Receptores CelulareseTransduo de SinaisFarmcia e Bioqumica2 semestre / 2009UNIFESP - DIADEMA

Receptores Celulares

ncleoreceptorligante

Receptores so protenas que interagem com seus ligantes, ativando vias de sinalizao intracelulares, gerando efeitos biolgicos.vias de sinalizao

efeitos biolgicos

Peptdeos, neurotransmissores, aminocidos, hormnios, drogas, etc..Ligantes so substncias capazes de ativar receptorese desencadear efeitos biolgicos

Vias de Sinalizao so reaes em cascata no meio intracelular, que traduzem os sinais extracelulares,via ativao de segundos mensageiros.

extracelularintracelularligantereceptor

vias de sinalizao

efeito biolgicoAtivao de segundos mensageiros

alterao no potencial de membrana dilatao/contrao celular estimulao/inibio de expresso gnica etc....

Efeitos Biolgicos:correspondentes ao tipo celular e natureza do ligante

extracelularintracelularligantereceptor

vias de sinalizao

efeito biolgico

Receptores CelularesExistem 4 modelos estruturais propostos de protenas receptoras:1 Receptores acoplados Protena G2 Receptores com Atividade Enzimtica3 Receptores do tipo Canal Inico4 Receptores Intracelulares

1 Receptores acoplados Protena G2 Receptores com Atividade Enzimtica3 Receptores do tipo Canal Inico4 Receptores Intracelulares

1O receptor ativa uma protena localizada na membrana (protena G)para retransmitir os sinais ao interior da clula e gerar efeitos biolgicos Gncleo

1 Receptores acoplados Protena G2 Receptores com Atividade Enzimtica3 Receptores do tipo Canal Inico4 Receptores Intracelulares

12O receptor sofre autofosforilaoou fosforila um substrato, dando incio sinalizaoPSSPncleo

1 Receptores acoplados Protena G2 Receptores com Atividade Enzimtica3 Receptores do tipo Canal Inico4 Receptores Intracelulares

123O receptor permite a passagemde determinados ons,alterando o potencial de membrana egerando efeitos biolgicosncleo

1 Receptores acoplados Protena G2 Receptores com Atividade Enzimtica3 Receptores do tipo Canal Inico4 Receptores Intracelulares

123

O receptor localiza-se no citoplasma;o complexo droga-receptor migra para o ncleoe regula a transcrio gnica

4

Receptores acoplados protena G:

- protenas integrais que se inserem na membrana citoplasmtica atravs de um feixe de 7 hlices; a formao do complexo com o ligante se d numa fenda extracelular; a protena G liga-se face citoplasmtica do receptorutilizam vias sinalizadoras dependentes de AMPc, GMPc,Fosfolipase C, Fosfolipase A2, Ca++, etc.

Protena G = GTP-binding protein

intracelularextracelular

abgGDPProtena GEstado de repouso: Protena G ligada ao GDPHeterotrmero abg est inativo

intracelularextracelular

abgGDPliganteGTPA ativao do receptor pelo ligante promove mudana conformacional na unidade a: ocorre a troca do GDP por GTP

intracelularextracelular

abgliganteGTP

propagao damensagem

efeitosbiolgicosA subunidade a se dissocia do complexo bg e ativa uma unidade efetora, iniciando cascatas de reaes que resultam em efeitos biolgicosUnidade efetora(2 mensageiro)

intracelularextracelular

abgliganteGTP

GDPhidrliseA hidrlise de GTP em GDP desfaz o complexo subunidade a / unidade efetoraUnidade efetora

intracelularextracelular

abg

GDPA protena G se liga novamente ao GDP, at a prxima ativao pelo ligante

Subtipos de Protenas GA expresso de subtipos de Protena G varia de acordo com o tecido, a espcie animal e as funes celulares.Exemplos:

EstmuloTipo celularProtena GEfetorEfeitoadrenalinahepatcitosGsAdenilato Ciclasedegradaode glicognioadrenalinaadipcitosGsAdenilatoCiclasedegradao de gorduraangiotensinamsculo liso vascularGqFosfolipase CcontraoopiidesneurniosGi / Go

Canais inicosalterao de atividade eltrica

Exemplo de Receptor Acoplados Protena GReceptor b adrenrgico no ndulo sino-atrial(gerao de impulso eltrico regulao de FC)ATPACAMPcProtenas quinasesAtivao de canais inicosAlterao de potencial de membranaGerao de impulsoAumento de FC

2) Receptores com atividade enzimtica:

receptores que possuem atividade enzimtica intrnseca,

tambm chamados receptores do tipo protena-quinases- sofrem auto-fosforilao ou promovem fosforilao de protenas efetoras na superfcie interna da membrana citoplasmticaalvo mais comum: tirosina > serina > treoninaso considerados receptores e efetores, pois j iniciam

a sinalizao diretamente a partir de sua ativao pelo ligante

efeitos biolgicossubstrato(protena efetora)intracelularextracelular

protena efetora

ligante

Exemplo de Receptor com Atividade EnzimticaReceptor de Insulina(captao de glicose )cascata de fosforilaesenzima

enzima

insulinatirosinaTranslocaodo carreadorGLUT-4para amembranaGLUT-4glicose

3) Receptores do tipo Canal Inico:

- constitudos por vrias subunidades transmembrnicasque delimitam um canal inico especfico. - o influxo ou efluxo inico altera o potencial de membrana,gerando efeitos biolgicos (no h disparo de via sinalizadora).extracelularintracelular++++-----------++++++++++

Exemplo de Receptores de Canais InicosReceptor Nicotnico de Acetilcolina(Juno Neuromuscular)A despolarizao gerada pela ativao do receptor propagadana placa motora e d incio ao processo contrtil

4) Receptores de Ao Nuclear:

receptores que formam complexos com o ligante

no interior da clula o complexo liga-se a sequncias especficas do DNA

e regula a transcrio gnica (no h disparo de via sinalizadora no citoplasma).

Ligante(lipossolvel)Complexodroga-receptorncleoRegulaode transcriognicaexpresso protica

Exemplo de Receptores de Ao NuclearReceptores de Cortisol regulam a expresso de vrias protenas envolvidas no controle metablico:-catabolismo proticometabolismo de carbohidratosmetabolismo lipdico

Principais Vias de Transduo de sinais Sistema Adenilato-Ciclase AMPc Sistema Guanilato-Ciclase - GMPc Sistema Fosfolipase C IP3 e DAG Sistema Fosofolipase A2 cido Aracdnico Clcio

Sistema Adenilato-ciclase: segundo mensageiro = AMPcligantereceptorAdenilato-ciclaseativao de protenas-quinasesATPAMPc fosforilao de protenasadenosina-35-monofosfato cclicoefeitos biolgicosAC

Sistema Guanilato-ciclase: segundo mensageiro = GMPcligantereceptorGuanilato-ciclaseativao de protenas-quinasesGTPGMPc fosforilao de protenasguanosina-35-monofosfato cclicoefeito biolgicoNOGCGC

Sistema fosfolipase C: segundos mensageiros = IP3 e DAGligantereceptorfosfolpedesefeitos biolgicosFosfolipase CProtena quinase-CCa++Ca++ /CAM

PLCretculoendoplasmtico

Sistema Fosfolipase A2: segundos mensageiros = metablitos do cido aracdnicoligantereceptorefeitos biolgicosFosfolipase A2

PLA2

fosfolpideseicosanides

ClcioO Ca++ est envolvido direta ou indiretamente em quasetodos os processos celulares.O Ca++ pode ser recrutado de estoques intracelulares e/ou captado do meio extracelular,de acordo com cada via sinalizadora.O Ca++ pode agir como segundo mensageiro isoladamenteou conjugado com sua protena reguladora calmodulina,de acordo com o processo em questo.

BibliografiaDE LUCIA R, OLIVEIRA FO RM & PLANETA C. Farmacologia Integrada. 3 edio. Editora Revinter, 2007.

2. SILVA P. Farmacologia. 7 edio. Editora Guanabara Koogan, 2006.