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Farmacoterapia da Diabetes mellitus

Profª Ivy Alcoforado Felisberto

DIABETES MELLITUS“ Síndrome metabólica causada pela deficiência relativa ou

absoluta de insulina, além de resistência à ação da insulina em tecidos-alvo. Caracterizada por hiperglicemia crônica”

Valores normais:�Glicemia em jejum: 70-99mg/dl.�Glicemia pós-prandial: < 140mg/dl.

Intolerância à glicose:�Glicemia em jejum: 100 - 126mg/dl.�Glicemia pós-prandial: 140-199mg/dl.

Diabetes:�Glicemia em jejum: ≥ 126mg/dl.�Glicemia pós-prandial: ≥ 200mg/dl.

Quais as diferenças entre diabetes do Tipo I e II?

Sintomas Clássicos do Diabetes

Polifagia Poliúria Polidipsia

Ganho de pesoDM II

Perda de pesoDMI e II descontrolada

Sintomas Clássicos do Diabetes

Visão Borrada

Feridas de difícilcicatrização

Infecçõesrecorrentes

FadigaDesânimo

DM II - Fatores de risco�Idade avançada (> 45 anos);�História familiar de diabetes;�Obesidade (IMC ≥ 25Kg/m²)�Circunferência abdominal:

�Mulheres > 80cm;�Homens >94cm;

�Sedentarismo;�História de infecções de repetição;�Diabetes gestacional prévio;�História de abortos de repetição ou mortalidade

perinatal;�Presença de hipertensão ou dislipidemia;�Uso crônico de medicações diabetogênicas (ex:

corticóides, tiazídicos).

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Complicações do Diabetes

Objetivos Terapêuticos Gerais no Diabetes

�Controlar sintomas agudos da doença;�Prevenir complicações tardias;�Promover qualidade de vida.

Estratégias de tratamento da Diabetes

Dieta;Exercícios físicos; Controle da hipertensão e hiperlipidemia;Mudanças de hábitos de vida:�controle do fumo;�controlar o consumo elevado de álcool;

�Farmacoterapia:Insulina;Antidiabéticos orais.

Redução do peso

InsulinaQual a mais imunogênica?

2 cadeias polipeptídicas: A e B

Suína:B30→ AlaninaBovina:B30→ AlaninaB8→ Alanina A10→ Valina

Controle da secreção de insulina

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Estímulo para secreção de insulina

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Expressão de transportadores de glicose na membrana (GLUT-4)

�Inanição e hipoinsulinemia:� ↑ número de receptores de insulina.

�Hiperinsulinemia, GH, Acromegalia e obesidade:� ↓ número de receptores de insulina.

� Corticóides - ↓ afinidade da insulina pelo receptor.

Efeitos da insulinaHormônio Anabolizante

Fígado:Inibe a gliconeogênese;Estimula síntese de glicogênio, Tg e VLDL.Inibe a degradação do glicogênio

Músculo:↑ síntese protéica;↑ síntese de glicogênio;

Tecido Adiposo:↑ armazenamento de triglicerídeos.

Resumo dos efeitos da InsulinaTipo de metabolismo

Células hepáticas

Célula adiposa Músculo

Carboidratos ↓gliconeogênese↓glicogenólise↑glicólise↑ glicogênese

↑ captação de glicose(glut-4)↑síntese de glicerol

↑captação de glicose(Glut-4)↑glicólise↑glicogênese

Lipídios ↑lipogênese↓lipólise

↑síntese de triglicerídeos↑síntese de ácidos graxos↓lipólise

Proteínas ↓degradação das proteínas

↑captação de aminoácidos↑síntese de proteínas

Controle da glicemiaInsulina X Glucagon

Farmacocinética da InsulinaDegradada por enzimas digestivas;t1/2β = 5-6 minutos em indivíduos normais.Ligam- se às proteínas plasmáticas β-globulina.

Metabolização:Insulinase

Insulina endógenaFígado: 60 %Rim: 40%

Insulina exógena (diabéticos)Fígado: 40%Rim: 60%

Outras enzimas de degradação: Tiometalproteinase;Glutation insulina transidrogenase hepática.

Usos terapêuticos da insulina

DM IDM II sem controle com dietas e antidiabéticos orais.DM gestacionalTratamento da cetoacidose diabéticaTratamento do Coma hiperosmolar não-cetótico;Tratamento de hipercalemia.Controle perioperatório de pacientes com DM tipo I e II.

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Insulinoterapia: Fontes de Insulina

Bovina:≠ 3 aas;mais antigênica;

Suína:≠ 1 aa;

Insulina Humana: DNA recombinante

Escherichia coli: HumulinLevedura: Novolin

Vias de Administração da Insulina

Subcutânea;Injetores portáteis:

“canetas”;Bombas de insulina: regular, velosulin e lispro;

IV- Emergências;Via inalatória.

Preparações de Insulina: Aspectos GeraisGrau de pureza:

Relacionado a quantidade de pró-insulina no peso to talMistura de bovina + suína – 50ppm;Suína – 1(monocomponentes) a 10ppm;Humanas – 1ppm (monocomponentes)

O grau de pureza está associado :< produção de anticorpos contra insulina;< hipersensibilidade insulínica;< incidência de lipodistrofia nos locais de injeção.

Concentração:100U (mais comum);500U (reservado a casos de resistência grave);Quantidade exigida para diminuir a glicemia em jejum de um coelho de 2Kg, de 120mg/dl para 45mg/dl. UI estabelecida corresponde à potência de 24U/mg (OMS).

Preparações de Insulina:Aspectos Gerais

Tempo de início (Latência) e duração de ação biológica:

Tamanho e composição dos cristais de insulina;Quanto menos solúvel, maior duração de ação;Outros fatores: dose, ponto da injeção, suprimento sanguíneo, temperatura e atividade física.

A insulina humana é absorvida mais rapidamente que a animal: duração mais curta.......ajuste de doses.

Armazenar em Tª entre 2 e 8ºC;

Insulina de ação curta (Regular)

�Rápido início de ação e curta duração;�Início de ação: 30-60 minutos; �Efeito Máximo: 2-3 horas;�Duração: 5-7 horas;�Objetivo: controle da glicemia pós-prandial;�Soluções cristalinas em pH neutro com Zn (estabili dade

e conservação)�Pode ser usada IV (cetoacidose, diabetes

descompensado associado a situações como infecções, choque e trauma cirúrgico)

�Usualmente associada com insulinas de ação mais len ta.

Solubilidade: regular X lispro

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Insulina de a ção Ultra-curta

Lispro-Humalog ®

�Início muito rápido e curta duração de ação;�Início de ação: 5-15 minutos;�Efeito máximo: menos de 1-2h;�Duração: 2-4 horas;�Objetivo: controle da glicemia pós-prandial;�Insulina modificada para absorção mais rápida:

�Troca na seqüência dos aminoácidos prolina e lisina nasposições 28 e 29 da cadeia β.

�Ideal para uso pré-prandial (5 min antes das refeiç ões) -permite maior flexibilidade no regime alimentar.

�Via SC, Via IV e bombas de infusão;

Insulina Ultra-curtaAspart -

Novorapid®

�Início muito rápido e curta duração de ação;�Início de ação: 5-15 minutos;�Efeito máximo: menos de 1h;�Duração: 3-5 horas;�Objetivo: controle da glicemia pós-prandial.�Insulina modificada para absorção mais rápida:

�Substituição do aminoácido prolina na posição 28 da cadeia β pelo ácido aspártico.

�Ideal para uso pré-prandial (5 min antes das refeiç ões) -permite maior flexibilidade no regime alimentar.

�Via SC, Via IV e bombas de infusão;

Insulinas de ação intermediária

(isófana, NPH)

�Início de ação: 1-2h;�Efeito Máximo: 6-12 horas;�Duração: 18-20 horas;�Objetivo: controle da glicemia basal.�Suspensões turvas em pH neutro com protamina em

tampão fosfato (NPH); �Insulina pouco solúvel;�Uso associado a insulina regular ou lispro;�Proibido uso IV!!!

Insulina longa (lenta e

ultra-lenta)

�Início de ação: 2-4horas �Efeito Máximo: 8-14 horas;�Duração: 18-36horas;�Objetivo: controle da glicemia basal.�Suspensões de com concentrações variáveis de Zn em

tampão acetato:�Suspensão de insulina Zn - lenta�Suspensão de Insulina Zn expandida – ultra-lenta

�Suspensão protamina zinco – ultra-lenta;�Grandes partículas: lenta dissolução;�Uso principalmente em diabéticos tipo I;�Proibido uso IV!!!

Insulina Glargina - Lantus ®Ação Ultra-Lenta

�Início de Ação: 2h;�Duração de ação: até 24h.

�Há introdução de 2 radicais de arginina na extremidade carboxiterminal da cadeia β.

�Há substituição de uma asparagina por uma glicina na extremidade aminoterminal da cadeia α.

�Liberação uniforme e sustentada da insulina:� reproduz a secreção basal de insulina pelo pâncreas.

�Não deve ser misturada como nenhuma outra insulina devido a manutenção do pH ácido da preparação.

Insulina Glargina - Lantus®Ação Ultra-Lenta

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Insulina Detemir - Levemir®Insulina Ultra-lenta

�Efeito máximo - 6h;�Duração de ação- máximo de 24h dose-dependente;�Análoga basal da insulina, solúvel, de ação lenta –

obtida por técnica de DNA recombinante;�Há introdução de um ácido graxo na porção

carboxiterminal da cadeia β;

Insulina Levemir®

Insulina Detemir - Levemir®Insulina Ultra-lenta

�Sua ação lenta é mediada por:�forte auto-associação de moléculas de insulina detemir

no local da injeção;�ligação com a albumina através da cadeia secundária de

ácidos graxos.�A insulina detemir distribui-se mais lentamente nos

tecidos-alvo periféricos quando comparada à insulina NPH.

�Mantém constante e em dosagens precisas, a circulação da insulina no sangue;

�Permiti ao paciente um maior controle glicêmico, além de diminuir os quadros de hipoglicemia;

�Não está associada a ↑ de peso indesejável.�Apresenta ph neutro - evita ardência na hora da aplicação;

Insulina Mista

Objetivo: �Controle da glicemia pós-prandial - insulina de ação

curta ou ultra-curta;�Controle da glicemia basal – insulina de ação

intermediária, lenta ou ultra-lenta;�10% regular e 90% NPH – Novolin 10/90 Penfi ll®;�20% regular e 80% NPH – Novolin 20/80 Penfi ll®;�30% regular e 70% NPH; Humulin 30R/70N; Novolin 30/70

Penfill®�50% regular e 50% NPH.�75% lispro protamina + 25% lispro – Humalog Mix 25®;�70% aspart protamina + 30% aspart solúvel - Novomix®;

Insulina Inalat óriaExubera®

�Início de ação ≈≈≈≈ à via intravenosa;�Objetivo:

�controle da glicemia pós-prandial;�Irá reduzir o nº de aplicações subcutâneas ao dia;

�Desvantagens: �Veículo do produto rico em agentes tensoativos, e

causam irritação das vias aéreas;�Contra-indicado a asmáticos e DPOC;

Como usar a insulina?

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Complicações da insulinoterapia:HIPOGLICEMIA

Motivos:Atraso de refeição;Esforço físico;SuperdosagemPacientes diabéticos : produção inadequada de glucagon, cortisol, adrenalina e GH.

SINTOMAS:Comprometimento da função do SNC:Confusão mental, comportamento bizarro, comaHiperatividade autônoma: SNS: taquicardia, palpitações, sudorese, tremoresConvulsões e coma se não tratado

Cuidado com o uso de β-bloqueadores!!!

Tratamento da hipoglicemiaPaciente Consciente

Fornecer suco de laranja, glicose, ou qualquer líquido que contenha açúcar.

Paciente InconscienteAçúcar ou mel embaixo da língua ou entre a bochecha e a gengiva.Administrar 20 a 50 ml de glicose 50% (IV) durante 2 a 3 min.Ou injeção de 1 mg glucagon (SC ou IM);Após recuperação: ingestão de açúcar.

Complicações da insulinoterapiaReações alérgicas

Mais freqüente: bovinas > suína Intervenção com corticóides, anti-histamínicos e kits de dessensibilização.

LipodistrofiaAtrofia do tecido conjuntivo no local da aplicação;Mais raro em preparações mais puras e pH neutro;Absorção na área lipodistrófica é prejudicada;Promover o rodízio dos locais de aplicação.

Ganho de Peso Corporal

Interações MedicamentosasRedução do efeito hipoglicêmico da Insulina - hiperglicemia

Corticosteróides – ↑↑↑↑ resistência insulínica.Anticoncepcionais orais - ↑↑↑↑ resistência insulínica.Dextrotiroxina sódica – aceleram a degradação da insulina.

Aumento do efeito hipoglicêmico da Insulina

Esteróides anabolizantes Salicilatos Álcool Inibidores da MAO

β-bloqueadores :Prolonga o efeito hipoglicêmico da insulina;Mascarar os sinais e sintomas da hipoglicemia.

Secreção Normal de Insulina

Esquema I:1 aplicação por dia

Vantagens:� Esquema simples;

Desvantagens:� Difícil de controlar a glicemia de jejum quando os efeitos da NPH não

perduram; � Ao ↑ dose da NPH na tentativa de controlar glicemia de jejum pode

correr hipoglicemia à tarde.

Antes do café:NPHNPH + regular

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Esquema II:2 aplicações por dia

Vantagens:

� Uso no DM I e II;� Esquema simples – tenta mimetizar o pâncreas;� Conhecida como “Doses divididas e mistas”

Desvantagens:� Exige horário relativamente fixo de refeições e do exercício;

Esquema III: 3 a 4 aplicações por dia

Vantagens:� Esquema simples –mimetiza mais de perto o pâncreas;�Maior flexibilidade com as refeições e exercícios;� Cada dose pré-refeição de insulina REG decidida de forma independente

- 1UI/10g de carboidrato;� Pacientes diabéticas no período gestacional, diabéticos com transplante

renal, diabetes instável e pacientes que não são controlados com doses únicas.

Desvantagens:� Desconforto – requer mais aplicações e testes de glicemia ao dia;� Requer educação e acompanhamento intensivos.

Tipos deTratamento

PADRÃO� 2 aplicações ao dia;� Níveis glicêmicos entre 225 a 275 mg/dl com Hb glicosilada em torno de

8 a 9%.� Vantagem: menor custo, menos desconforto;� Desvantagem: menor eficácia do tratamento: complicações do diabetes

mais freqüentes.

INTENSIVO� 3 ou mais aplicações ao dia.� Níveis glicêmicos em torno de 150 mg/dL com Hb glicosilada em torno

de 7%.� Vantagem: melhor controle da glicemia e menor incidência de

complicações tardias (retinopatias , neuropatias e nefropatias) � Desvantagem: episódios de hipoglicemia são mais freqüentes, maior

desconforto, maior custo, paciente mais esclarecido.

Posologia Diabetes tipo IDose inicial:

0,5 U/Kg/dia a 1U/Kg/dia (obesidade);Ajustes de 2 a 4U de insulina em um componente de cada vez, após observação por 2 a 3 dias;Esquema de 2 ou mais doses desde o diagnóstico.

Dose de manutenção:0,5 a 0,9 U/Kg/dia – sendo maior na adolescência ou períodos de estresse agudo;

Posologia Diabetes tipo IIDose inicial:

15 a 20U ao dia;Ajustes de 2 a 4U de insulina em um componente de cada vez, após observação por 2 a 3 dias;Dose única, manhã ou noite, insulina intermediária ou longa.

Dose de manutenção:Ao atingir 40U ao dia – dividir em duas tomadas ao d ia.

2/3 antes do desjejum;1/3 antes do jantar.

Doses variam acentuadamente com o grau de obesidade e/ou resistência insulínica. (0,3 a 1,5U/ Kg/dia)