aula 1 medicina - Departamento de Fisiologia e … Eixo hipotálamo-Hipofisário •Interface entre...

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FisiologiaEndócrina

Profa. Letícia Lotufo

Claude Bernard: pai da endocrinologia

Definiu o termo “milieuintérieur”

Endocrinologia – estudo dassecreções internas doorganismos.

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Sistema Endócrino eHomeostasia (Cannon):

O conceito que os hormônios possuem alvosdistantes onde atuam para manter aestabilidade do meio interno representou umgrande avanço na compreensão da Fisiologia.A secreção dos hormônios ocorre em respostaa uma mudança no meio, afim de manter ahomeostasia.

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Sist. Endócrino vs. Sist. Nervoso:

• Sistema de coordenação• Integram estímulos e respostas a mudanças

nos meios externo e interno• Ambos são descontínuos

CONTROLE NEUROENDÓCRINO

Sist. Endócrino vs. Sist. Nervoso:

• Sistema endócrino– lento– Menos dispendioso– Afeta qualquer célula

que expresse o receptor

• Sistema nervoso– Rápido– Dispendioso– Altamente específico

(transmissão sináptica)

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Tipos de sinalização

Funções principais do sistemaendócrino:

• Manutenção do meio interno (bioquímica docorpo - metabolismo).

• Integração e regulação do crescimento edesenvolvimento

• Controle e manutenção dos diferentesaspectos da reprodução

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Definição clássica - Hormônio• Regulador químico da função celular• Sintetizado por células endócrinas (???)• Liberados na circulação - transporte• Agem em tecidos alvos• Efeitos fisiológicos importantes para todos o

organismo

Sinalização Endócrina

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Peptídeos/proteínas:3 a centenas de aas.Produzidos a partir de precussores de alto peso

molecular.Compreende a maioria dos hormônios

Tipos de hormônios

Peptídeos/proteínas - Síntese

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Tipos de hormônios

Aminas:Derivados da tirosina.Incluem epinefrina, norepinefrina e hormônios da

tireóide.

Sintese da catecolaminas

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Hormônios da Tiróide

Tipos de hormônios

Esteróides:Derivados do colesterol.Incluem hormônios sexuais e vitamina D

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Síntese de esteróides

Biosíntese dos Hormônios

Mesonephric ridge(gonads, adrenals)

Ectoderme ouendoderme

Origemembriológica

Liberados após asíntese

Grânulossecretórios

Estocagem apóssíntese

ViaMultienzimática

A partir depolipeptídeos

Métodos desíntese

Hormôniosderivados doColesterol*

Hormôniosderivados deAminoácidos

Características

*inclui hormônios da tireoide

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Características físico-químicas dos hormônios

Baixa (µM)Muito baixa (nM oupM)

Concentração noplasma

Longa (horas-dias)Curta (minutos)Meia-vida noplasma

Ligado a proteínasLivreCirculação noplasma

LipofílicoHidrofilicoSolubilidade

Hormôniosderivados doColesterol*


Características

*inclui hormônios da tireoide

Mecanismos de transporte

• Hormônios hidrossolúveis - transportedissolvidos no plasma - nãoultrapassam MP da células alvo

• Hormônios lipossolúveis - necessitamde proteína de transporte - UltrapassamMP das células alvos

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A célula-alvo possui receptores para ohormônio

Mecanismos de Ação dos Hormônios

Mudanças naexpressão gênica,afetam síntese demRNA e proteína

Mudanças namembrana com aformação demensageirosintracelulares

Mecanismo deação

NúcleoMembranaSítio de Ação

Citoplasma ounúcleo

Membrana externada célula

Localização doreceptor no tecidoalvo

Hormôniosderivados doColesterol


Características

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Controle da secreção hormonal:

• Feedback (Retroalimentação)• Neural• Cronotrópico

Feedback NegativoSistema de

Controle

Sensor(set point)

InversãoAmplificação

ERRO

OUTPUT

DISTÚRBIO

Sinal de Inversão & Amplificação

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FISIOLOGIA DOEIXO

HIPOTÁLAMO-HIPOFISÁRIO

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Histórico:

• Sec. XI d.c. – Galeno - primeiras evidências da associaçãoíntima entre o hipotálamo e a hipófise

• 1920 – Lewi & Greving – Identificação do trato hipotalâmico-hipofisário

• 1930 – Popa & Fileding – ligação vascular entre hipotálamo ehipófise

• 1947 – Green & Harris – descobriram o significado fisiológicodessa ligação.

Hipotálamo:• Centro de integração final de informações geradas

em deferentes regiões do organismo• Objetivos:

1. Homeostasia2. Integração organismo com o meio ambiente3. Controle da reprodução

• Estrutura:– Núcleos hipotalâmicos (corpos celulares)– Axônios– Regiões terminas

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Eixo hipotálamo-Hipofisário

• Interface entre o Sistema Nervoso Central e oSistema Endócrino

• Controle da função de várias glândulas endócrinase de vários processos fisiológicos

• Hipófise é formada por duas glândulas distintas:neuro-hipófise e adeno-hipófise.

Cavidade oralprimitiva

Neuroectoderme

Ectoderme Oral

Bolsa de Rathke

Bolsa de Rathke

Teto da Faringe

Brotamento daNeurohipófise

Infundibulum

Pars distalis

Pars nervosa

Pars intermedia

Pars tuberalis

EminênciaMediana

Osso esfenóideem desenvolvimento

PedúnculoHipofiseal

regredindo

Fonte: Van de Graaf et al., 1997. Synopsis of Human Anatomy and Physiology.

Embriologia da Hipófise

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SNC Formação reticularSistema Límbico

Hipotálamo

Neuro-hipófise Adeno-hipófise

ADH Ocitocina

Glândula/Tecidos alvos

TratoHipotálamo

Neuro-Hipofisário

Sistema PortaHipotálamo-

Hipofisário

OsmolalidadePlasmática

Mecanoceptores

HormôniosAdeno-hipofisários

Hormônios liberadores

Hormônios Inibidores

PeriferiaLuzTemperaturaEstresse

Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.

Córtexda Suprarenal

Tireóide

Fígado OvárioTestículo Mama

Glicocorticóides

TiroxinaTriiodotironina

IGF 1 EstrógenoProgesterona

Testosterona

Lobo anterior

Lobo IntermediárioLobo Neural

ADH

Ocitocina

EminênciaMediana

QuiasmaÓptico

Hipotálamo

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Hipotálamo-HipófiseAnterior


Eminência Mediana

•Representa a interface entreo Sistema Nervoso e Adeno-hipófise

•Formada de 3 camadas:1. Ependimal (E)2. Fibrosa (Interna - ZI)3. Paliçada (Externa – ZE)

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Sistema Porta Hipotálamo-Hipofisário:

• Rede de vasos sanguíneos que fornecem amaior parte do sangue do lobo anterior dahipófise– Vasos portais longos– Vasos portais curtos


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Artérias hipofisáriassuperiores

Plexos capilares 1os.Rede de capilaresEminência mediana

Vasos portais longos

Lobo anterior da hipófise

Convergem

Artérias hipofisáriasinferiores

Plexo capilar ParaleloPorção inferior do tronco infundibular

Vasos portais curtos

1. Os hormônios hipotalâmicos podem ser entreguesà hipófise anterior diretamente e em altasconcentrações

2. Os hormônios hipotalâmicos não aparecem nacirculação sistêmica em altas concentrações

3. Vasos portais curtos - evidências de fluxoretrógado - Feedback Negativo

Implicações:

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Células da Adeno-hipófise:

Mecanismo geral de regulação da secreçãohormonal no eixo hipotálamo-hipofisário

HIPOTÁLAMO XRH

XIH

HIPÓFISEXTH

Glândula PeriféricaX

XRH

XTH

X

X

X

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Características dos hormôniosliberadores hipotalâmicos:

• Secreção Pulsátil

• Ação em receptores específicos da membrana plasmática

• Transdução de sinais – envolve 2os. Mensageiros

• Estimulam liberação dos estoques por exocitose• Estimulam transcrição na adeno-hipófise

• Causam hiperplasia e hipertrofia nas células alvo

• Modulação do efeito por alteração do no. de receptores


TRH VIP Somatostatina Neuropeptídeo Y Norepinefrina 5-HT Citocinas Dopamina

Hipotálamo

Hipófise

Tireóide

Neu

rote

nsin

a

Vaso

pres

sina

Estró

geno

, Glic

ocor

ticói

des

Somatostatina

Dopam

ina

Citocinas

Eixo Hipotálamo-Hipófise-Tireóide

Funções:•Modulação da atividademetabólica

•Síntese Protéica

•Desenvolvimento do SNC

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Rato

Camundongo

Homem

Sapo


Membrana Nuclear

Núcleo

Citoplasma

Extracelular

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Funções do TSH:• ↑ proteólise da tireoglobulina

• ↑ funcionamento da bomba de iodeto

• ↑ iodetação da tirosina

• ↑ tamanho e atividade secretora das células da tireóide

• ↑ hiperplasia da glândula• Atua via Receptor de membrana, ligado à proteína Gs, ↑

AMPc

Eixo Hipotálamo-Hipófise-Suprarenal

ACTH

HIPOTÁLAMO CRH

HIPÓFISEACTH

Supra RenalCortisol

CRH

Cortisol

Cortisol

Cortisol

ADH

Endorfinas, GABA NOR, Ach, 5-HT

Sono/vigíliaEstresse

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Hormônio liberador de Corticotropina (CRH):• Produzido no Núcleo Paraventricular do hipotálamo• Peptídeo de 41 aas• Atua via receptores de membrana ligados à

proteína Gs, ↑AMPc• ↑ síntese e liberação de ACTH• ADH – sinergismo• Outras funções

– Papel no despertar– Diminui função reprodutiva– Diminui crescimento e alimentação

Adrenocorticotropina (ACTH):

• Atua via receptor de membrana acoplado à proteína Gs, ↑AMPc

• ↑ Síntese e secreção de cortisol e outros esteróides pelocórtex da Glândula Supra-renal

• ↑ Crescimento de zonas específicas do córtex da Supra-renal.

Proopiomelanocortina(POMC)

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Eixo Hipotálamo-Hipófisário e o crescimento:

HIPOTÁLAMO SS GHRH

HIPÓFISEGH

FígadoOutros tecidos

GHRH

Somatomedinas (IGFs)

Glicose, AG

SS

Sono/vigíliaEstresse

Somatomedinas (IGFs)

GH


Peptídeosinalizador

PeptídeoC-terminal

Síntese do GHRH

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Hormônio de Liberação do hormônio de crescimento(GHRH):

• Produzido pelas células do Núcleo Arqueado noHipotálamo

• Peptídeo de 37 a 44 aas

• Atua via receptores de membrana acoplados à proteínaG, ↑ AMPc, ↑Ca+2, ↑IP3 e DAG

• Causa liberação do GH

Síntese da Somatostatina:


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Hormônio inibidor da secreção do hormônio decrescimento (GHIH ou Somatostatina)

• Produzido no Núcleo Periventricular do Hipotálamo• Peptídeo de 14 aas.• Atua via receptor de membrana acoplado à proteína Gi, ↓

AMPc

• Inibe ação do GHRH

• Causa hiperpolarização da célula


HipófiseAnterior

Hipotálamo

Hormônio do crescimento

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Ritmo circadiano - GH

0

+100%

-100%

VARIATION

12 midnight 6am 12 noon 6pm 12 midn

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GH: Mecanismos de ação

Proteínas transcritas:IGFIGFBOutras

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↑ Síntese de RNA↑ Síntese de Proteína↑ Gliconeogênese

↑IGFBP↑IGF

↑ Lipólise↓ Tomada de glicose

↑ Tomada de aas↑ Síntese de Proteína↓ Tomada de glicose

GH

Tecido adiposo Fígado Músculo

IGF

↑ Síntese de RNA↑ Síntese de Proteína↑ Síntese de DNA

↑ No. e tamanho das células

↑ Tomada de aas↑ Síntese de Proteína↑ Síntese de RNA↑ Síntese de DNA

↑Colágeno↑ No. e tamanho das células

Coração, Ossos e Pulmão Condrócitos

↓ Adiposidade

↑ Tamanho e função doórgão

↑ Crescimento linear

Ações metabólicas do GH• Carboidratos

– Aumenta glicose plasmática– Diminui sensibilidade periférica à insulina (Diabetogênico)– Aumenta liberação de glicose pelo fígado

• Proteínas– Aumenta tomada de aa pelos tecidos– Aumenta síntese proteíca– Diminui produção de uréia e aumenta retenção de nitrogênio

• Lipídios– Lipolítico– Cetogênico

• IGF ou Somatomedinas– Estimulação do crescimento

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• Regulação da proliferação celular• Estimulação da diferenciação celular• Estimulação do metabolismo celular

Ações metabólicas: IGF-1 & -2

Ações metabólicas: IGF-1 & -2• Efeitos em ossos e cartilagens

– Estimulação do Condrócitos (formação decartilagem)

– Mitogênicos– Estimulação de Osteoblastos– Estimulação da formação de colágeno– Estimulação da formação da matrix óssea

• Mimetiza ação da insulina com mínima eficácia– Homologia com a pro-insulina

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Fatores que afetam a secreção do GH:

Agonistas alfa-adrenérgicosGravidezEstágios III e IV do sonoAgonista beta-adrenérgicosEstresseHormônio do crescimentoExercícioSomatostatinaHormônios da puberdadeSenescênciaJejum ou fomeObesidadeArginina

Alta concentração de ácidos graxoslivres

Baixa concentração de ácidosgraxos livres

Alta concentração de glicoseBaixa concentração de glicoseFatores inibidoresFatores estimuladores

Eixo Hipotálamo-Hipófise e a Reprodução:

HIPOTÁLAMO GnRH

HIPÓFISEFSH LH

GônadasTestosterona/Estradiol

GnRH

Testosterona/Estradiol

Testosterona/Estradiol

Inibina

FSH LH

Inibina

Inibina

Folistatina

Ativina

DopaminaEndorfinas Norepinefrina

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Hormônio de Liberação das Gonadotropinas

• Produzido no Núcleo Arqueado do Hipotálamo• Peptídeo de 10 aas• Atua via receptor de membrana acoplado à

proteína G, ↑ IP3, ↑Ca+2

• ↑ Liberação de LH e FSH• ↑ Transcrição de LH e FSH via ativação de PKC• Secreção Pulsátil – flutuações ultradianas.

Ação das Gonadotropinas:

• Hormônio Luteinizante(LH)– ↑ AMPc– Secreção de testosterona e

de outros produtos pelascélulas de Leydig dostesticulos e pelas célulasintersticiais do ovário

• Hormônio FolículoEstimulante (FSH)– ↑ AMPc– Estimula secreção de

estradiol das célulasgranulosas do ovários edas células de Sertoli dostestículos

– Espermatogênese– Oogênese

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Eixo Hipotálamo-Hipófise e a Lactação:HIPOTÁLAMO

TRH FLP Dopamina

Somatostatina

HIPÓFISEProlactina

Glândulas Mamárias

TRHFLP

Gônadas

Prolactina

Mecanismo de ação da prolactina:

LEITE

ReceptorTirosina-quinase

Fosforilação

Fatores de transcrição

DNARNAm

Ribossomos

Enzimas Enzimas Enzimas

Síntesede Lactose

Síntesede Lipídeos

Prolactina

Glândulas mamárias

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Hormônios da Neuro-hipófise:

• Hormônios produzidos esecretados por neurôniosHipotalâmicos– Hormônio Anti-diurético ou

Vasopressina– Ocitocina

• Liberação por exocitose• Controle por estímulos

nervosos que se originam nohipotálamo

SangueArterial

Adeno-hipófiseVasos

PortaisLongos

EminênciaMediana

ADHOcitocina

Infundibulum

Neuro-hipófise

Vasos PortaisCurtos

TSHACTHLHFSHGHProlactina

HipotálamoNeurôniosProdutores de ADHe de Ocitocina

Fonte: Malvin et al., 1997. Concepts in Human Physiology.

ADH neurofisina glicoproteína

Molécula Precursora

Peptídeosinalizador

Gene

Hormônio Antidiurético• Peptídeo de 9aas• Produzido pelas células dos núcleos supraópticos e

paraventriculares do hipotálamo – terminais nervosos daneurohipófise


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ADH

pla

smát

ico

(pg/

ml)

Variação (%)

Basal

OsmolalidadePlasmática

Pressão sanguínea/volume


Regulação da secreção de ADH:

• Osmorreceptores noHipotálamo – osmolalidadedos líquidos corporais

• Barorreceptores – Controlehemodinâmico – volume epressão no sistemacardiovascular

Mecanismos de controle da secreção de ADH:

Fonte: Berne & Levy, 1998. Physiology.

Osmorreceptores

AferênciasBarorreceptoras

Núcleo Supraóptico

Núcleo Paraventriculares

QuiasmaÓptico

Neurohipófise

Nervos Vagoe Glossofaríngeo

Centro Vasomotor(Medula Oblonga)

CerebeloHipófise

Adenohipófise

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Mecanismo de ação – Hormônio Antidiurético nos rins

βα

AMP AMPc

H2O

Células do Ducto Coletor

ADH

V2 AC

PKAinativa

PKAativa

Canaisde H2O

GTP

γ

Ações da Ocitocina:

• Peptídeo de 9 aas• Atua via receptores de membrana acoplados à proteína G, ↑

IP3 e ↑ Ca+2

• Causa contração do útero grávido

• Causa ejeção do leite por contração das célulasmioepiteliais dos alvéolos das glândulas mamárias

• Secreção estimulada por sucção da mama

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