ATIVAÇÃO LEUCOCITÁRIA

• COX-1 é uma enzima constitutiva expressa na maioria dos tecidos, envolvida na homeostasia tecidual. Seu bloqueio esta relacionado com reações indesejáveis por parte dos AINES.

• COX-2 é uma enzima induzida nas reações inflamatórias por IL-1 e a-TNF.

   - Mediador na formação de Prostaglandinas e Tromboxanos.

   - São alvo dos AINES mais modernos.

Ciclooxigenases - cox

COX-3

• Busca de drogas que causem menos efeitos gastrointestinais e hepáticos.

• Estudo dos AINES: Acetaminofeno (analgesia e antipirexia).

• Especula-se que haja uma “COX-3” ou um erro no splicing da COX-1 formando COX-1V1.

   - COX-3 retêm o íntron-1 (30-34 aminoácidos) no RNA processado.

   - PCOX-1a: clone da COX-1 com retenção do íntron-1 mas deleção dos éxons 5-8.

   - PCOX-1b: difere em 90 nucleotídeos da PCOX-1a.

• Especula-se que a COX-3 atuaria na produção de prostaglandina central (hipotálamo, pituitária, plexo coróide, hipocampo).

Produtos da Ciclooxigenase

• Principal produto da COX nos mastócitos são as prostaglandinas.   - Vasodilatação   - Edema   - Febre   - Dor (aumento da nocicepção)   - Hipotensão em situações de mastocitose sistêmica

• Efeitos da Prostaciclina: PGI2    - Vasodilatação   - Inibição da Agregação Plaquetária   - Nocicepção aumentada   - Proteção gástrica

Efeitos da PGE2 hipersalgésica

• Efeitos dos Tromboxanos: TXA2

   - Vasoconstrição    - Promoção da Agregação Plaquetária

Produtos da 5-Lipooxigenase

• Leucotrienos: LTA4, LTB4, LTC4, LTD4 e LTE4

• São ativados pela proteína ativadora de 5-lipooxigenase    - FLAP - 5-HETE - LT.   - Vasoconstrição   - Broncoconstrição   - Aumento da Permeabilidade Capilar   - LTB4: Quimiotático   - Hipotensão e disritmias cardíacas quando injetados por via IV   - Muito mais potente que a histamina

PRODUÇÃO DE ECOSANÓIDES

Os AINES (ani-inflamatórios não esteroidais) como o ácido acetil-salicílico (composto da aspirina) é um inibidor inespecífico da enzima ciclooxigenase (COX). Essa enzima é a responsável pela formação dos eicosanóides (tromboaxano, prostaciclina e prostaglandinas) a partir do ácido araquidônico, um fosfolipídeo componente da membrana celular retirado pela ação de fosfolipases específicas. A COX possui duas formas no nosso corpo, a forma 1 (consitutiva) e a forma 2 (inflamatória). A droga inibidora não seletiva inibi ambas as enzimas, as drogas de ação seletiva atuam apenas na Cox-2.

AINES