DISTRIBUIÇÃO DOS FÁRMACOS NO ORGANISMO

O fármaco penetra na circulação sistêmica por administração direta ou após absorção a partir do sítio de

aplicação. Depois de administrada e absorvida, a droga é distribuída, isto é, transportada pelo sangue e outros

fluidos para os tecidos do corpo.O termo distribuição se refere a transferência reversível do fármaco de um local

a outro dentro do organismo. Informações precisas da distribuição de um fármaco requer seu doseamento em

nível dos diferentes tecidos. Depois de absorvido ou injetado na corrente sanguínea o fármaco pode distribuir-se

para os líquidos intersticial e celular. Os padrões de distribuição de um fármaco, refletem alguns fatores

fisiológicos, como fluxo sanguíneo tecidual e características da membrana de transporte, bem corno de suas

propriedades fisico-químicas. Quando as características do fármaco propiciam sua fácil passagem através da

membrana endotelial, a velocidade de distribuição depende da taxa de perfusão. Assim os fármacos se distribuem

mais rapidamente em tecidos altamente perfundidos, como o pulmão; o contrario ocorre nos de baixa perfusão,

como o músculo em repouso. Se características do fármaco, como polaridade e grande peso molecular,

dificultam seu transporte através da membrana celular, a velocidade de distribuição e limitada pela taxa de

difusão. A distribuição também pode ser limitada pela ligação do fármaco às proteínas do plasma, em especial a

albumina para fármacos ácidos e à alfa 1-glicoproteina ácida no caso de fármacos de característica básica. Uma

substância ativa extensa e fortemente ligada a estas proteínas tem pouco acesso a locais de ação intracelulares e

pode ser lentamente biotransformada e eliminada. Os fármacos podem acumular-se nos tecidos em concentrações

maiores que as esperadas. O acúmulo de um fármaco em determinado tecido, pode atuar como um reservatório

que prolonga sua ação nesse mesmo tecido e em um local distante atingido pela circulação.Como a velocidade de

distribuição de um fármaco no organismo costuma ser menor que a de metabolização e excreção, um pseudo-

equilibrio entre plasma e tecido é atingido ao se completar a distribuição, mas a concentração plasmática

continua a diminuir graças á eliminação. Um verdadeiro equilíbrio pode ser estabelecido durante a infusão

continua de fármacos.

Fatores que influenciam a distribuição dos fármacos para os compartimentos corporais

Fármacos ao alcançarem a circulação sanguínea podem se ligar, em diferentes proporções ás proteínas

plasmáticas. Essa ligação é uma medida da afinidade do fármaco pelas proteínas do plasma, especialmente, como

já foi citado, pela albumina e alfa-l-glicoproteina ácida. Os sítios receptores de fármacos em todas estas proteínas

são chamados "receptores silenciosos", pois sua interação com aqueles não gera efeitos biológicos.

Uma vez que as proteínas não passam através das paredes capilares, a ligação do fármaco a proteínas pode retê-lo

no espaço vascular por um determinado tempo. A fração do fármaco não ligado e que atravessará as membranas

tornando-se disponível para interações com receptores, ou seja, é ela que exercerá o efeito farmacológico sendo,

assim, chamada de fração, farmacologicamente ativa. Já a fração ligada é considerada farmacologicamente

inerte. Porém, a interação do fármaco com a proteína plasmática á um processo rapidamente reversível e a

medida que o fármaco não ligado difunde-se dos capilares para os tecidos, mais fármaco ligado dissocia-se da

proteína até que seja alcançado um equilíbrio, onde há concentrações

relativamente constantes de forma ligada e não ligada. É uma interação dinâmica, em que complexos

continuamente se formam e se desfazem. O complexo fármaco-proteína age como um reservatório temporário na

corrente sanguínea retardando a chegada de fármacos aos órgãos alvo e sítios de eliminação. Quando a ligação à

proteína ocorre fortemente ela pode diminuir a intensidade máxima de ação de uma dose única de um fármaco,

por diminuir a concentração máxima atingida no receptor, alterando, assim sua resposta clinica; reciprocamente,

a diminuição da ligação pode aumentar a intensidade de ação do fármaco.Os sítios proteicos de ligação de

fármacos no plasma são passiveis de saturação. À medida que a concentração do fármaco, aumenta, também

pode aumentar sua forma livre, porque a capacidade de ligação pode estar saturada. No entanto, numa ampla

margem de concentrações, a fração livre não se altera porque há abundância de sítios de ligação; a saturação na

verdade só ocorre em concentrações muito altas, clinicamente irrelevantes. A relação entre fração livre e fração

ligada pode ser influenciada por situações onde ocorrem variações nas concentrações das proteínas plasmáticas,

podemos citar as situações de hipoalbuminemia por cirrose, síndrome nefrótica, desnutrição grave e uremia; na

gestação, em que há hemodiluição e em idosos, onde muitas vezes por menor capacidade de produção de

proteínas, o teor de ligação a fármacos torna-se menor. Fármacos podem competir entre si pelos sítios de ligação

proteica, sendo deslocado o que tem menor afinidade pelos mesmos, ficando consequentemente, com a fração

livre aumentada no plasma. O ácido acetilsalicilico (AAS), por exemplo, altera a ligação de fármacos á albumina,

isso resulta num aumento da fração livre do fármaco deslocado, podendo ocorrer um aumento da atividade

farmacológica do fármaco deslocado. A competição por locais de ligação não ocorre apenas entre fármacos, mas

também entre fármacos e ligantes endógenos. Hormônios, por exemplo, podem ser deslocados de suas proteínas

carreadoras por fármacos, porém, normalmente, sem importância clinica já o deslocamento de bilirrubina da

ligação proteica no neonato, consequente á administração de sulfonamidas, é de importância clinica porque altos

níveis de bilirrubina leva a icterícia podendo provocar lesão cerebral. Diferenças individuais na ligação a

proteínas podem ocorrer, o que pode contribuir significativamente para a variabilidade na resposta clinica a

fármacos. As diferenças interindividuais estão parcialmente sob o controle genético, podendo porém ser afetadas

por patologias e idade.

Distribuição de Fármacos a sítios especiais

Sistema Nervoso Central - Barreira hematoencefálica

Muitos fármacos tem acesso limitado ao cérebro devido às restrições impostas pela barreira hematoencefálica.

Somente fármacos altamente lipossolúveis, ou outros, através de sistemas especializados de transporte

ultrapassam esta barreira. Devido às dificuldades de acesso, varias estratégias tem sido usadas, como canulação

intraventricular (útil no tratamento de doenças na meninge) e administração nasal de substâncias lipossolúveis

Globo ocular: Os humores aquoso e vitreo parecem limitar a penetração da maioria dos fármacos. Dai,

usa-se aplicação tópica ou injeção subconjuntival para o tratamento de afecções oculares.

Testículo: As células de Sertoli apresentam junções intimas próximas à lâmina basal, sendo

consideradas como barreira hematotesticular. Fármacos administrados sistemicamente têm, pois, pouco acesso à

luz de túbulos seminíferos.

Barreira Placentária: Na placenta, o sangue arterial materno esta em contato com vilosidades que

contem capilares fetais. Uma droga, para passar da circulação materna para a rede capilar fetal, deve penetrar

pelas vilosidades. A barreira placentária representa um conjunto de tecidos que se localizam entre a circulação

materna e a fetal. As drogas que atravessam essa barreira biológica são as lipofílicas e não polares e de peso

molecular baixo. O tiopental, outros anestésicos, álcool, antibióticos, morfina e heroína, podem atravessar esta

barreira e alcançar os tecidos do feto.

Meia-vida biológica: Em farmacocinética ela representa o tempo gasto para que a concentração plasmática ou a

quantidade original de um fármaco no organismo se reduza à metade. A concentração decresce em 50% do valor

que tinha no inicio do período.A meia-vida de uma droga não só é valiosa para permitir uma comparação entre as

taxas de eliminação de diversas drogas como também pode ter utilidade na definição de esquemas posológicos

dentro da faixa terapêutica.

METABOLISMO DE DROGAS: O metabolismo é um dos principais mecanismos através dos quais é

interrompido a ação de uma droga. Em muitos casos a velocidade de metabolismo da droga é o determinante

básico da duração quanto da intensidade da ação da droga. Praticamente todas as drogas que sofrem

transformação metabólica são convertidas em produtos (metabólitos). Acreditava-se antigamente que todos os

metabólitos de drogas fossem farmacologicamente inativos em relação à droga original. Muito embora isto seja,

de modo geral, verdadeiro, trabalhos recentes revelaram exceções. O termo pró-droga descreve um composto

que, em si mesmo, apresenta pouca ou nenhuma atividade biológica, mas é metabolizado em uma modalidade

farmacologicamente ativa. A droga anticâncer ciclofosfamida, por exemplo, é biologicamente inerte, mas é

convertida, predominantemente no fígado, em uma droga citotóxica ativa. O acetaminofeno, um analgésico de

uso comum, e muitos carcinogênicos químicos, como o benzopireno, encontrado na fumaça do cigarro,

correspondem a exemplos deste grupo. Podemos resumir dizendo que o metabolismo das drogas geralmente

resulta na formação de produtos com acentuada redução da atividade farmacológica. A velocidade de

desaparecimento de uma droga do corpo é função tanto de sua velocidade de biotransformação quanto de sua

velocidade de excreção (renal, biliar, pulmonar).

Enzimas Metabolizadoras de Drogas: As enzimas envolvidas na biotransformação de compostos exógenos

(xenobióticos) são distintas daquelas que participam do metabolismo de carboidratos, proteínas e lipídios. As

drogas e outros xenobióticos sofrem quatro tipos gerais de reação de biotransformação: (1) oxidação, (2)

redução, (3) hidrólise e (4) conjugação.Tendo em vista sua relativa abundância em enzimas (atividade enzimática

por grama do órgão) e sua grande massa o fígado é nitidamente ó órgão dominante no metabolismo das drogas.

Entretanto muitos outros tecidos incluindo o pulmão, o rim, a mucosa intestinal, a supra-renal, a pele e a placenta

também possuem níveis significativos de atividade metabolizadora de drogas. Atividades mais baixas, porém

ainda mensuráveis, estão presentes nos

leucócitos, na flora intestinal, nas gônadas, no baço, no olho e no cérebro. Independentemente do local onde

ocorra o metabolismo, uma única droga sofre várias etapas de biotransformação.

Fatores que influenciam o Metabolismo das Drogas

Ldade: Logo no início da vida fetal, a atividade enzimática de metabolização de drogas é bastante

baixa, mas esta começa a aumentar durante o período pós-natal. As velocidades de biotransformação muitas

vezes sofrem aumentos drásticos até níveis adultos durante ou por volta da puberdade nos idosos, as taxas de

metabolismo de drogas tendem, de modo geral, a declinar. Assim, tais indivíduos (tornam-se gradualmente cada

vez mais sensíveis a uma dose determinada da droga, na medida em que sua capacidade de metabolização de

compostos exógenos diminui. Além disso, os indivíduos idosos apresentam reduções na função renal que

também contribuem para a diminuição da e eliminação das drogas. Os pacientes idosos também podem absorver

as drogas de modo menos completo ou mais lento em virtude da redução do fluxo sanguíneo do fígado

(decorrente, em grande parte, do débito cardíaco reduzido ou de alterações da motilidade gastrointestinal. O

débito cardíaco diminui em aproximadamente 30% já aos 65 anos e isto resulta em redução de 45 a 50% no fluxo

sanguíneo gastrointestinal.A distribuição das drogas nos pacientes idosos pode sofrer alterações decorrentes da

hipoalbuminemia, de modificações qualitativas nas regiões de ligação das drogas, de reduções na massa muscular

relativa, de aumentos na proporção de gordura corporal e de diminuições na água corporal total. O nível

plasmático da droga ativa e livre costuma ser uma função direta da extensão da ligação da droga a proteínas

plasmáticas. Existe um declínio bem documentado e dependente da idade (em torno de 20%) na concentração de

albumina plasmática em seres humanos, que se deve à redução da taxa de síntese hepática de albumina. Estas

modificações na albumina sérica podem afetar em a concentração de droga livre no caso de diversas drogas,

como a fenitoína, a varfarina e a meperidina.Além das alterações metabólicas, nos idosos, que ocorrem como

decorrência da atividade enzimática hepática, o metabolismo pode sofrer repercussões negativas de reduções na

massa hepática e no fluxo sanguíneo (perfusão).A eliminação renal de compostos estranhos pode ser

drasticamente alterada pela redução do fluxo sanguíneo renal (novamente decorrente da redução do débito

cardíaco), da taxa de filtração glomerular, da atividade secretora tubular e do número de néfrons funcionantes

com o decorrer da idade. Foi estimado que, em seres humanos, a função renal declina a partir dos 20 anos de

idade em cerca de 10 % por década de vida. Este fato tem especial importância no caso de drogas como a

penicilina ou a digoxina, cuja eliminação é basicamente renal. Os receptores podem apresentar redução em sua

quantidade ou em sua afinidade ou, até mesmo, em sua responsividade qualitativa.

Nutrição: A deficiência proteica prejudica o metabolismo das drogas. Dietas isentas de gordura ou

deficientes em aminoácidos essenciais também prejudicam o metabolismo das drogas.A administração crônica de

etanol pode resultar em aumento do metabolismo das drogas, em aumento do teor hepático de enzimas.

Fatores Farmacogenéticos: A depuração global da droga (meia-vida plasmática) foi estudada em

gêmeos idênticos. Em gêmeos idênticos, praticamente não foram observadas diferenças nas meias-vidas

plasmáticas da fenilbutazona, da antipirina ou do dicumarol. O fato de que esses gêmeos idênticos adu1tos

residiam em domicílios separados, consumiam dietas diferentes e foram expostos a ambientes diferentes e

mesmo assim, apresentavam semelhanças impressionantes nas meias-vidas plasmáticas das drogas, tenderia a

minimizar a

influência de fatores ambientais e a implicar um controle predominantemente genético sobre o metabolismo de

drogas em indivíduos humanos.O metabolismo hepático das drogas fica prejudicado em pacientes com malária e

esquistossomose. A doença neoplásica, mesmo quando inexiste comprometimento hepático, inibe a

metabolização hepática de drogas, possivelmente por fatores humorais. A biotransformação também fica

prejudicada pela presença de afecções patológicas como a hepatite, a icterícia obstrutiva ou a cirrose avançada.

Entretanto, nesta última doença, a depuração corporal total e a duração da ação da droga

Radiação:O metabolismo hepático das drogas fica prejudicado por doses subletais de irradiação

corporal total com raios X.

Diferenças entre os sexos: Existem acentuadas diferenças nas taxas de biotransformação de muitos,

embora não de todos, os substratos farmacológicos entre animais masculinos e femininos. Nos ratos, as

diferenças relacionadas aos sexos nas taxas de metabolismo das drogas são nitidamente decorrentes dos efeitos

estimulantes dos androgênios. Não há registros de diferenças sexuais no metabolismo das drogas em seres

humanos.

Co-administração de Drogas: Estudos cinéticos revelam que uma droga capaz de ser metabolizada

pelo sistema de metabolização de drogas é capaz de inibir competitivamente o metabolismo de uma segunda

droga administrada concomitantemente. O anticonvulsivante fenitoína e o anticoagulante dicumarol, por

exemplo. Os pacientes que estão recebendo uma dose de manutenção constante de fenitoína e que,

posteriormente, passam a receber também o dicumarol podem experimentar graves sintomas do sistema nervoso

central relacionados à toxicidade da fenitoína, como decorrência de uma inibição associada ao dicumarol do

metabolismo da fenitoína. Analogamente, os diabéticos em uso do agente hipoglicemiante tolbutamida podem

apresentar grave crise hipoglicêmica ao terem a fenilbutazona ou o dicumarol acrescentados a seus esquemas

medicamentosos.

Os efeitos inibitórios do alcoolismo agudo sobre o metabolismo já foram discutidos anteriormente. A ingestão

concomitante de um benzodiazepínico e de álcool tem um efeito dual, elas inibem o metabolismo uma da outra e,

consequentemente, a duração de seus efeitos farmacológicos. Os efeitos depressores do sistema nervoso central

de dois agentes também são aditivos.

Fatores Hormonais

Corticosteroides:A atividade hepática de metabolização de drogas parece apresentar uma correlação inversa

com os níveis plasmáticos de glicocorticóides.

Tiroxina:A tireoidectomía reduz o metabolismo de vários substratos farmacológicos. Na clínica, pacientes

hipotireóideos evidenciam taxas reduzidas de

depuração plasmática de drogas.

Insulina: Animais com diabete induzido pela injeção de aloxana ou estreptozotocina apresentam metabolismo

prejudicado.

Estrogênio e Progesterona: Estudos em animais sugerem que existe uma metabolização prejudicada de drogas

na mãe durante a gestação.

Microflora Intestinal: Os agentes terapêuticos presentes na luz gastrointestinal entram em íntimo contato com a

microflora intestinal. A microflora desempenha biotransformação.