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As trocas de informações entre as células condicionam e regulam o funcionamento dos órgãos edeterminam a homeostase de todo o organismo. As informações são transmitidas de célula acélula sob a forma de moléculas.

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Um mesmo ligante pode desencadear mais de uma reação, dependendo do receptor ao qual seassocie.Em geral, o receptor celular se une à molécula sinalizadora e então dá início a uma cadeia dereações no interior da célula.

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Quando um ligante se combina com um receptor, um dos dois eventos seguintes ocorre: oligante ativa o receptor e ocorre uma resposta (ligante primário e agonista) ou o ligante temefeito contrário ao do agonista, bloqueando a atividade do receptor (antagonista).

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Os receptores são proteínas. Por esta razão, a ligação receptor-ligante exibe as características de(1) especificidade, (2) competição e (3) saturação das ligações.Especificidade e competição: múltiplos ligantes para um receptor. Os receptores possuem sítiosde ligação para seus ligantes. Consequentemente, moléculas diferentes com estruturassimilares podem ser capazes de se ligar ao mesmo receptor. Um exemplo clássico desseprincípio envolve o neurotransmissor noradrenalina e o neuro-hormônio adrenalina (epinefrina).Ambas as moléculas ligam-se a uma classe de receptores denominados receptores adrenérgicos(adrenérgico é o adjetivo relacionado à adrenalina). A adrenalina e a noradrenalina tambémcompetem por um único tipo de receptor, pois ambos se ligam aos subtipos de receptoresadrenérgicos denominados alfa ( ) e beta ( ). Contudo, os receptores possuem uma maiorafinidade de ligação com a noradrenalina, ao passo que o subtipo 2 possui uma afinidade maiorcom a adrenalina.

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A capacidade de uma proteína (receptor) ligar-se a um ligante e iniciar uma resposta pode seralterada por diversos fatores, incluindo temperatura, pH e moléculas que interagem com aproteína (receptor). Um fator que influencia a ligação ou a atividade da proteína é conhecidocomo um modulador. Existem dois mecanismos básicos pelos quais ocorre a modulação: (1) omodulador ajuda a habilidade do ligante de se ligar ao sítio de ligação da proteína (receptor), ou(2) muda a atividade da proteína ou sua capacidade de gerar uma resposta.

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L= liganteI= inibidor competitivo

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Na membrana plasmática: quando o sinal tem natureza hidrofílica e não atravessa amembrana plasmática por difusão.No citoplasma: quando o sinal tem natureza hidrofóbica e atravessa a membranaplasmática.

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Como uma molécula pode desencadear uma resposta A no tecido 1 e uma resposta B no tecido2? Para a maioria das moléculas sinalizadoras, a resposta da célula-alvo é determinada peloreceptor e/ou sua via intracelular associada, e não pelo ligante. Devido à importância das vias desinalização, as células usam os receptores para manter a flexibilidade nas suas respostas.

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A transdução converte um tipo de sinal (estímulo) em outro sinal (mensageiro).

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A sinalização é iniciada e finalizada. Por isto uma célula deve ser capaz de informar quando osinal acaba. Isto requer que o processo de sinalização inclua mecanismos de finalização.

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Parácrina: comunicação entre células vizinhas que não utiliza a circulação. Os sinais químicosatuam nas proximidades do local onde foram secretados. Molécula secretada por um tipocelular vai atuar sobre células de outro tipo. A sinalização autócrina é um tipo de sinalizaçãoparácrina, onde as moléculas produzidas por um tipo celular agem sobre células do mesmo tipoque estão próximas, atingindo também a própria célula que originou o sinal químico.Autócrina: ocorre quando o sinal age sobre a célula que o emitiu.Sinalização intrácrina – Forma especializada de comunicação autócrina. Visa atuação dentro daprópria célula, não chegando a haver exteriorização do sinal. Faz-se necessário um receptorintracelular.

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Junções comunicantes, nexos ou gap junctions: constituídas por moléculas proteicas dasmembranas de duas células vizinhas, separadas por 2 nm apenas. É de ocorrência muitofrequente, tendo sido observada entre as células epiteliais de revestimento, epiteliaisglandulares, musculares lisas, musculares cardíacas e nervosas. Trata-se de uma estrutura cujafunção principal é estabelecer comunicação entre as células, permitindo que grupos celularesfuncionem de modo coordenado e harmônico, formando um conjunto funcional. Cada junção,em geral com a forma circular, é constituída por um conjunto de tubos proteicos paralelos queatravessam as membranas das duas células. Cada tubo é formado pela aposição de dois tubosmenores, os conexons, pertencentes a cada uma das células vizinhas. O conexon é constituídopor 6 unidades proteicas. O diâmetro do tubo é de 7 nm e seu poro ou canal, hidrofílico, é daordem de 1 a 1,4 nm, o que permite a passagem de moléculas de até 1.200 dáltons. Através dasjunções comunicantes podem passar de célula para célula, nucleotídeos, aminoácidos e íons. Foidemonstrado que o AMP cíclico (um mensageiro intracelular) produzido numa célula emresposta à ação hormonal, passa pelas junções comunicantes, promovendo resposta nas célulasvizinhas. Isso evidencia que essas junções podem coordenar e ampliar a resposta de gruposcelulares a estímulos fisiológicos. As junções comunicantes podem passar de um estado depouca permeabilidade a um estado de grande permeabilidade e, desse modo, abrem ou fechama comunicação entre as células.

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Endócrina: pela secreção de moléculas denominadas hormônios, que são secretados pelasglândulas endócrinas. Os hormônios são lançados no espaço extracelular, penetram noscapilares sanguíneos e se distribuem por todo o corpo, indo atuar a distância, nas chamadascélulas-alvo. Célula-alvo é aquela que tem receptor para o hormônio.

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Sináptica: pela secreção de moléculas chamadas neurotransmissores. Essa secreção tem lugarnas sinapses, que são locais especializados onde as células nervosas (ou neurônios), através deseus numerosos prolongamentos, estabelecem contato umas com as outras. Osneurotransmissores são liberados também pelos prolongamentos das células nervosas quefazem conexão com células musculares ou com células secretoras. O neurotransmissor atravessaum espaço muito pequeno, de apenas alguns nanômetros, entre o terminal do prolongamentonervoso (axônio) e a outra célula nervosa, a célula muscular ou a célula secretora, conforme ocaso.

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Existem dois grupos principais de substâncias parácrinas derivadas do ácido aracdônico:1- leucotrienos: são moléculas produzidas pela ação das enzimas lipoxigenase (em leucócitos) efosfolipase A2 (nas células principais das paratireoides) sobre o ácido aracdônico. Elesdesempenham um papel significativo na asma, uma condição pulmonar em que o músculo lisodas vias aéreas se contrai, tornando difícil a respiração, e na reação alérgica grave conhecidacomo anafilaxia. Nas glândulas paratireoides, os leucotrienos desencadeiam a degradação dasmoléculas de paratormônio (PTH) pré-formadas e diminuem a liberação de PTH intacto.2- prostanoides: são moléculas produzidas quando a enzima ciclooxigenase (COX) atua no ácidoaracdônico. Os prostanoides incluem as prostaglandinas e as tromboxanas. Estes eicosanoidesatuam em diversos tecidos do corpo, incluindo músculo liso de vários órgãos, plaquetas, rins eossos. Além disto, as prostaglandinas estão envolvidas na inflamação, na dor e na febre.

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Receptores que também servem como o efetores, por exemplo, um tipo dereceptor de acetilcolina é também um canal iônico. Em resposta a acetilcolina,esses receptores permitem a passagem de íons específicos, efetuando assimmudanças no potencial da membrana de uma célula. Os receptores deacetilcolina são extremamente importantes na transmissão de sinais elétricosentre as células excitáveis.Os receptores ionotrópicos estão relacionados a alterações nos canais iônicos eseus neurotransmissores ligam-se diretamente à proteínas receptoras integradasaos canais citados, gerando modificações na configuração destas e consequenteabertura ou fechamento do canal. Essa interação caracterizará uma alteraçãorápida e de duração reduzida no potencial de membrana da célula pós-sináptica.

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As células geralmente utilizam receptores enzimáticos presentes na superfície celularpara controlar seu crescimento e desenvolvimento. Um receptor catalítico é umreceptor transmembranar, em que a ligação de um ligante extracelular causa a atividadeenzimática no lado intracelular. Assim, um receptor catalítico é uma proteína integral demembrana que possui ao mesmo tempo função catalítica e de receptor. Essesreceptores têm a parte que adere ao sinal químico (hormônio, fator de crescimento)exposta na superfície da membrana e a parte que se localiza no citoplasma tem açãoenzimática ou está diretamente ligada a uma enzima. Quando a extremidade externadesses receptores recebe o sinal químico, a parte citoplasmática, que é uma quinaseproteica, se torna ativa e transfere o grupamento fosfato terminal do ATP para ogrupamento hidroxila da tirosina de certas proteínas.

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Exemplos: receptores tirosina quinase (atividade intrínseca ou associada), receptoresserina/treonina quinase (atividade intrínseca), receptores guanilato ciclase (únicodomínio transmembrana), receptores histidina quinase.A ativação desses receptores leva à ativação de proteínas reguladoras da expressãogênica que migram para o núcleo celular, onde fosforilam um conjunto de moléculasresponsáveis pela transcrição, iniciando assim a proliferação celular.

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GPCRs = G Protein-coupled receptors7TM = 7 transmembrane helicesO mecanismo de ativação da maioria dos receptores 7TM envolve acoplamento aproteínas G, e neste caso eles são também chamados acoplados à proteína G(GPCRs receptores).

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Catecolaminas são compostos químicos derivados do aminoácido tirosina. Ascatecolaminas mais abundantes são a adrenalina, noradrenalina e dopamina. Comohormônios, são libertadas pela glândula suprarrenal em situações de estresse.As quimiocinas fazem parte de uma família especializada de citocinas, que funcionamcomo potentes mediadores ou reguladores da inflamação, pela habilidade de recrutar eativar subpopulações específicas de leucócitos.

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GnRH, do inglês Gonadotropin-Releasing Hormone

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Receptores metabotrópicos não possuem canais iônicos, mas estão associados a moléculas desinalização, como as proteínas G e segundos mensageiros, responsáveis por desencadear umasequência de eventos bioquímicos.Os receptores metabotrópicos, ao contrário dos ionotrópicos, necessitam daprodução de uma segundo mensageiro para a ativação dos canais iônicosespecíficos. Dessa forma, a ligação com o neurotransmissor irá ativar a respostade uma proteína de membrana, a proteína G. Quando ativada essa proteína, suasubunidade alfa de libera das subunidades beta e gama, migrando na membranapara ativar (em uma atividade à base de GTP) a enzima adenilato ciclase, o queculmina com a produção do segundo mensageiro em questão: AMP cíclico(cAMP). O efeito de excitação ou inibição induzido por essa forma de recepçãoindireta dos neurotransmissores gera um potencial resultante mais lento e demaior duração.

Neurotransmissores como acetilcolina, glutamato, acido amino-gamabutirico(GABA), serotonina podem ligar-se a proteínas de receptores inonotópicos oumetabotópicos, gerando respostas diretas ou indiretas. As catecolaminas(norepinefrina, dopamina, epinefrina), por sua vez, bem como osneuropeptídeos, irão ocasionar somente respostas diretas.GABA = ácido gama-aminobutírico

O receptor sensor de cálcio (CASR) é um receptor acoplado a proteína G quedetecta os níveis de cálcio extracelulares. Na glândula paratiróide, o receptorsensor de cálcio controla a homeostase do cálcio através da regulação daliberação do paratormônio (PTH).

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GPCRs = G Protein-coupled receptors

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Quando o hormônio se liga a um receptor acoplado à proteína G (GPCR), este sofre uma mudançaconformacional que o torna capaz de ativar uma proteína trimérica de ligação a GTP (proteína G), que estáligada à face citoplasmática da membrana plasmática. Existem vários tipos de proteínas G, cada umaespecífica para um conjunto particular de receptores associados e para um conjunto particular deproteínas-alvo na membrana plasmática. Todas têm, contudo, uma estrutura semelhante e funcionam demodo similar.As proteínas G são formadas por três subunidades - , e , que se encontram unidas no estadoinativado. Neste estado inativo, a subunidade também está ligada a um GDP. Quando o receptoracoplado à proteína G é ativado pela molécula sinalizadora (no caso em questão, o hormônio), induz asubunidade a liberar seu GDP e a se ligar a um GTP. Essa troca causa grande mudança conformacionalna proteína G, ativando-a, o que leva à dissociação do trímero em dois componentes ativados: umasubunidade e um complexo , de forma que ambos possam interagir com seus alvos, que são enzimasou canais iônicos na membrana plasmática.A subunidade é uma GTPase que se inativa ao hidrolisar o GTP ligado a ela a GDP. O tempo que aproteína G permanece ativa depende da rapidez com que a subunidade hidrolisa o GTP. Uma vezhidrolisado a GDP, a subunidade e o complexo voltam a se unir e a proteína G torna-se inativa.

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As proteínas G têm a propriedade de interagir com vários tipos diferentes de moléculas efetoras. O subtipo deproteína G que é ativado frequentemente determina o efetor a ser ativado pela proteína G. Duas das subunidadesmais comuns de G são a Gs e a Gq, que estimulam a adenililato (adenilil) ciclase e a fosfolipase C, respectivamente.Quando estimulada pela Gs, a adenililato (adenilil) ciclase converte o ATP em AMP cíclico (AMPc). O AMPc disparauma enorme diversidade de eventos, ativando enzimas, abrindo canais iônicos etc, com muitas consequências emtermos da atividade celular. Uma das enzimas mais importantes ativadas por AMPc é a proteína quinase A (PKA). Umaproteína quinase é uma enzima que fosforila outras proteínas.A proteína Gs (estimulatória), que ativa a adenilato ciclase – enzima intracelular aderida à membrana plasmática quecatalisa a formação de 3’-5’ adenosina monofosfato cíclico (AMPc) a partir do trifosfato de adenosina (ATP) – estárelacionada com o aumento da resposta celular. Assim, após a formação do complexo ligante/GPCR, a subunidadeda proteína Gs, troca GDP por GTP, assumindo a forma ativa dessa isoforma. A porção da proteína separa-se entãodo dímero e ativa a adenilato ciclase, resultando no aumento substancial da concentração de AMPc. O aumento naconcentração de AMPc intracelular culmina na ativação da proteína quinase dependente de AMPc (PKA), a qualfosforila diversas estruturas intracelulares, obtendo uma resposta específica ao estímulo agonista.A proteína Gi (inibitória) inibe a atividade da enzima adenilato ciclase. Essa isoforma, relacionada com a diminuiçãoda resposta celular, é responsável pela mediação dos efeitos inibitórios de receptores na via adenilato ciclase.

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A proteína Gq está envolvida na ativação da enzima fosfolipase C, que assim como a adenilato ciclase participa daformação de segundos mensageiros. Depois de ativada ela degrada o fosfatidil inositol 4,5 bifosfato (PIP2) presente namembrana em 1,4,5 trifosfato de inositol (IP3) e 1,2 diacilglicerol (DAG). Estes são os dois segundos mensageirosenvolvidos nas respostas fisiológicas mediadas pela proteína Gq. O DAG permanece na bicamada interna damembrana plasmática, onde se movimenta com grande velocidade e vai recrutar do citoplasma uma proteína quinaseainda no estado inativo. Ela só será ativada por cálcio depois de recrutada, por isso se chama proteína quinase C(PKC). E de onde vem o cálcio que vai ativá-la? Isso é função da outra molécula produzida pela fosfolipase, o IP3. Eledifunde rápido pelo citoplasma e vai encontrar seu receptor na membrana do retículo endoplasmático. Esse receptoré do tipo canal, e quando o IP3 se liga ele abre um canal que deixa vazar cálcio para o citoplasma, ativando a PKC evárias outras proteínas . Nesse tipo de cascata de sinalização, o cálcio é o mensageiro secundário e pode afetardiretamente componentes do citoesqueleto, como os microtúbulos, disparar mecanismos de secreção ou prosseguira cascata, ativando diretamente enzimas como proteína quinase C (PKC), que vai fosforilar outras proteínas passandoo sinal adiante.

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Fosfolipases A2 (PLA2s): As fosfolipases A2 pertencem a uma superfamília de enzimas que realizam a clivagem defosfolipídios da membrana celular, liberando ácido araquidônico e lisofosfolipídios, numa reação dependente decálcio. As PLA2s apresentam um importante papel em várias funções celulares, incluindo manutenção dosfosfolipídios celulares, geração de prostaglandinas e leucotrienos (importantes na inflamação), transdução de sinais,proliferação celular e contração muscular.Trocador Na+/H+: responsável pela reabsorção de grande parte do NaCl e NaHCO3 filtrados nos glomérulos, tendopapel essencial na homeostase de volume, ácido-base e na determinação dos níveis de pressão arterial sistêmica.c-Jun N-terminal quinases (JNKs): são membros de um grupo maior de serina/treonina (Ser/Thr) quinases da famíliade proteínas quinases ativadas por mitógeno (MAPK), responsáveis pela transmissão dos sinais extracelulares para onúcleo, onde a transcrição de genes específicos é induzida pela fosforilação e ativação de fatores de transcrição,promovendo respostas como proliferação, diferenciação, sobrevivência e morte celular.GTPases da família RhoA (Ras homolog gene family, member A): regulam a formação de feixes contráteis de actina emiosina (fibras de estresse) e adesões focais, modulando a sua contratilidade.

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Outras isoformas de proteína G: Gt (proteína transducina), que liga ofotorreceptor da rodopsina na retina; Go, que regula canais de cálcio, e Gk,reguladora de canais de potássio.GPCRs = G Protein-coupled receptors

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Outras isoformas de proteína G: Gt (proteína transducina), que liga ofotorreceptor da rodopsina na retina; Go, que regula canais de cálcio, e Gk,reguladora de canais de potássio.GPCRs = G Protein-coupled receptors

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A ligação de um sinal químico pelo segmento extracelular ativa a partecitoplasmática do receptor, que então adiciona um grupo fosfato ao GDP dacadeia , tornando-a ativa e liberando-a das outras duas cadeias da molécula daproteína G. Enquanto o receptor estiver ocupado por um sinal, a cadeiapermanece ativa e separada das duas outras cadeias. Quando o receptor e o sinalquímico se separam, a própria cadeia hidrolisa o GTP, transformando-o emGDP. Em consequência, as três cadeias da proteína G se prendem novamente, e oreceptor é desligado.

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O óxido nítrico (NO) é uma molécula sinalizadora que atua em muitos tecidos para regular umaampla gama de processos fisiológicos, incluindo vasodilatação, função neuronal, inflamação efunção imune. Também está envolvido na regulação da apoptose (morte celular programada).

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A produção enzimática do NO a partir do aminoácido L-arginina é mediada por uma família detrês sintases (sintetases) de óxido nítrico (NOS), codificadas por genes distintos .

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O NO também faz parte do arsenal de primeira defesa do organismo com poder microbicida.Assim, está demonstrado sua ação antibactericida, antiparasítica e antiviral. Nestes casos, o NOatua em concentrações maiores do que as de mensageiro, sendo tóxico aos microorganismosinvasores. Existe um tênue limite de concentração tissular entre a não-toxicidade às células dohospedeiro e a toxicidade necessária para ação antimicrobicida.

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