINELLI - SEIP”

Daniela Mendes Amaral

Rio de Janeiro

DISSERTAÇÃO DE MESTRADO APRESENTADA AO PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA, COM ÁREA DE CONCENTRAÇÃO EM ENDOCRINOLOGIA, DA UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO, COMO PARTE DOS REQUISITOS NECESSÁRIOS À OBTENÇÃO DO TÍTULO DE MESTRE EM MEDICINA, COM ÁREA DE CONCENTRAÇÃO EM ENDOCRINOLOGIA.

Orientadora: Profa. Marília Martins Guimarães

Janeiro, 2005

“AVALIAÇÃO DOS NÍVEIS DE LEPTINA E RESISTÊNCIA INSULÍNICA NA SÍNDROME DE BERARDINELLI -

SEIP”

Daniela Mendes Amaral

Orientadora: Profa. Marilia Martins Guimarães

Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de Pós-Graduação / Corpo Docente da Faculdade de Medicina da

Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Mestre em

Medicina, com área de concentração em Endocrinologia.

Aprovada por:

----------------------------------------------

Presidente da banca

---------------------------------------------- Prof.

----------------------------------------------- Prof.

RIO DE JANEIRO

Janeiro, 2005

Amaral, Daniela Mendes Avaliação dos níveis de leptina e resistência insulínica na Síndrome de Berardinelli – Seip/ Daniela Mendes Amaral - Rio de Janeiro: UFRJ / Faculdade de Medicina, 2005. xiii,34p Orientador: Marília Martins Guimarães Dissertação (Mestrado) – UFRJ Programa de Pós-Graduação em Medicina, área de concentração Endocrinologia. Faculdade de Medicina, 2005. Referências Bibliográficas:6f. 1. Leptina. 2.Insulina. 3.Síndrome de Berardinelli-Seip. 4. Endocrinologia - I. Tese (Mestrado) II. Faculdade de Medicina. III. Título.

“NINGUÉM PODE VOLTAR ATRÁS E FAZER UM NOVO COMEÇO,

MAS TODOS PODEM RECOMEÇAR E FAZER UM NOVO FIM “

CHICO XAVIER

A Ilda e Joaquim Amaral, meus pais amados

A Adélia e Mário Querido, meus queridos tios

Pelo amor e equilíbrio, que me fortalecem e me impulsionam a crescer,

sempre.

B) Agradecimentos

Em primeiro lugar, meu sincero agradecimento aos pacientes, crianças e adolescentes, do serviço de Endocrinologia do Instituto de

Puericultura e Pediatria Martagão Gesteira da Universidade Federal do Rio de Janeiro e aos seus familiares que concordaram em participar da

pesquisa

À minha querida e admirada orientadora Profa. Marília Martins Guimarães, pelo incentivo, desde o começo de tudo, nos momentos

altos e nos baixos, pela paciência, compreensão e inestimável ajuda na feitura desta tese

Aos Professores Izabel Calland Ricarte Bezerra, Jorge Luescher, Cláudia Castilho e Helena Pimentel de Oliveira (in memorium), por

tão bem me receberem e guiarem meus primeiros passos na endocrinologia pediátrica

À minha amiga, companheira meiga e iluminada de todas as horas, Cristina Teixeira da Fonseca, sem a qual a tese não existiria, pela

paciência, amizade, noites em claro, risos e lágrimas

Aos profissionais do Serviço de Imunologia do IPPMG/UFRJ, pelos válidos ensinamentos em relação ao manuseio das amostras e

pela paciência

Às Dras. Trude Dimetz e Maria Fernanda Castelar, do Laboratório Sérgio Franco, pela gentileza e realização das dosagens de leptina

e insulina

Às minhas amigas Fernanda Mussi Gazzola (minha anjinha), Neuza Andrade de Souza (minha guru) e Andrea Santoro (minha irmã),

companheiras de todas as horas

Aos meus amigos Márcio Nehab e Paulo Henrique Pais, pelo importantíssimo incentivo e estímulo à minha carreira e pela amizade

eterna

Ao meu amor, Márcio Silveira da Fonseca, uma das pessoas mais inteligentes e capazes que eu já conheci, pela inspiração

A todos os colegas do IPPMG e HU, pelo apoio durante esta jornada

A Deus e ao Lar de Frei Luiz, por me indicarem o caminho do meio.

Glossário

SBS – Síndrome de Berardinelli-Seip

IMC – Índice de Massa Corpórea

HOMA – Homeostasis Model Assessment

RI – Resistência insulínica

Índice

I. Introdução Pg. 1

II. Fundamentos Teóricos Pg. 3

III. Objetivos Pg. 11

IV. Casuística e Metodologia Pg. 12

V. Resultados Pg. 19

VI. Discussão Pg. 23

VII. Conclusão Pg. 28

VIII. Referências Bibliográficas Pg. 29

IX. Anexos

RESUMO “AVALIAÇÃO DOS NÍVEIS DE LEPTINA E RESISTÊNCIA INSULÍNICA NA SÍNDROME DE BERARDINELLI -

SEIP”

DANIELA MENDES AMARAL

ORIENTADOR: PROFA. MARÍLIA MARTINS GUIMARÃES

Resumo da Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de Pós-Graduação em Medicina, com área de concentração

em Endocrinologia, Faculdade de Medicina – Universidade Federal do Rio de Janeiro – UFRJ, como parte dos requisitos

necessários à obtenção do título de Mestre em Medicina, área de concentração em Endocrinologia.

A Síndrome de Berardinelli-Seip (SBS) ou lipodistrofia generalizada congênita é uma doença rara, com

transmissão autossômica recessiva, caracterizada principalmente pela ausência quase total de tecido adiposo. Os

pacientes afetados são predispostos à resistência insulínica severa, principalmente após o início puberal. Estudos têm

evidenciado hipoleptinemia nesses pacientes e tentado correlacionar o fato à resistência insulínica, em busca de novas

armas terapêuticas. O objetivo de nosso estudo foi avaliar o perfil clínico dos pacientes, os níveis de leptina e insulina

e a resistência insulínica estimada através do modelo matemático Homeostasis Model Assessment (HOMA). Foram

avaliados 6 pacientes (4 do sexo masculino e 2 do feminino com a SBS), média de idade: 6,6±4,0 anos, sendo 2

irmãos. Consangüinidade entre os pais foi observada em 4 dos pacientes estudados. Todos apresentavam alta

estatura, hipertrofia muscular e flebomegalia. Hepatomegalia, hipertricose e acantose nigricans foram outros achados

freqüentes. Encontramos hipoleptinemia em todos, hiperinsulinismo em 83,3% e resistência insulínica em 66,6% dos

pacientes.

ABSTRACT

“EVALUATION OF LEPTIN LEVELS AND INSULIN RESISTANCE IN BERARDINELLI-SEIP SYNDROME”

DANIELA MENDES AMARAL

ORIENTADOR: PROFA. MARÍLIA MARTINS GUIMARÃES

Abstract da Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de Pós-Graduação em Medicina, com área de concentração

em Endocrinologia, Faculdade de Medicina – Universidade Federal do Rio de Janeiro – UFRJ, como parte dos requisitos

necessários à obtenção do título de Mestre em Medicina, área de concentração em Endocrinologia.

Berardinelli-Seip syndrome (BSS) or congenital generalized lipodystrophy is a rare autossomal recessive

disorder, mainly characterized by nearly complete absence of adipose tissue. The affected patients are predisposed to

marked insulin resistance, specially after the onset of puberty. Some studies have correlated low leptin levels in these

patientes with insulin resistance, searching for new therapheutic approaches. The aim of our study was to describe the

clinical features of the syndrome, evaluate their leptin and insulin levels and estimate insulin resistance through the

mathematic model Homeostasis Model Assessment (HOMA). We studied 6 subjects (4 males and 2 females) with BSS,

mean age: 6,6±4,0 years. Consanguinity between parents was observed in four patients.High stature, muscular

hypertrophy and flebomegaly were present in all patients. Hepatomegaly, Hypertrichosis and acantosis nigricans were

also frequent findings. All patients presented low leptin levels, 83,3% high insulin levels and 66,6% insulin resistance.

I- INTRODUÇÃO

A lipodistrofia generalizada congênita ou Síndrome de Berardinelli-Seip (SBS) é uma doença extremamente rara, de

transmissões autossômicas recessiva, que acomete vários grupos étnicos. Foi relatada pela primeira vez, por Waldemar Beradinelli,

em 1954(9).

Trata-se de uma doença caracterizada principalmente pela ausência quase total de tecido adiposo nas áreas subcutâneas,

intra-abdominal, intra-torácica, na medula óssea e nas glândulas paratireóides, ou seja, regiões onde o tecido adiposo é

metabolicamente ativo.(20) Outras características freqüentemente encontradas incluem: hipertrofia muscular com aspecto “hercúleo”

e flebomegalia (ambas acentuadas pela escassez de tecido subcutâneo), velocidade de crescimento acelerada com alta estatura,

avanço da idade óssea, aspecto acromegalóide, hepatoesplenomegalia, macrogenitossomia, hipertricose e acantose nigricans, esta

última mais freqüente após os 8 anos de idade (9, 15, 19, 20, 35, 36, 37, 38) . Os pacientes têm ainda importante tendência ao

desencadeamento de hiperinsulinismo e hipertrigliceridemia (já na infância) e resistência insulínica (mais comumente após o início

puberal), no entanto, os mecanismos envolvidos ainda não estão completamente elucidados (15, 19, 20, 36, 41). O diabetes mellitus

estabelecido e suas complicações ocorrerem com mais freqüência durante a puberdade, sendo seu controle extremamente difícil,

seja com o uso de hipoglicemiantes orais ou com insulina. O início precoce de diabetes e dislipidemia pode levar a aterosclerose

precocemente (15, 19, 20, 36, 41). A busca de novas armas terapêuticas tem sido, portanto, alvo de várias pesquisas.

Inicialmente autores acreditavam haver alterações nos receptores da insulina. (36, 41). Mais tarde, outros passaram a acreditar

que a amiloidose das ilhotas pancreáticas e a atrofia das células beta eram os únicos mecanismos responsáveis pelas alterações dos

metabolismos dos carboidratos nestes pacientes, como ocorre no diabetes do tipo 2 (16, 19, 20). Mais recentemente, alguns grupos

iniciaram estudos em modelos animais e humanos, correlacionando a escassez de leptina, hormônio produzido pelo tecido adiposo e

reduzido na SBS, às alterações dos metabolismos dos carboidratos nestes pacientes (6, 10, 14, 25, 31, 39). A leptina tem papel já elucidado

e estabelecido na regulação do peso corporal, reduzindo a ingestão de alimentos (estímulo hipotalâmico) e aumentando o consumo

energético global (11, 33). Sua função na regulação da sensibilidade à insulina é que ainda não foi totalmente esclarecida, mas estudos

indicam que níveis baixos de leptina gerariam diminuição da sensibilidade global à insulina (11, 19, 39), além de desviarem ácidos

graxos para armazenamento no fígado, músculos esqueléticos e mesmo nas Ilhotas de Langerhans, desviando-os de outros órgãos

nos quais são escassos (39, 41). Assim, na ausência de leptina haveria uma maior estocagem de tecido adiposo em locais

desnecessários, prejuízo da utilização de ácidos graxos por outros tecidos e uma acentuação conseqüente da resistência à ação da

insulina sobre a captação e metabolismo da glicose (20, 39).

A hipoleptinemia severa nas lipodistrofias foi confirmada por alguns grupos e a administração de leptina recombinante

subcutânea, em modelo animal, foi capaz de reverter a resistência insulínica (10, 39). Em humanos alguns estudos já foram realizados

e outros estão em curso, todos encontrando sempre a dificuldade do tamanho amostral, derivada da baixa incidência da doença,

porém mostrando bons resultados em relação à resistência insulínica e dislipidemia existentes (6, 14, 31, 34).

O objetivo do presente estudo foi avaliar o perfil clínico, os níveis de leptina, de insulina e a resistência insulínica estimada

através do modelo matemático Homeostasis Model Assessment (HOMA), em.crianças e adolescentes com SBS acompanhadas em

nosso Serviço.

II- FUNDAMENTOS TEÓRICOS

A) Síndrome de Beradinelli-Seip: Clínica, laboratório e bases moleculares

Em 1954 foram descritos no Brasil os dois primeiros casos do mundo de lipodistrofia generalizada congênita, por Waldemar

Berardinelli. O fenótipo e os exames laboratoriais dos pacientes estudados fizeram-no pensar em uma nova síndrome endócrino-

metabólica, cuja etiologia foi a princípio atribuída à uma provável hipersecreção de somatropina. As características observadas

incluíam gigantismo (com aspecto acromegalóide), hipertrofia muscular importante, escassez severa de tecido gorduroso,

hepatoesplenomegalia, cirrose, infiltração gordurosa do fígado, dislipidemia, hiperproteinemia e alterações do metabolismo dos

carboidratos, dentre outras (9).

Em 1959 e, posteriormente, em 1963, Seip detalhou novas características da síndrome, incluindo hiperinsulinemia

importante (35, 37). A Lipodistrofia Generalizada Congênita foi então denominada de acordo com os pesquisadores anteriormente

citados: Síndrome de Berardinelli-Seip (SBS).

Em 1971 seu caráter autossômico recessivo de transmissão foi elucidado. Foi também levantada a hipótese de mutação

patológica nos genes reguladores do transporte e armazenamento da glicose e dos ácidos graxos nos adipócitos (22, 29, 36, 38).

Nos anos 90, vários estudos foram realizados visando elucidar as alterações genéticas envolvidas na lipodistrofia congênita

generalizada. Muitos destes excluíram vários genes envolvidos na ação insulínica, no metabolismo lipídico e na biologia dos

adipócitos (30, 40, 44, 45,). No entanto, o papel de muitos outros genes envolvidos na diferenciação dos adipócitos permaneceram sob

investigação, havendo fortes suspeitas de sua implicação na etiologia da resistência insulínica (18).

Garg, Fleckenstein e colaboradores, em 1992 (17) e, posteriormente, Chandalia, Garg, Vuitch e Nizzi, em 1995 (12), avaliaram

a composição corporal de pacientes com SBS, através de ressonância nuclear magnética e de autópsias, evidenciando escassez

quase total de tecido adiposo metabolicamente ativo (intra-abdominal, intratorácico, na medula óssea e em áreas subcutâneas), em

contraste com a presença de quantidades normais de tecido adiposo “mecânico” (nas órbitas, palmas, plantas, couro cabeludo,

períneo e região peri-articular). Tais evidências levaram-nos a supor que o defeito genético implicado na síndrome em questão

interferia seletivamente no crescimento e diferenciação do tecido adiposo metabolicamente ativo e poderia resultar em agenesia dos

pré-adipócitos, falência da diferenciação dos mesmos em adipócitos maduros ou falência dos adipócitos maduros em sintetizar e/ou

estocar triglicerídeos (17, 18).

Em 1999 um estudo genético realizado em 25 pacientes acometidos, pertencentes a 6 famílias de diferentes raças e etnias,

comprovou o comprometimento de pelo menos 2 loci implicados na SBS: BSCL1, no cromossomo 9q34 e BSCL2, até então não

mapeado (18).

Dois anos depois, Magré e colaboradores (27), estudaram um total de 71 pacientes e vieram a identificar mutações também no

cromossomo 11q13, ora homozigóticas (para uma mutação específica), ora com componentes heterozigóticos. Nos pacientes nos

quais não foi encontrada alteração neste cromossomo, confirmaram-se as alterações descritas por Garg e colaboradores em 1999 (18),

ou seja, mutações no cromossomo 9q34. O novo locus, com intervalo de aproximadamente 8 cM, foi então denominado de BSCL2.

BSCL2 é expresso principalmente no cérebro, na maior parte restante do sistema nervoso central e nos testículos. Codifica

uma proteína que foi denominada de seipin, que não apresenta similaridade com nenhuma outra proteína conhecida e ainda não tem

sua função totalmente esclarecida (27). Trata-se de um gene provavelmente implicado no desenvolvimento dos distúrbios

metabólicos encontrados na SBS, incluindo o diabetes. A identificação do mesmo e da proteína seipin ainda necessita de

investigações adicionais que contribuam para a elucidação de mecanismos implicados na fisiologia da doença, incluindo sua ação

na regulação do comportamento e dos gastos energéticos e na distribuição da gordura corporal (27).

Em 2004 Garg subdividiu as lipodistrofias generalizadas congênitas de acordo com suas bases moleculares, sugerindo 2

tipos (19):

Lipodistrofia generalizada congênita do tipo 1: ligada ao cromossomo 9q34, tendo sido descritas uma variedade de mutações

homozigóticas e heterozigóticas compostas no gene AGPAT2 (1, 18). As observações sugerem que a enzima AGPAT2 aberrante

pode causar lipodistrofia através da redução da síntese de triglicerídeos pelo tecido adiposo, determinando adipócitos pobres em

triglicerídeos, ou através da redução da biodisponibilidade do ácido fosfatídico e dos fosfolipídeos, esssenciais para a sinalização

intracelular e várias funções da membrana. Os pacientes com tal alteração apresentam falta de tecido adiposo metabolicamente

ativo, enquanto sua distribuição em áreas mecânicas permanece normal. A preservação do tecido adiposo mecânico em pacientes

com mutações no gene AGPAT2 provavelmente ocorre por expressão aumentada de outras isoformas de AGPAT (19, 28).

Lipodistrofia generalizada congênita do tipo 2: ligada ao cromossomo 11q13 e associada à codificação da proteína seipin. Os

mecanismos exatos que levam à lipodistrofia permanecem desconhecidos (27). Os pacientes com tais mutações têm uma prevalência

maior de retardo mental leve e de miocardiopatia hipertrófica, em relação aos portadores de mutações de AGPAT2 (2, 43).

Em alguns pacientes não foi possível localizar alterações genéticas sugestivas de doença do tipo 1 ou 2, o que suscita a

provável existência de outros loci e vias distintas envolvidas nas bases moleculares das lipodistrofias, ainda desconhecidas (2, 19, 24,

28) .

As principais características clínicas e laboratoriais atualmente conhecidas da SBS incluem: (7, 15, 18, 19, 20, 25, 27, 31 35, 36, 37, 38)

• Ausência quase total de tecido adiposo (especialmente de gordura subcutânea);

• Síndrome anabólica caracterizada por: crescimento linear acelerado (principalmente no primeiro ano de vida), com avanço

da idade óssea e estatura final acima da estimada pelo alvo genético, na maioria dos casos; hipertrofia muscular generalizada

(aparência “hercúlea” lipodistrófica típica), facilmente observável ao nascimento; constituição corporal com aspecto

masculino e acromegalóide (às custas principalmente do aumento de mãos, pés e mandíbula) com níveis normais de IGF1 e

ausência de resposta compatível com excesso de somatropina em testes de estímulo;

• Acantose nigricans, principalmente no pescoço, axilas, cotovelos, joelhos, virilhas e tronco, às vezes com aspecto verrucoso,

é achado presente em quase todos os casos. Pode surgir na primeira infância em graus variados, com tendência à regressão

na puberdade. Quando surge na adolescência, sua intensidade é bem pronunciada e há menor tendência a regressão;

• Hiperinsulinemia e diabetes mellitus não-cetótico, de aparecimento geralmente na puberdade e resistente à insulina e a

hipoglicemiantes orais;

• Hipoleptinemia, com níveis circulantes de leptina geralmente próximos ou abaixo dos limites de detecção;

• Apetite voraz e hipermetabolismo, com elevada taxa metabólica basal;

• Hepatomegalia em quase todos os casos. Podem ocorrer disfunções da função hepática, sendo o aumento das

aminotransferases e a dislipidemia, as mais comuns, especialmente a hipertrigliceridemia e presença de níveis baixos de

HDL. Alguns pacientes podem apresentar níveis aumentados de colesterol total e de LDL;

• Esplenomegalia (rara);

• Macrogenitossomia em ambos os sexos, incluindo aumento do pênis, bolsa escrotal e clitóris. Mais tardiamente há grande

incidência de síndrome dos ovários policísticos e de amenorréia nas mulheres acometidas;

• Gestações são raramente bem sucedidas. No sexo masculino o potencial reprodutivo é normal;

• Hérnia umbilical;

• Hipertensão arterial sistêmica e doenças cardíacas, especialmente cardiomiopatia hipertrófica severa;

• Lesões ósseas líticas múltiplas;

• Alterações oftalmológicas, incluindo retinopatia severa;

• Retardo mental leve a moderado em alguns casos;

• Hipertricose, com fâneros espessos e encaracolados.

• Pele ressecada;

• Hiperhidrose;

• Flebomegalia;

• Xantomatose e episódios recorrentes de pancreatite aguda, ambas pela dislipidemia;

• Hiperandrogenismo.

Atualmente, existem aproximadamente 250 casos descritos na literatura mundial. Levando-se em consideração que apenas 1

em cada 4 pacientes é descrito, estima-se que a prevalência mundial seja de 1 em 10 milhões de habitantes (19).

C) Leptina/ Tecido adiposo

A leptina é um hormônio produzido exclusivamente pelos adipócitos, produto do gene Ob, constituído por 167 peptídeos,

descoberto em 1994 por Zhang e colaboradores (48).

A relação entre os níveis de leptina e a quantidade de tecido adiposo existente foi, desde então, amplamente demonstrada em

humanos e animais, havendo correlação fortemente positiva com a porcentagem de gordura corporal. (13, 31 48) O hormônio

secretado pelos adipócitos liga-se a proteínas circulantes e a demonstração de que sua fração livre é maior em indivíduos obesos do

que nos magros, reafirmou a hipótese, em humanos e roedores, de que os seus níveis séricos estariam realmente diretamente

relacionados à gordura corporal, embora haja grande variação do hormônio de acordo com a quantidade da mesma (11, 13). Os níveis

circulantes de leptina aumentam com o percentual de gordura corporal, mas não se relacionam com a gordura visceral. Tendem a

ser mais altos em homens do que em mulheres e sofrem influência de vários hormônios, principalmente dos esteróides adrenais.

Estudos in vivo e in vitro, mostraram que os glicocorticóides aumentam a transcrição genética e, conseqüentemente, os níveis de

leptina. (11, 13).

Acredita-se que a leptina seja responsável pela sinalização para o sistema nervoso central indicando os níveis de gordura

existentes, ou seja, a adequação ou inadequação dos depósitos de gordura, induzindo então uma resposta apropriada de ingesta

alimentar e gasto energético (11). Sendo assim, níveis baixos de leptina indicariam baixa reserva de tecido adiposo e aumentariam a

ingesta alimentar, orientando o organismo a se adaptar a esta condição (3).

Os efeitos biológicos da leptina ocorrem através da ativação de uma via Jak-Stat, com envolvimento específico da proteína

Stat-3. No entanto, não está claro se esta é a única via envolvida (21, 42). Uma possibilidade também levantada para seus efeitos

sobre o cérebro, seria a ação através do neuropeptídeo Y (NPY), que estimula a ingesta alimentar. A leptina é capaz de diminuir a

síntese de NPY ou a sensibilidade a este e, portanto, atuar na regulação da ingesta alimentar pó esta via (11).

D) Resistência insulínica, leptina e Síndrome de Berardinelli-Seip

Resistência insulínica é definida quando concentrações normais de insulina, produzem respostas subnormais em relação aos

efeitos biológicas esperados (26, 46). Pacientes com resistência insulínica apresentam então hiperinsulinemia associada a

normoglicemia ou hiperglicemia. (26).

Os pacientes com lipodistrofia generalizada congênita parecem apresentar mecanismos mais complexos de resistência à

insulina, uma vez que tanto resistência periférica, quanto hepática foram relatadas. Suas bases moleculares e fisiopatológicas ainda

não foram totalmente elucidadas (19, 31).

Alguns autores acreditam que a resistência existente possa ser inicialmente compensada pela hiperinsulinemia, mantendo um

estado euglicêmico por um tempo variável. Entretanto, um início gradual de amiloidose das ilhotas e atrofia das células beta, pode

levar a hiperglicemia franca, como ocorre no diabetes do tipo 2 (16, 19). Alguns autores acreditam ainda que nas doenças que cursam

com importante deficiência de tecido gorduroso, determinada quantidade de triglicerídeos pode ser acumulada no fígado e músculos

esqueléticos, contribuindo para a resistência (12, 19, 39). O armazenamento de ácidos graxos em outros locais, como nas ilhotas de

Langerhans, poderia também torná-las resistente aos efeitos estimulatórios da insulina sobre a captação da glicose (39).

Recentemente alguns estudos correlacionaram níveis baixos (residuais) de leptina em pacientes com SBS, com a severidade

das complicações metabólicas, especialmente com as relacionadas aos carboidratos, como hiperinsulinemia, resistência insulínica e

suas conseqüências (6, 7, 14, 31) .

Até o momento ainda não está totalmente esclarecido o mecanismo que correlaciona níveis baixos de leptina e resistência

insulínica. Alguns autores (19, 31, 39) acreditam que o hormônio produzido pelo tecido adiposo module a sensibilidade à insulina e a

distribuição da glicose, independentemente do seu efeito sobre a ingesta alimentar, além de estar implicado na distribuição anômala

dos ácidos graxos, anteriormente descrita . Estudos em modelos animais lipodistróficos indicaram que a resistência estava

intimamente ligada à hipoleptinemia, secundária à falha da diferenciação dos adipócitos, e demonstraram que a administração

subcutânea de leptina foi capaz de reestabelecer a sensibilidade à insulina (10, 39). Embora não se tenha ainda a explicação concreta

sobre o mecanismo que leva a hipoleptinemia em ratos lipodistróficos a determinar resistência insulínica, acredita-se que não esteja

ligada à ingestão excessiva de calorias, uma vez que uma restrição calórica substancial realizada nos mesmos não foi capaz de

reverter a hiperinsulinemia e/ou hiperglicemia (39).

III- OBJETIVOS:

A) Geral:

Descrever o perfil clínico e antropométrico, níveis séricos de leptina, insulina e a resistência insulínica estimada através do

modelo matemático HOMA, em pacientes com SBS.

B) Específicos:

• Descrever o perfil clínico e antropométrico, enfatizando as características clínicas da síndrome, o desenvolvimento puberal e

as medidas antropométricas dos pacientes, através da avaliação do escore z de altura, peso e IMC.

• Descrever os níveis séricos de leptina, insulina e a estimativa da resistência insulínica nos pacientes estudados.

IV- CASUÍSTICA E METODOLOGIA:

A) Casuística:

Crianças e adolescentes de ambos os sexos, com diagnóstico de Síndrome de Berardinelli-Seip (lipodistrofia generalizada

congênita), acompanhados nos Serviços de Endocrinologia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).

B) Metodologia: Estudo transversal e descritivo

O projeto foi submetido ao Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho (HUCFF)

– Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro, e aprovado sob o número 026/04.

Todos os pacientes tiveram um termo de consentimento livre e esclarecido assinado pelos seus pais ou tutores (vide anexo I).

Critérios de Inclusão:

- Síndrome de Berardinelli-Seip diagnosticada pelo Serviço de Genética do IPPMG / URFJ

- Idade entre 1 e 19 anos

- Consentimento dos pais ou responsáveis, por escrito, após esclarecimento

Critério de exclusão:

- Pacientes com doenças concomitantes ou em uso de medicamentos como insulina, hipoglicemiantes orais, agentes

hipolipemiantes, glicocorticóides, esteróides sexuais e outras medicações que pudessem interferir nas dosagens

pretendidas

Coleta de dados:

Foi realizado um levantamento de prontuários para avaliar o número de pacientes que preenchiam os critérios de inclusão.

Estes foram então convocados por telefone e/ou telegrama e convidados a participar da pesquisa.

Foi realizada história médica completa (anamnese) incluindo:

- Identificação: nome completo, sexo, nome do(s) responsáveis, data do nascimento, local do nascimento, endereço, telefone.

A idade foi calculada em meses e em décimos de anos

- História gestacional

- História da doença atual, incluindo a idade na ocasião do diagnóstico, tratamentos em curso e sintomatologia sugestiva

de alteração do metabolismo dos carboidratos (poliúria e polidipsia) e de outras co-morbidades associadas à síndrome

- História patológica pregressa, incluindo co-morbidades associadas à doença (especialmente: doenças cardíacas,

oftalmológicas, ósseas e do metabolismo dos carboidratos); outras patologias apresentadas; tratamentos medicamentosos

e/ou cirúrgicos realizados ou em curso

- História familiar, incluindo outros casos de SBS e/ou outras alterações genéticas e inquérito sobre consangüinidade

familiar

- História do desenvolvimento neuropsicomotor (incluindo marcos do desenvolvimento, humor, sociabilidade e apetite)

- História do desenvolvimento sexual (cronologia do surgimento dos caracteres sexuais, quando existentes; idade

cronológica na ocasião da menarca, quando ocorrida e avaliação dos ciclos menstruais)

Avaliação dos pacientes

Os pacientes incluídos no estudo foram medidos e pesados, com um mínimo de roupas e descalços. A altura foi verificada

através de estadiômetro fixo, com retificação da cabeça, mantendo o ângulo ocular em 90o em relação a parede, e anotada em

centímetros. O peso foi medido através de balança de precisão, sendo anotado em quilogramas.

Todos os pacientes foram submetidos a exame físico completo (Cabeça e pescoço, aparelhos cardiovascular e respiratório,

abdome, membros, exame da pele e dos fâneros e avaliação do desenvolvimento dos caracteres sexuais: mamas, pêlos axilares e

pubianos e genitália externa).

Quanto ao desenvolvimento dos caracteres sexuais os pacientes foram agrupados em pré-púberes e púberes, de acordo com a

ausência ou presença dos caracteres sexuais secundários, respectivamente. Foram considerados marcos de puberdade nos meninos o

aumento de volume testicular (≥2,5 cm no maior eixo) e nas meninas, o aumento das mamas.

Foram apreciadas e anotadas todas as alterações encontradas relacionadas à síndrome, especialmente os estigmas mais

freqüentes, nomeadamente:

- Hipertrofia muscular

- Acantose nigricans

- Flebomegalia

- Hepatomegalia

- Esplenomegalia

- Macrogenitossomia (aumento de pênis ou clitóris)

- Hérnia umbilical

- Hipertricose

- Hiperhidrose

- Xantomatose

- Alterações da ausculta cardíaca

- Alterações visuais notáveis ao exame físico (realizado pelo não especialista)

- Queixas relacionadas ao esqueleto, que possam corresponder a lesões ósseas líticas

Foi realizada radiografia de mãos e punhos, para avaliação da idade óssea através do método de Greulich-Pyle (23).

A ficha utilizada para coleta de dados e avaliação dos pacientes encontra-se no anexo II.

Coleta de material:

Após jejum noturno de 10 horas foram coletados 10 ml de sangue, através de punção venosa no antebraço. O sangue foi

centrifugado e o soro obtido separado em 3 alíquotas, para realização das seguintes dosagens: glicemia de jejum, leptina e insulina.

A alíquota para dosagem de glicemia não foi estocada e os exames foram prontamente processados.

As demais alíquotas foram congeladas em freezer de temperatura <80o C, até que todas as amostras estivessem estocadas

para abertura dos kits e realização das dosagens hormonais.

Avaliação laboratorial:

• Dosagem de glicose: Foi realizados pelo método enzimático colorimétrico (oxidase), considerando-se, de acordo com os

critérios da WHO, a faixa da normalidade com valores entre 70 e 110mg/dL (47)

• Dosagem de leptina: Foi realizada através do kit DSL 23100 Active por ensaio imunorradiométrico. Os valores de

normalidade, sensibilidade, especificidade e coeficiente de variação intraensaio e interensaio do método encontram-se na

tabela número 1

• Dosagem de insulina: Foi realizada através do kit Roche 12017547, Elecsys, por imunoensaio de

eletroquimioluminescência. O kit não tem reação cruzada com a pró-insulina humana (0,05% de reatividade cruzada), não é

afetado pela lipemia e os valores de normalidade, sensibilidade, especificidade e coeficiente de variação intraensaio e

interensaio do método encontram-se também na tabela número 1

Tabela no 1: Valores de normalidade, sensibilidade, especificidade e coeficientes intra e inter ensaio dos métodos de dosagem de

leptina e insulina

LEPTINA INSULINA

Faixa de Normalidade Feminino: até 17 ng/dL

Masculino: até 11 ng/mL

5 a 15 µU/mL

Sensibilidade 0,10 ng/mL 0,2 µU/mL

Especificidade 100% 100%

Variação Intraensaio 3,7%* 1,9%

Variação Interensaio 6,6%* 2,6%

* Foram adotados os coeficientes de variação inter e intraensaio referentes aos testes realizados com o kit descrito, em

amostra com n=12, que apresentou menores valores médios de leptina (2,75ng/dL).

C) Descrição, análise e tratamento dos dados:

Foram descritas as freqüências das características clínicas, antropométricas e as idades ósseas.

Foram descritos os níveis de glicose de jejum, os níveis de leptina e insulina dos pacientes estudados.

Através do Programa Epi Info 2002, foram calculados os percentis e escores z de peso, altura e índice de massa corporal dos

pacientes.

A estimativa da resistência insulínica foi obtida através do cálculo do HOMA (homeostasis model assessment), através da

fórmula matemática: [insulina (µU/mL) x glicose (mmol/L)] / 22,5. Para converter os resultados das dosagens de glicose de mg/dL

para mmol/L, foi usado o fator de conversão 0,05551, pelo qual o primeiro valor foi multiplicado (31).

Foram calculados a média, desvio padrão, mediana, valores mínimos e máximos e escore z dos níveis de glicose, insulina,

leptina e HOMA obtidos.

V- RESULTADOS

- Características antropométricas e clínicas

Foram avaliados 6 pacientes, dos quais 4 eram do sexo masculino (66,6%) e 2 do feminino (33,3 %), com idades de 2,3 a 12

anos, média de 6,6 ± 4,0 anos. A faixa etária dos pacientes na ocasião do diagnóstico da SBS variou do nascimento a 6,1 anos

(74meses), com média de 1,5 ± 2,4 anos.

Todos nasceram a termo, sem relatos de intercorrências durante a gestação pela mãe e na história patológica pregressa não

havia relato de nenhuma doença de maior gravidade.

Em relação à história familiar, foi detectada consangüinidade entre os pais dos pacientes em 66,6% (4 pacientes) dos casos

avaliados, o que na realidade corresponde a consangüinidade em 3 famílias, uma vez que 2 dos pacientes estudados são irmãos. Em

um dos pacientes os pais eram primos em 2o. grau, em outro primos em 3o. grau e nos outros dois, que são irmãos, os pais eram

primos em 1o.grau.

A apresentação dos dados clínicos / antropométricos e laboratoriais individualizados e relacionados a cada paciente

encontra-se nos anexos III e IV, respectivamente.

Todos os pacientes apresentavam alta estatura. O peso encontrava-se dentro da faixa de normalidade para a idade em 5 dos 6

pacientes.. Apenas no paciente no. 3 o escore z do IMC encontrava-se elevado. O paciente no.2 apresentava escore z do peso

elevado, porém, escore z do IMC limítrofe. As características antropométricas agrupadas encontram-se na Tabela 2.

Tabela 2 – Características antropométricas

Variável Média Desvio

padrão

Mediana Valor

mínimo

Valor

Máximo

Percentil de altura 91,0 7.5 92.8 78,7 99,9

Percentil do peso 76,0 23.0 79.8 39,1 99,9

Percentil do IMC 70,2 29.5 78.4 31.9 98.3

Escore z da altura 1,7 0.9 1.4 0,8 3,62

Escore z do peso 1,3 1.2 1.1 -0,27 3,4

Escore z do IMC 0,4 1,5 0.3 -0,47 2,3

A distribuição das características clínicas encontra-se na tabela no.3. As mais incidentes foram hipertrofia muscular e

flebomegalia, com freqüência de 100%. Hipertricose foi encontrada em 83,3% e hepatomegalia, acantose nigricans e

macrogenitossomia em 66,6%, sendo a macrogenitossomia observada apenas no sexo masculino.

Alterações cardíacas (insuficiência mitral) foram evidenciadas 33,3% dos casos (pacientes 5 e 6) e alteração visual em

16,5% (miopia) na paciente 5.

Os pacientes 5 e 6 (33,3%) haviam iniciado puberdade, sendo os demais impúberes.

Nenhum dos pacientes avaliados apresentava esplenomegalia, xantomatose ou alteração óssea.

Tabela 3- Freqüência das características clínicas associadas à SBS

- Características laboratoriais

Os níveis de glicose variaram de 69mg/dL a 101mg/dL, com média de 86,3 ±14,7. Nenhum paciente apresentava hiperglicemia

de acordo com os critérios da World Health Organization (47).

01 02 03 04 05 06 %

Hipertrofia muscular + + + + + + 100

Flebomegalia + + + + + + 100

Hipertricose - + + + + + 83,3

Hepatomegalia + + + - + - 66,6

Acantose nigricans - - + + + + 66,6

Macrogenitossomia + + + - - + 66,6

Hérnia umbilical - + - + + - 50

Esplenomegalia - - - - - - 0

Xantomatose - - - - - - 0

Os níveis séricos de leptina e insulina, variaram de 0,3ng/dL a 1,0ng/dL e 7,1 mU/mL a 63,6 mU/mL, com médias de 0,4 ± 0,2 e

36,5 ± 20,8, respectivamente.

Os valores do HOMA encontrados variaram de 1,7 a 15,8, correspondendo a média a 7,8 ± 5,1.

Os dados laboratoriais estão demonstrados na tabela 4.

Tabela 4: Análise descritiva dos valores de glicose, insulina, leptina e HOMA dos pacientes estudados

Variáveis Média DP Mediana Mínimo Máximo

Glicose (mg/dL) 86,3 14,7 89 69 101

Insulina (mU/mL) 36,5 20,8 39,2 7,1 63,6

Leptina (ng/dL) 0,4 0,2 0,4 0,3 1,0

HOMA 7,8 5,1 10,7 1,7 15,8

Os pacientes apresentavam idade óssea compatível com a idade cronológica, à exceção do paciente no 4, ainda impúbere, em

que a idade óssea apresentava uma diferença 3 anos e 6 meses em relação a idade cronológica.

VI- DISCUSSÃO

A lipodistrofia generalizada congênita foi descrita em 250 pacientes até o presente momento. A literatura atual sugere que

apenas 1 em cada 4 casos é relatado, o que permite uma estimativa da prevalência da doença, em torno de 1 para cada 10.000.000

habitantes (19). O Rio de Janeiro tem uma população estimada de aproximadamente 15.0000.000 habitantes, portanto, nosso grupo

de pacientes constitui uma amostra representativa.

Possuímos cadastrados no serviço 9 pacientes com SBS. Foi tentado contato com todos, mas apenas 6 foram localizados.

- Características Antropométricas e Clínicas

Nossos pacientes apresentam, em sua maioria a clínica e antropometria descritas na literatura. Assim, todos apresentavam

alta estatura, hipertrofia muscular e flebomegalia, acentuadas pela ausência de tecido celular subcutâneo, o que está em

concordância com os dados de Berardinelli (9), Seip e Trygstad(36) e Garg (19, 20).

A maioria dos autores (9, 15, 19, 31 35, 36, 37, 38) refere que os pacientes exibem aparência acromegalóide, o que não observamos

em nossos pacientes. O paciente no 2 possuía mãos com tamanho relativamente maior que o esperado, mas sem características

próprias da acromegalia. Dos demais pacientes, nenhum apresentava protusão de mandíbula, mãos e pés desproporcionais.

Três pacientes (pacientes 2, 4 e 5) apresentavam hérnia umbilical, achado comumente descrito na literatura (9, 19, 31), onde é

referido desde um umbigo protuso até a hérnia umbilical propriamente dita, o que pensamos que possa ser conseqüente ao aumento

do volume abdominal.

Cinco pacientes apresentavam hipertricose, já observada desde o nascimento. O único que não a exibia era o mais jovem e

de tez mais clara. A fisiologia da hipertricose não está totalmente esclarecida. Arioglu E (7) refere entre os 10 pacientes com

lipodistrofia generalizada que estudou, presença de hiperandrogenismo em 50%. A expressão deste hiperandrogenismo não foi

esclarecida em seu trabalho. Não realizamos a dosagem de androgênios nos nossos pacientes, para avaliar se haveria alguma relação

com a hipertricose, no entanto, nenhum dos pacientes impúberes apresentava pêlos com características sexuais ou hirsutismo.

Alguns autores.(9, 15, 19, 20, 36) descrevem a ocorrência de puberdade precoce ou pubarca precoce, além de menarca em idade

tardia. Os 2 pacientes em puberdade (um do sexo feminino e outro do masculino), tiveram seu início em idades fisiológicas e a

paciente do sexo feminino ainda não atingiu a idade máxima para considerarmos menarca tardia. Observamos, no entanto, a

presença de macrogenitossomia em todos os pacientes do sexo masculino, em concordância com a literatura (9, 36), com presença de

testículos estivessem infantis nos 3 pacientes masculinos impúberes. Clitoromegalia descrita na literatura (15, 19, 20), não foi

observada em nenhuma das meninas estudadas, nem na que se encontrava em puberdade

Em relação ao peso consideramos curioso que, apesar da ausência de tecido celular sub-cutâneo e da aparente magreza, estes

não apresentavam peso tão desproporcional em relação à estatura. Apenas o paciente no 1 apresentava maior diferença entre o escore

z da estatura e peso, configurando baixo peso em relação à estatura. Este paciente também apresentava um escore z do IMC no

limite inferior da normalidade. Por outro lado, o paciente 3 apresentava escores z do peso e IMC elevados e o paciente 2 exibia

escore z do peso elevado com escore z do IMC limítrofe para alto.

Acreditamos que o peso mais acentuado destes dois últimos paciente esteja relacionado à hipertrofia muscular e à

visceromegalia (hepatomegalia), embora o paciente no.1, que apresenta baixo escore z do IMC também apresentasse importante

hepatomegalia. Não existem dados na literatura a respeito do peso absoluto nem de tais correlações.

Nenhum dos nossos pacientes apresentou esplenomegalia, descrita por alguns autores.(15, 36)

Com relação às idades ósseas, é comum a menção a avanço na literatura (9, 15, 19, 20, 35, 36, 37, 38), o que, no entanto, só foi

observado em um de nossos pacientes (no.4).

- Características Laboratoriais

Quanto ao perfil laboratorial observamos hipoleptinemia, com valores próximos ao nível mínimo de detecção em todos os

nossos pacientes, o que pode refletir a importante escassez de tecido adiposo, concordando com os demais autores. (7, 15, 19, 31)

Quanto aos níveis de insulina, apenas o paciente no.1 apresentava níveis normais do hormônio, sendo este o paciente mais

jovem estudado. Os demais pacientes apresentavam níveis de insulina muito acima do valor máximo da normalidade. É descrita na

literatura correlação entre idade e níveis de insulina em pacientes com SBS, sendo mais freqüente a existência de níveis mais

elevados em pacientes mais velhos mas podendo ocorrer hiperinsulinismo ainda na infância (7, 15, 19, 20). Observamos também níveis

de insulina mais elevados nos pacientes mais velhos e púberes (nos 5 e 6), mas não foi possível afirmar estes dados com

embasamento estatístico devido ao número amostral e à dispersão dos valores. Observamos também que o paciente 2, impúbere e

um dos mais jovens também apresentava valores muito elevados de insulina.

Em relação à estimativa da resistência insulínica através do HOMA, não existe consenso quanto aos valores de normalidade

para a faixa etária estudada. Allard e colaboradores (4) realizaram um estudo com uma amostra representativa, avaliando os valores

de HOMA, entre outros fatores, em crianças de Quebec, nas idades de 9, 13 e 16 anos, sem patologia conhecida e encontraram

valores médios entre 0,95 a 1,90, com correlação positiva com o z escore do IMC. Outro estudo realizado no Chile, por Barja e cols

(8), comparou os níveis de HOMA estimados em crianças obesas, com um grupo controle de crianças eutróficas, no qual a média de

HOMA foi de 2,3 ± 0,5, semelhante ao valor descrito como normal para adultos. Pessoa e cols (32), avaliaram um grupo de escolares

saudáveis no Estado do Rio de Janeiro e encontraram um valor de HOMA de 2,36 para meninas e 2,66 para meninos.

Considerando tais valores, apenas o paciente (no. 1) apresentava valor normal e era o paciente mais jovem. Todos os demais

exibiram valores muito acima dos considerados normais para a faixa etária, configurando resistência insulínica severa em 83,3%

dos pacientes.

É interessante observar que a acantose nigricans, expressão clínica da presença de resistência insulínica foi observada em 04

pacientes. Dos pacientes que não apresentavam acantose nigricans, o no. 1 possuía HOMA normal e o no. 2 um HOMA bastante

elevado, a aus6encia deste sinal neste paciente talvez possa ser explicada pela idade do mesmo.

- Perspectivas

Apesar de ainda não totalmente elucidada a correlação entre leptina e resistência insulínica, vários estudos experimentais em

animais e humanos, têm referido melhora importante da resistência e de suas conseqüentes complicações metabólicas após terapia

com leptina recombinante. (6, 10, 14, 19, 39). Esta parece ser uma importante terapêutica a ser lançada para o tratamento desse grupo

específico de pacientes que, sabidamente, não atingem bom controle glicêmico com hipoglicemiantes orais e/ou insulinoterapia.

Redução dos níveis de triglicerídeos e de aterosclerose também foram evidenciados nos estudos realizados com a terapia com

leptina, levando, em última instância, a uma maior expectativa de vida.

VII- CONCLUSÃO

1) O perfil clínico e antropométrico corresponde, na maioria dos casos, ao descrito na literatura, apesar de não ter sido

observada presença de puberdade precoce ou esplenomegalia e a idade óssea avançada só tenha sido observada em 1

paciente.

2) Os pacientes apresentam peso proporcional a estatura em sua maioria, a despeito da ausência de tecido celular sub-cutâneo.

3) A Síndrome cursa com hipoleptinemia severa, hiperinsulinismo e resistência insulínica.

4) A presença de acantose nigricans não é universal e nem sempre correspondeu a resistência insulínica

VIII- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. AGARWALD AK, ARIOGLU E, DE ALMEIDA S E COLS. AGPAT2 is mutated in congenital generalized lipodystrophy

linked to chromossome 9q34. Nat Genet 2002; 31:21-3

2. AGARWALD AK, SIMHA V, ORAL EA E COLS. Phenotyopic and genetic heterogeneity in congenital generalized

lipodystrophy. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:4840-7

3. AHIMA RS, PRABAKARAN D, MANTZOROS C E COLS. Role of leptin in the neurendocrine response to fasting. Nature

1996; 382:250-2

4. ALLARD P, DELVIN EE, PARADIS G E COLS. Distribution of fasting plasma insulin, free fatty acids and glucose

concentrations and of homeostasis model assessment of insulin resistance in a representative sample of Quebec children and

adolecents. Clin Chem 2003; 49(4):540-1

5. ARIOGLU E, SIMHA V, ANDEWELT A E COLS. Treatment of patients with lipoatrophy: efficacy of leptin replacement.

Proc 1st International Workshop on Lipoatrophic Diabetes and other Syndromes of Lipodystrophy, NIH, Bethesda, MD,

2001, p 18 (Abstract)

6. ARIOGLU E, SIMHA V, RUIZ E E COLS. Leptin replacement therapy for lipodystrophy. N Engl J Med 2002; 346(8):

570-8

7. ARIOGLU E. Lipodystrophy generalized. E-medicine Journal 2003; 4(2)

8. BARJA S, ARTEAGA A, ACOSTAAM, HODGSON MI. Insulin resistance And other expressions of metabolic syndrome

in obese chilean chieldren. Rev Med Chil 2003 Mer;131(3):259-68

9. BERARDINELLI W. An undiagnosed endocrinometabolic syndrome: report of 2 cases. J Clin Endocrinol 1954; 14:193–

204

10. BERG JP.Leptin is a potent anti-diabetic in mice with lipodystrophy and insulin resistance. Europ J Endocrinol 2000;

142:114-6

11. BRAY GA, YORK DA. Leptin and clinical medicine: a new piece in the puzzle of obesity. J Clin Endocrinol Metab 1997;

82(9):2771-6

12. CHANDALIA M, GARG A, VUITCH E COLS. Postmortem findings in congenital generalized lipodystrophy. J Clin

Endocrinol Metab 1995; 80:3077-81

13. CONSIDINE RV, SINHA MK, HEIMA, NL E COLS. Serum immunoreactive-leptin concentrations in normal-weighted

and obese humans. N Engl J Med 1996; 334(5):292-5

14. FAROOQI IS, MATARESE G, LORD GM E COLS. Beneficial effects of leptin on obesity, T cell hyporesponsiveness, and

neuroendocrine/metabolic dysfunction of human congenital leptin defficiency. J Clin Invest 2002; 110(8):1093-103

15. FIGUEIREDO FILHO PP, VAL AC, DIAMANTE R. Lipodistrofia generalizada congênita. J Ped 2004; 80(4):333-6

16. GARG A, CHANDALIA M, VUITCH F. Severe islet amyloidosis in congenital generalized lipodystrophy. Diabetes Care

1996; 83:503-5

17. GARG A, FLECKENSTEIN JL, PESHOCK RM E COLS. Peculiar distribution of adipose tissue in patients with congenital

generalized lipodystrophy. J Clin Endocrinol Metab 1992; 75:358-61

18. GARG A, WILSON R, BARNES R E COLS. Sep A gene for congenital generalized lipodystrophy maps to human

chromosome 9q34. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84(9):3390–3394

19. GARG A. Acquired and inhearited lipodystrophies. N Engl J Med 2004; 350:1220-24

20. GARG A. Lipodystrophies. Am J Med 2000; 108:143–52

21. GHILARDI N, ZIEGLER S, WIESTNER A E COLS. Defective STAT signaling by the leptin receptor in diabetic mice.

Proc Natl Acad Sci 1996; 93: 6231-35

22. GOULD CW, HOLMAN GD. The glucose transporter family structure, fuction and tissue specific expression 1993; 295-

329

23. GREULICH WW, PYLE SI. Radiographic Atlas and Skeletal Development of Hand and Wrist, 2nd ed. Stanford CA,

Stanford University Press, 1959.

24. HEATHCOTE K, RAJAB A, MAGRÉ J E COLS. Molecular analysis of Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy in

Omam: evidence for multiple loci. Diabetes 2002; 51(4):1291-3

25. JAQUET D, KHALLOUF E, LEVY-MARCHAL C E COLS. Extremely low values of serum leptin in children with

congenital generalized lipoatrophy. Eur J Endocrinol 1999; 140(1): 107-9

26. KRENTZ AJ. Fortnightly review: Insulin resistance. BMJ 1996; 313:1385-9

27. MAGRÉ J, DELEPINE M, KHALLOUF E COLS. Identification of the gene altered in Berardinelli-Seip congenital

lipodystrophy on chromosome 11q13. Nat Genet 2001; 28(4):365-70.

28. MAGRÉ J, DELEPINE M, VAN MALDERGEM L E COLS. Prevalence of mutations in AGPAT2 among human

lipodystrophies. Diabetes 2003; 52(6):1573-8

29. MAGRÉ J, GRIGORESCU F, REYNET C E COLS. Tyrosine-kinase defect of the insulin receptor in cultured fibroblasts

from patients with lipoatrophic diabetes. J Clin Endocrinol Metab 1989; 69: 142-50

30. MOLLER DE, COHEN O, YAMAGUSHI Y E COLS. Prevalence of mutations in the insulin receptor gene in subjects with

features of the type A insulin resistance. Diabetes 1994; 43:247-55

31. PARDINI VC, VICTORIA IM, ROCHA SM E COLS. Leptin levels, beta-cell function, and insulin sensitivity in families

with congenital and acquired generalized lipoatrophic diabetes. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83(2): 503-8.

32. PESSOA CHCN, PESSOA MBHCN, AMARAL DM E COLS. Estudo do Homeostasis Model Assessment (HOMA) em

grupo de escolares saudáveis. Arq. Bras. End. Metab 2003; (supp1), 47 (2): 101

33. ROHNER-JEANRENAUD F, JEANREANUD B. Obesity, leptin and brain. N Engl J Méd 1996; 334(5):324-325

34. ROSSETI L, MASSILON D, BARZILAI N E COLS. Short term effects of leptin on hepatic gluconeogenesis and in vivo

insulin action. J Biol Chemistry 1997; 272(44):22758-63

35. SEIP M, TRYGSTAD O. Generalized lipodystrophy Arch Dis Child 1963; 38:447-53

36. SEIP M, TRYGSTAD O. Generalized lipodystrophy, congenital and acquired (lipoatrophy). Acta Paediatr 1996;

413(Suppl):2–28

37. SEIP M. Lipodystrophy and gigantism with associated endocrine manifestations: a new diencephalic syndrome? Acta

Paediatr 1959; 48:555–574

38. SEIP M. Generalized lipodystrophy. Ergeb Inn Med Kinderheikeik-und 1971; 31:59-95

39. SHIMOMURA I, HAMMER RE, IKEMOTO S E COLS. Leptin reverses insulin resistance and diabetes mellitus in mice

with congenital lipodystrophy. Nature 1999; 401:73–76

40. SILVER K, WALSTON J, PLOTNICK L E COLS. Molecular scanning of ß3-adrenergic receptor gene in total congenital

lipoatrophic diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:3395–3398

41. SOVIK O, VESTERGAARD H, TRYGSTAD O E COLS. Studies of insulin resistance in congenital generalized

lipodystrophy. Acta Paediatr 1996; 413(Suppl):29–38

42. VAISSE C, HALAAS JL, HORVATH CM E COLS. Leptin activation of Stat3 in the hypothalamus of wilspread and ob/ob

mice but bot db/ob mice. Nat Genet; 1996; 14:95-7

43. VAN MALDERGEM L, MAGRÉ J, KHALLOUF TE E COLS. Genotype-phenotype relationshios between Berardinelli-

Seip congenital lipodystrophy. J Med Genet 2002; 39(10):722-33

44. VIGOUROUX C, FAJAS L, KHALLOUF E E COLS. Human peroxisome proliferator-activated receptor- 2: genetic

mapping, identification of a variant in the coding sequence, and exclusion as the gene responsible for lipoatrophic diabetes.

Diabetes 1998; 47:490–492

45. VIGOUROUX C, KHALLOUF E, BOURUT E COLS. Genetic exclusion of 14 candidate genes in lipoatrophic diabetes

using linkage analysis in 10 consanguineous families. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:3438–44

46. WALLACE TM, MATTHEWS. The assessment of insulin resistance in man. Diabetic Medicine 2002; 19:527-534

47. WHO STUDY GROUP ON DIABETES MELLITUS. Report .Tech Rep Ser WHO No. 727. Geneva: World Helath

Organization 1985

48. ZHANG YY, PROENÇA R, MAFFEI M E COLS. Posituional cloning of the mouse obese gene and its human homologue.

Nature 1994; 372: 425-32

ANEXO I

TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO

“AVALIAÇÃO DOS NÍVEIS DE LEPTINA E RESISTÊNCIA INSULÍNICA NA SÍNDROME DE BERARDINELLI - SEIP”

Aceito, por livre e espontânea vontade, participar da pesquisa, tendo sido informado que: Sabemos atualmente, que as pessoas com a Síndrome de Berardinelli-Seip têm uma grande chance de ter diabetes (açúcar alto no sangue). O diabetes pode causar doenças nos olhos, no coração, nos rins e nos nervos, além de favorecer também a aterosclerose, que é o entupimento das veias e artérias por gordura. A nossa pesquisa tem o objetivo de saber por que as pessoas com a Síndrome de Berardinelli têm uma chance maior de ter diabetes, o que pode orientar no futuro novas formas de prevenção e tratamento da doença. Podem participar das pesquisas pacientes com a Síndrome de Berardinelli-Seip com idade entre 1 e 19 anos, desde que haja consentimento dos pais ou responsável quando menores de 18 anos e que não tenham nenhuma outra doença ou use nenhum remédio que possa interferir nos resultados. A participação na pesquisa não é obrigatória e o e o paciente pode recusar ser incluído, mantendo seu acompanhamento normal no ambulatório, sem nenhum prejuízo. O participante pode também abandonar a pesquisa em qualquer momento, permanecendo habitualmente no ambulatório.

Os participantes serão avaliados pelo médico que fará perguntas, examinará a pessoa e marcará uma data para colher exames de sangue para dosagens de açúcar, hormônios e gorduras.O sangue do paciente será utilizado exclusivamente para a pesquisa. O médico marcará também um exame chamado densitometria de corpo total. A densitometria é feita através do uso de Raios X, que informa a quantidade de gordura, proteína, água e cálcio em nosso corpo. É importante saber a quantidade de gordura e onde ela está localizada, pois conforme a localização, esta pode estar relacionada ao maior risco da pessoa vir a ter problemas de saúde. O paciente terá outra consulta para saber dos resultados e posterior acompanhamento com os exames que se fizerem necessários, sendo preservado o sigilo (segredo) de sua identidade. Sendo assim:

� Autorizo que sejam feitas perguntas sobre a minha saúde e doenças na família, bem como a realização do meu exame físico, com a aferição da altura e peso;

� Autorizo a coleta do meu sangue com material esterilizado e descartável, que será realizada em uma veia ou artéria (esta última em caso de dificuldade para se pegar a veia), após 12 horas de jejum, para a realização dos exames de laboratório, quando se fizer necessário. Sabendo que em todas as vezes pode haver a formação de mancha roxa temporária (hematoma) no local da coleta do sangue;

� Autorizo a realização da densitometria de corpo inteiro, sabendo que eu serei exposto (a) a umas cargas mínimas de Raios X, necessária para a realização do exame;

� Sei que poderei me retirar da pesquisa a qualquer momento, se assim o desejar, porém este (a) permanecerá com o direito ao acompanhamento médico, no hospital da UFRJ (hospital do Fundão), sem qualquer prejuízo, e obter o resultado dos seus exames, por escrito, quando o desejar;

� Finalmente autorizo a divulgação dos resultados da pesquisa, desde que seja mantido o sigilo da sua identidade. Rio de Janeiro, _____ de _________________ de _________

Nome : ___________________________________________ Assinatura:________________________________________ Nome do responsável (menores 18 anos): ________________ __________________________________________________ Assinatura do responsável:____________________________ Em caso de dúvidas ou para maiores esclarecimentos Dra. Daniela Amaral - Telefone: 99752288

ANEXO II

QUESTIONÁRIO

1) IDENTIFICAÇÃO

Nome: ___________________________________ Prontuário no.:____________

Data no nascimento: _____________________ Sexo: ( )M ( )F

Endereço:_________________________________________________________

Telefone: (___)____________________________ Celular:___________

Nome do responsável: ____________________ Parentesco:______________

Data do exame:___________________________ Idade cronológica:________

2) ANAMNESE

H. Gestacional e do parto:

Mãe G___P___A___

Pré natal ( )sim ( )não

Intercorrências na gestação:_____________________________________________

Parto ( )pré termo ( ) termo ( )pós termo

PN:______CN:_____PC:____

Características ao nascimento :__________________________________________

_________________________________________________________________________

H. Familiar: Outros casos de SBS na família ( ) não ( ) sim-Quantos?________________

Parentesco___________ Outras dças genéticas na família: ( ) não ( ) sim-Quais?___________________

Parentesco___________ Consangüinidade na família: ( ) não ( ) sim- Parentesco_______________ Doenças auto-imunes na família: ( ) não ( ) sim- Quais?___________________ Parentesco___________ HPP: Doenças:__________________________________________________________________ Medicações em uso: ________________________________________________________ Cirurgias:_________________________________________________________________ IC telarca:_______ IC aumento testicular:______ IC pubarca:________ 3) EXAME FÍSICO GERAL: Peso: _______ g %: ________ Escore z:__________ Estatura: _______ cm %: _________ Escore z:__________ IMC: _______ % %: _________ Escore z:__________ Tanner:________ FC:______bpm PA:_________mHg FR:_____irpm Tireóide:___________________________________________________________ IC:________ IO:__________ Observações:________________________________________________________

ESPECÍFICO SBS:

Característica sim não sem relato Hipertrofia muscular Alta estatura Mãos e pés grandes Macrogenitossomia Pele espessa Pele hiperpigmentada Acantose nigricans Hiperhidrose Hirsutismo Esplenomegalia Hepatomegalia Dilatação veias superficiais Cardiomegalia Varizes esofagianas Hipertrofia de adenóides Opacificação de córnea Retardo mental Apetite voraz Alta estatura Avanço da IO Esclerose óssea Diabetes Nefropatia Retinopatia Neuropatia Cirrose

Outras características:_____________________________________________________

ANEXO III

Perfil clínico dos pacientes

01 02 03 04 05 06

Sexo M M M F F M

Idade ao diagnóstico (meses) 4 Nascimento 2 3 74 31

Idade na avaliação (meses)

Idade na avaliação (anos)

27,7

2,3

39,8

3,3

44,3

3,6

101,7

8,4

120,4

10

144,8

12

Idade óssea na avaliação (anos) 3 4,6 4,6 12 12 14

Consagüinidade entre os pais + - + + - +

História familiar de SBS - + - + - +

Puberdade - - - - + +

Retardo mental - - - - + -

M- masculino/ F- feminino

+ presente, - ausente

64

ANEXO III

Perfil antropométrico dos pacientes na ocasião da avaliação 01 02 03 04 05 06

Estatura (cm) 94 112,8 103,4 141,0 147,5 161,7

Percentil da estatura 86,6 99,9 78,7 95,6 91,2 94,4

Escore Z da estatura 1,26 3,62 0,8 1,72 1,36 1,59

Peso (Kg) 12,8 23,6 20,0 30,2 39,4 56,8

Percentil do peso 39,1 99.9 97,1 71,2 79,8 92,8

Escore Z do peso -0,27 3,43 1,91 0,56 0,84 1,47

IMC 14,4 18,5 18,7 15,1 18,1 21,7

Percentil do IMC 37.8 97.4 98.3 31.9 68.5 88.3

Escore Z do IMC -1,74 1,94 2,13 -0,47 -0,48 1,19

ANEXO IV

Resultados laboratoriais e estimativa da resistência insulínica através do HOMA:

Pacientes Glicose Insulina Leptina HOMA

65

(mg/dL) (um/mL) (ng/mL)

01 98 7,1 0,4 1,7

02 71 52,0 0,3 9,0

03 80 32,5 0,5 6,4

04 69 20,0 1,0 3,3

05 101 63,6 0,3 15,8

06 99 44,0 0,4 10,7

Livros Grátis( http://www.livrosgratis.com.br )

Milhares de Livros para Download: Baixar livros de AdministraçãoBaixar livros de AgronomiaBaixar livros de ArquiteturaBaixar livros de ArtesBaixar livros de AstronomiaBaixar livros de Biologia GeralBaixar livros de Ciência da ComputaçãoBaixar livros de Ciência da InformaçãoBaixar livros de Ciência PolíticaBaixar livros de Ciências da SaúdeBaixar livros de ComunicaçãoBaixar livros do Conselho Nacional de Educação - CNEBaixar livros de Defesa civilBaixar livros de DireitoBaixar livros de Direitos humanosBaixar livros de EconomiaBaixar livros de Economia DomésticaBaixar livros de EducaçãoBaixar livros de Educação - TrânsitoBaixar livros de Educação FísicaBaixar livros de Engenharia AeroespacialBaixar livros de FarmáciaBaixar livros de FilosofiaBaixar livros de FísicaBaixar livros de GeociênciasBaixar livros de GeografiaBaixar livros de HistóriaBaixar livros de Línguas

Baixar livros de LiteraturaBaixar livros de Literatura de CordelBaixar livros de Literatura InfantilBaixar livros de MatemáticaBaixar livros de MedicinaBaixar livros de Medicina VeterináriaBaixar livros de Meio AmbienteBaixar livros de MeteorologiaBaixar Monografias e TCCBaixar livros MultidisciplinarBaixar livros de MúsicaBaixar livros de PsicologiaBaixar livros de QuímicaBaixar livros de Saúde ColetivaBaixar livros de Serviço SocialBaixar livros de SociologiaBaixar livros de TeologiaBaixar livros de TrabalhoBaixar livros de Turismo