Apresentação: Marília Menezes Otávia Araújo

Rafael CavalcanteCoordenação: Paulo R. Margotto

www.paulomargotto.com.br

Brasília, 30 de abril de 2011

Hiperglicemia, insulina e lenta velocidade de crescimento podem aumentar o risco de

retinopatia da prematuridade

Ddos Otávia Araújo, Rafael Cavalcante e Marília Menezes ESCS!

Retinopatia da Prematuridade (ROP - Retinopathy of Prematurity) é uma importante morbidade em prematuros, pois é altamente preditiva de defeitos visuais posteriores e de prejuízo ao desenvolvimento neurológico

Apesar das evidências de que o controle do uso de oxigênio e da saturação de hemoglobina e medidas farmacológicas possam reduzir a incidência da ROP, a incidência dos estágios 3 e 4 da ROP continua sendo de grande morbidade em recém-nascidos (RN) com idade gestacional (IG) < 30 semanas

Na tentativa de aumentar o crescimento em prematuros, a Unidade de Terapia Intensiva Neonatal em que se realizou o estudo empregou práticas de nutrição mais agressiva em 2003

Essas práticas incluíam: hiperalimentação e uso intravenoso de proteína, glicose e lipídios

Nesses pacientes, mantendo-se o perfil da idade gestacional, foram observados:› Aumento concomitante na hiperglicemia (HG) e no uso de insulina› Aumento da taxa das fases 3 e 4 da ROP, em RNs com menos de

30 semanas de IG, de 4% para 9%

A partir desses dados, foi feita a hipótese de que as práticas de nutrição adotadas possam ter afetado negativamente a taxa de ROP

Esta análise retrospectiva foi realizada para responder a uma questão específica:

› Após o ajuste dos principais fatores de risco para ROP (por exemplo, idade gestacional e gravidade da doença pulmonar), os níveis de glicose no sangue e/ou o uso de insulina e/ou as taxas de crescimento podem predizer a incidência e/ou a gravidade da ROP?

A aprovação para a realização da presente análise retrospectiva foi obtida a partir do Conselho de revisão institucional de Providence St Vincent Medical Center (EUA)

Amostra: recém-nascidos de 29 semanas e 6 dias de IG ou menos, nascidos no período de 01 de janeiro de 2003 até 31 de dezembro de 2007, que tiveram pelo menos um exame da retina e sobreviveram até a alta (372 crianças)

ROP foi categorizada segundo a classificação internacional em:› Nenhuma (estágio 0)› Leve (estágio 1 ou 2)› Grave (estágio 3 ou 4)

Todas as crianças iniciaram a hiperalimentação no dia do nascimento, sendo que lipídios intravenosos foram acrescentados no segundo dia

Para a determinação de uma medida estatística mais sensível de restrição de crescimento fetal, foi calculada a relação observado/esperado (O/E) no percentil 50 de peso ao nascer para cada RN

Para medir o ganho de peso, utilizou-se o cálculo exponencial da velocidade de crescimento desenvolvida por Patel et al.

Comprimento e perímetro cefálico foram medidos semanalmente e todos os RN tiveram suas glicemias capilares (GC) feitas a cada 3 a 6h

• O alvo da GC era de 60 a 180 mg/dL (3,3 a 10 mmol/L)• Caso as GC estivessem estáveis, as medições eram feitas com menos freqüência e a alimentação enteral era aumentada

• Hiperglicemia foi arbitrariamente definida– Leve (de 151 a 180)– Moderada (de 181 a 210)– Grave (> 210)

• Insulina era iniciada se duas GC consecutivas fossem > 180 a 210 (dose de 0,02 a 10 U / kg x h)

Os primeiros 29 dias de vida foram selecionados para o período do estudo, porque a revisão de prontuários revelou que quase não havia uso de insulina após 1 mês de idade

• Reconhecidas as limitações de uma investigação retrospectiva, a análise estatística sugeriu que o valor mais representativo foi a média de GC calculada a cada dia, assim como a média de todas as glicemias feitas no período de 24 h, minimizando a representatividade de valores extremos

Foram analisadas as relações entre ROP e média diária de glicemia nos primeiros 7, 14 e 21 dias de vida apenas, e primeiros 14 dias, primeiros 21 dias e aos 29 dias de vida no total

Os 29 dias completos foram os mais informativos, sendo calculada a média aos 29 dias referente à média diária das glicemias

Foi também analisada a proporção de glicemia em cada categoria de ROP que excedia 150, 180 e 210

Calculou-se o total de dias em que foi ofertada insulina

Na tentativa de separar os efeitos da glicemia e da insulina, determinou-se o número de dias em que a GC média foi superior a 180, mas nenhuma insulina foi dada e o número de dias em que a GC média foi inferior a 151, porém com insulina dada

Como a doença respiratória é importante fator de risco para ROP, foram incluídos cinco marcadores de gravidade da doença pulmonar na análise:

› Doença pulmonar crônica, definida como o uso de oxigênio suplementar às 36 semanas de IG (devido a saturações transcutâneas em ar ambiente inferiores a 90%)

› Número de dias de suplementação de oxigênio› Número de dias de uso de pressão positiva contínua nas

vias aéreas não-invasiva› Número de dias de uso de ventilação mecânica› Corticosteróides usados para doença pulmonar crônica

• Teste X2 foi utilizado para comparar variáveis categóricas

• Para variáveis contínuas foram utilizadas análise de variância ou teste de Kruskal-Wallis

• A regressão logística ordinal com modelo de chances proporcionais foi utilizada para determinar os preditores de gravidade da ROP (ordenado como nenhuma ROP, ROP leve ou ROP grave)

• O modelo de chances proporcionais pressuposto implica que a razão de chances (odds ratio) é a mesma, independentemente do ponto de corte escolhido para dicotomizar a variável independente

No estudo, assumiu-se que a odds ratio é a mesma para ROP leve somada a severa contra ROP nenhuma, e ROP grave versus ROP leve somada a nenhuma

Valores de p<0,05 foram utilizados para a seleção de variáveis

Teste de razão de verossimilhança e Critério de Informação Akaike foram utilizados para comparação de modelos

C-estatística foi utilizada para medir a discriminação do modelo

A descrição qualitativa da discriminação da c-estatística é a seguinte:› 0,5 – nenhum› 0,7 a 0,8 – aceitável› 0,8 a 0,9 – excelente› > 0,9 – excepcional› 1,0 – perfeito.

Os resultados são apresentados por meio da odds ratio, com intervalo de confiança de 95%

A análise estatística foi realizada usando-se o SPSS 17, Stata 10 e R 2.9

Os RN (recém-nascidos) incluídos no estudo nasceram com IG média de 27,6 semanas e com peso médio de 994 g

42 bebês foram excluídos da análise porque faleceram ou receberam alta antes do primeiro exame de retina

Nenhum bebê progrediu de ROP leve a ROP grave após a alta hospitalar

Quanto à classificação foram obtidos os seguintes resultados quanto ao grau da ROP: › Grau 1: 66 RNs (18%), › Grau 2: 37 RNs (10%),› Grau 3: 28 RNs (8%), › Grau 4: 1 RN (<1%)

RN que desenvolveram ROP tenderam a apresentar ao nascimento:› Prematuridade mais acentuada, › Peso mais baixo,› Crescimento relativamente restrito,› Doença pulmonar mais severa

Outras características relacionadas à ROP: persistência do canal arterial, hemorragia intraventricular e Apgar do 5° minuto baixo

Fatores que não foram relacionados à ROP: velocidade de crescimento, ganho de comprimento e crescimento da cabeça após o nascimento

VEJA Tabela a seguir

• Estágios mais severos de ROP foram associados a:⁻ Prematuramente mais precoce, ⁻ Média de GC mais alta aos 29 dias de vida,⁻ Mais episódios dos três estágios de hiperglicemia, ⁻ Mais dias de uso de insulina, associados à média diária de

GC <151

• 137 (37%) RN receberam insulina por pelo menos por 1 dia (média de 9, com variação de 1 a 26)

• Não houve diferença significativa entre as três categorias de ROP quanto ao número de dias cuja média de CG foi > 180, mas sem medicação de insulina

Tabela 2 e Figura 1 a seguir

Para identificar os preditores de gravidade da ROP foi utilizada a regressão logística ordinal usando as variáveis clínicas como ajustadoras, acrescentando-se a média glicêmica aos 29 dias de vida e o número de dias de uso de insulina

Para avaliar o impacto da glicemia, foram criados 3 modelos:› Modelo A: incluiu glicemia e demais variáveis clínicas, e excluiu

propositadamente a insulina. IG, sexo masculino, peso ao nascer pela relação O/E, velocidade de crescimento e média glicêmica aos 29 dias de vida foram encontrados como preditores significantes

› Modelo B: semelhante ao Modelo A, mas com acréscimo da variável número de dias de uso de insulina e retirada GC

› Modelo C: semelhante ao Modelo B, mas com inclusão da GC, com muito pouco efeito no resultado

• O Modelo C foi significativamente melhor que o Modelo A pelo teste de verossimilhança, mas não significativamente melhor que Modelo B

• A comparação global dos modelos, pelo critério de Informação Akaike , apontou o modelo B como o melhor dentre os três

• A c-estatística mostrou que os modelos B e C apresentaram maior capacidade de discriminação que Modelo A

• Com base no pressuposto de chances proporcionais, o odds ratio foi o mesmo para ROP leve/grave versus ausência de ROP, e para ROP grave versus ROP ausente /leve

• GC e insulina foram fatores de risco altamente significativos para ROP, mas em todos os modelos insulina foi mais forte

Tabela 3 a seguir

Revisão gráfica retrospectiva de 372 crianças nascidas com IG < 30 semanas demonstrou que a média mais alta de glicemia, o número e a severidade dos episódios de hiperglicemia e insulina exógena usada nos primeiros 29 dias de vida são todos preditivos de um aumento no risco de retinopatia da prematuridade (ROP) moderada e severa

Este é o maior estudo em termos de número de crianças abaixo de 30 semanas de IG e com o maior número de casos de ROP

A análise de regressão multivariada ajustada aos principais fatores de risco confundidores para retinopatia da prematuridade, como idade gestacional, sexo, peso de nascimento, restrição de crescimento e marcadores de doença pulmonar, indicam que glicemia capilar elevada e uso de insulina estão significativamente associados a retinopatia da prematuridade (ROP)

• Estudo retrospectivo não-controlado semelhante não permitiu separar o efeito independente da insulina exógena da hiperglicemia porque geralmente a insulina era iniciada quando a glicemia capilar superava 180 - 210mg/dl e tipicamente resultava em redução da glicemia

• Este estudo mostra que o uso de insulina ajustado à GC era mais preditivo de ROP que a GC unicamente e que o uso de insulina quando GC média diária estava abaixo de 151 associava-se à ROP

Outros estudos:› Garg et al. : cada aumento de 10 mg/dL na GC no primeiro mês de vida

aumentou significativamente o risco de ROP› Ertl et al.: hiperglicemia (>153mg%) era um fator de risco independente

para ROP› Blanco: hiperglicemia (>150mg%) nos primeiros 15 dias de vida

aumentava em 4,6 vezes o risco de ROP› Hellstrom e Smith : níveis baixos do fator de crescimento semelhante à

insulina I (IGF-I) estão associados a posterior elevação do fator de crescimento endotelial, essencial ao desenvolvimento de ROP

› Beardsall et al.: terapia insulínica precoce em prematuros pode reduzir a hiperglicemia, aumentar o IGF-I e, teoricamente, diminuir a incidência de ROP. Entretanto, investigação posterior não demonstrou benefício da terapia com insulina apesar de níveis mais baixos de glicemia capilar

Em concordância com Allegaert, o presente estudo constatou associação entre restrição do crescimento fetal e ROP

Velocidade de crescimento baixa durante permanência na Unidade de Cuidados Intensivos Neonatais também seria preditiva de ROP

Severidade da doença pulmonar, preditor isolado tradicional e bem descrito de ROP, não é representativa nesta análise de regressão, em que glicemia capilar, insulina e velocidade de crescimento são considerados.

Essa constatação está de acordo com o que foi encontrado por Lofqvist e Hellstrom: ganho de peso (combinado com medidas do IGF-I no estudo de Lofqvist ) é um preditor mais sensível de ROP proliferativa

• Contrariamente ao que foi encontrado por Lofqvist, o presente estudo não constatou que baixo crescimento craniano seria preditor de ROP, assim como não houve relação desta com medidas de comprimento

• O achado de que o uso de insulina seria um preditor de ROP mais forte que hiperglicemia nunca havia sido previamente reportado, mas mostra correlação com o estudo de Poulaki et al : terapia com insulina piora a retinopatia diabética

Limitações do presente estudo: › Estudo retrospectivo, sendo possível apenas estabelecer

correlações e não causalidade entre glicemia capilar ou insulina e ROP

› Não se tem total certeza de que todas as variáveis confundidoras que poderiam afetar o desenvolvimento de ROP foram consideradas

› Protocolos de monitoramento da glicemia capilar e dosagem de insulina não foram estritamente padronizados, tornando dificultosa a análise detalhada da GC e insulina e sua relação com ROP

› Apesar de certos fatores de risco para ROP estarem bem estabelecidos, como hiperglicemia, insulina e baixo crescimento, houve alguns resultados inesperados ao final do estudo

Este estudo fortalece a associação plausível entre hiperglicemia, insulinoterapia, velocidade de crescimento e desenvolvimento da ROP

Adequação das orientações para as primeiras semanas de vida que promovam o crescimento adequado, mantendo a euglicemia, podem tornar-se práticas potencialmente melhores para reduzir a ROP

Estudo randomizado devidamente controlado, usando orientações formais de hiperalimentação e de guidelines alimentares, monitoramento rigoroso da glicemia, insulinoterapia para uma hiperglicemia estritamente definida e acompanhamento de crescimento, nutrição e co-morbidades é necessário

Abstract

Referências com link: Mantagos IS, Vanderveen DK, Smith LEH. Emerging treatments for retinopathy

of prematurity. Sem Ophthalmology 2009; 24: 82–86. | Article | Gargus RA, Vohr BR, Tyson JE, High P, Higgins RD, Wrage LA et al. Unimpaired

outcomes for extremely low birth weight infants at 18 to 22 months. Pediatrics 2009; 124: 112–121. | Article | PubMed | ISI |

Chow LC, Wright KW, Sola A. Can changes in clinical practice decrease the incidence of severe retinopathy of prematurity in very low birth weight infants? Pediatrics 2003; 111: 339–345. | Article | PubMed | ISI |

Brion LP, Bell EF, Raghuveer TS. Vitamin E supplementation for prevention of morbidity and mortality in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2009; 3): CD003665.

Vermont Oxford Network Annual Report 2008, Vermont Oxford Network, Burlington VT Section 1, Table 1.2..

Ziegler EE, Thureen PJ, Carlson SJ. Aggressive nutrition of the very low birthweight infant. Clin Perinatology 2002; 29: 225–244. | Article | ISI |

Garg R, Agthe AG, Donohue PK, Lehmann CU. Hyperglycemia and retinopathy of prematurity in very low birth weight infants. J Perinatology 2003; 23: 186–194. | Article |

Ertl T, Gyarmati J, Gaal V, Szabo I. Relationship between hyperglycemia and retinopathy of prematurity in very low birth weight infants. Biol Neonate 2006; 89: 56–59. | Article | PubMed | ISI |

Blanco CL, Baillargeon JG, Morrison RL, Gong AK. Hyperglycemia in extremely low birth weight infants in a predominantly Hispanic population and related morbidities. J Perinatology 2006; 26: 737–741. | Article | ISI |

Hellstrom A, Hard AL, Engstrom E, Niklasson A, Andersson E, Smith L et al. Early weight gain predicts retinopathy in preterm infants: new, simple, efficient approach to screening. Pediatrics 2009; 123: e638–e645. | Article | PubMed | ISI |

International Committee for the Classification of Retinopathy of Prematurity. The international classification of retinopathy of prematurity revisited. Arch Ophthalmology 2005; 123: 991–999. | ISI |

Patel AL, Engstrom JL, Meier PP, Kimura RE. Accuracy of methods for calculating postnatal growth velocity for extremely low birth weight infants. Pediatrics 2005; 116: 1466–1473. | Article | PubMed | ISI |

Hosmer DW, Lemeshow S. Applied Logistic Regression. John Wiley & Sons: New York, NY, 2000 2nd Edn.

Vermont Oxford Network Annual Report, 2008. Vermont Oxford Network, Burlington, VT. Section 1 1 Figure 1.17 1.17, Center 139.

Hylander MA, Strobino DM, Pezzullo JC, Dhanireddy R. Association of human milk feedings with a reduction in retinopathy of prematurity among very low birthweight infants. J Perinatology 2001; 21: 356–362. | Article |

Haroon Parupia MF, Dhanireddy R. Association of postnatal dexamethasone use and fungal sepsis in the development of severe retinopathy of prematurity and progression to laser therapy in extremely low-birth-weight infants. J Perinatology 2001; 21: 242–247. | Article |

Suk KK, Dunbar JA, Liu A, Daher NS, Leng CK, Leng JK et al. Human recombinant erythropoietin and the incidence of retinopathy of prematurity: a multiple regression model. J AAPOS 2008; 12: 233–238. | Article | PubMed | ISI |

Wong TY, Klein R, Amirul Islam FM, Cotch MF, Folsom AR, Klein BE et al. Diabetic retinopathy in a multi-ethnic cohort in the United States. Am J Ophthalmology 2006; 141: 446–455. | Article | ISI |

Hellstrom A, Engstrom E, Hard AL, Albertsson-Wikland K, Carlsson B, Niklasson A et al. Postnatal serum insulin-like growth factor 1 deficiency is associated with retinopathy of prematurity and other complications of premature birth. Pediatrics 2003; 112: 1016–1020. | Article | PubMed | ISI |

Hellstrom A, Perruzzi C, Ju M, Engstrom E, Hard AL, Liu JL et al. Low IGF-1 suppresses VEGF survival signaling in retinal endothelial cells: direct correlation with clinical retinopathy of prematurity. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 5804–5808. | Article | PubMed | ChemPort |

Smith LE, Shen W, Perruzzi C, Soker S, Kinose F, Xu X et al. Regulation of vascular endothelial growth factor-dependent retinal neovascularization by insulin-like growth factor-1 receptor. Nat Med 1999; 5: 1390–1395. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |

Beardsall K, Ogilvy-Stuart AL, Frystyk J, Chen JW, Thompson M, Ahluwalia J et al. Early elective insulin therapy can reduce hyperglycemia and increase insulin-like growth factor-1 in very low birth weight infants. J Pediatrics 2007; 151: 611–617. | Article | ISI |

Beardsall K, Vanhaesebrouck S, Ogilvy-Stuart AL, Vanhole C, Palmer CR, van Weissenbruch M et al. Early insulin therapy in very-low-birth-weight infants. N Engl J Med 2008; 359: 1873–1884. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |

Allegaert K, Vanhole C, Casteels I, Naulaers G, Debeer A, Cossey V et al. Perinatal growth characteristics and associated risk of developing threshold retinopathy of prematurity. J AAPOS 2003; 7: 34–37. | Article | PubMed | ISI |

Lofqvist C, Hansen-Pupp I, Andersson E, Holm K, Smith LE, Ley D et al. Validation of a new retinopathy of prematurity screening method monitoring longitudinal postnatal weight and insulinlike growth factor 1. Arch Ophthal 2009; 127: 622–627. | Article | PubMed |

Lofqvist C, Engstrom E, Sigurdsson F, Hard AL, Niklasson A, Ewald U et al. Postnatal head growth deficit among premature infants parallels retinopathy of prematurity and insulin-like growth factor-1 deficit. Pediatrics 2006; 117: 1930–1938. | Article | PubMed | ISI |

Poulaki V, Qin W, Joussen AM, Hurlbut P, Wiegand SJ, Rudge J et al. Acute intensive insulin therapy exacerbates diabetic blood-retinal barrier breakdown via hypoxia-inducible factor-1a and VEGF. J Clin Invest 2002; 109: 805–815. | PubMed | ISI | ChemPo

Consultem também:Retinopatia da prematuridadeAutor(es): Rodolfo Alves Paulo de Souza, Nilcéia Peclat Lessa/ Rosângela Cândido Marinho, Paulo R. Margotto

Associação significante entre Enterocolite necrosante (graus IIe III) e hiperglicemia (≥ 180mg/dl ): OR:7,40 e IC95%:1,52 a 36,1

Para RN que desenvolveram ECN, a hiperglicemia grave persistente na 1ª semana foi associada com uma maior mortalidade (OR:13,1 e IC95%:1,2 a 143

Hiperglicemia e morbimortalidade nos recém-nascidos prematuros extremos Autor(es): Kao LS et al. Apresentação: Roberta Calheiros

     

Ddos Otávia Araújo, Rafael Cavalcante. Marília Menezes e Dr. Paulo R Margotto

ESCS!

OBRIGADO!