Aula 14 Biomedicina

04/06/2009 Oncoquimioterápicos [email protected]

Oncoquimioterápicos

Aula 14


Programa• Causas do câncer: mutações em proto-oncogenes e genes

supressores de tumores; alterações no sistema de apoptose; alterações no sistema de reparo do DNA.

• Oncogenes e cascatas de transdução de sinal; oncogenes e o ciclo celular.

• Genes supressores de tumor: p53 e reguladores da Ras.

• Apoptose.

• Oncoquimioterapia: agentes alquilantes, antimetabólitos, antibióticos, antimitóticos, hormônios.

• Mecanismos de resistência aos citostáticos.


A multiplicidade do câncer

• Do ponto de vista molecular, não há algo como “o” câncer.

• Diferentes tipos de células utilizam diferentes mecanismos pelos quais perdem a capacidade de controlar seu próprio crescimento.


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Um exemplo

• Patched e Smoothened são o receptor e o co-receptor para um peptídeo de sinalização, sonic hedgehog. Tanto a mutação de smoothened, um oncogene, quanto a inativação de patched, um gene supressor de tumores, pode levar a um carcinoma de células basais.

• Da mesma forma, o fator de crescimento β e suas proteínas de transdução de sinal SMAD4 e DPC são parte da mesma via de inibição do crescimento, e podem estar ausentes no câncer de colo.

• Tratamentos que apresentam sucesso para um paciente podem não ter sucesso em outro, por causa das diferenças nas bases moleculares de cada doença individual.


Causas do câncer

• Células normais respondem a sinais, como inibição por contato, que fazem com que parem de se proliferar.

• As células cancerígenas são resistentes a sinais inibidores do crescimento e à apoptose.


Oncogenes e fatores de crescimento


Oncogenes e vias de sinalização

• Os genes que codificam proteínas envolvidas nas cascatas de transdução de sinal dos fatores de crescimento também podem ser proto-oncogenes.

• Quando um fator de crescimento liga-se à Ras, ela se ativa; como GPCR, a Ras se inativa lentamente hidrolizando o GTP que está ligado a ela (controle do tempo).

• Mutações pontuais na Ras diminuem a atividade do domínio de GTPase da Ras, aumentando o tempo em que ela se mantém na forma ativa

• Quando a Ras está ativa, ela ativa a Raf, que ativa a MEK, que ativa a MAP quinase, que fosforila proteínas citoplasmáticas e nucleares – o que aumenta a transcrição dos proto-oncogenes myc e fos.

• Mutações nos genes das proteínas que regulam a atividade da MAP quinase levam à proliferação incontrolada da célula.


Oncogenes e o ciclo celular• O crescimento das células

envolve a replicação de DNA e a divisão celular durante o ciclo celular.

• A ativação desse processo é feita por ciclinas e quinases dependentes de ciclinas que controlam o progresso de uma fase do ciclo a outra.

• Essa atividade também é regulada por inibidores das quinases dependentes de ciclina, que regulam a velocidade com que o ciclo acontece.


Oncogenes, ciclinas e CDKs


Genes supressores de tumoresClasse Proteína Localização Doenças associadas

Proteínas de adesão E-caderina Membrana celular Câncer de estômago

Receptor PATCHED Membrana celular Carcinoma de célula basal

Receptor TGF-β Membrana celular Câncer de colon

Transdução de sinal NF-1 Sob as membranas celulares

Neurofibrossarcoma

SMAD4/DPC Citoplasma/núcleo Câncer pancreático e coloretal

Fator de transcrição WT-1 Núcleo Tumor de Wilms

Regulador do ciclo celular

p16 Núcleo Melanoma, câncer de pulmão, câncer pancreático

Rb Núcleo Retinoblastoma, sarcomas

Apoptose p53 Núcleo A maioria dos cânceres

Reparo do DNA BRACA 1 Núcleo Câncer de mama


Mutações no Rb


p53 e inibição do ciclo celular

1. Em resposta a mutagênicos, os níveis de p53 aumentam.

2. A p53, agindo como fator de transcrição, estimula a transcrição de p21 (um CKI), que vai inibir a atividade do complexo ciclina-CDK.

3. A p53 também estimula a transcrição da GADD45, uma enzima de reparo do DNA. Esse reparo inibe a produção de p53.

4. Se o reparo não é bem-sucedido, a p53 ativa dois genes pró-apoptóticos, bax e IGF-BP3


Apoptose


Câncer e apoptose

• Oncogenes podem criar células resistentes à apoptose.

• Uma das formas para que isso ocorra é a ativação de vias de sinalização que inibam a apoptose, como a via PDGF/Akt/BAD.

• A BAD não-fosforilada age como a Bid na promoção da apoptose; a ligação da PDGF ao seu receptor ativa a PI-3 quinase, que fosforila e ativa a proteína quinase B. A ativação da PKB resulta na fosforilação da BAD, o que a inativa.


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Inibição da mitose por citostáticos


Classes de citostáticos• Agentes alquilantes: transferem resíduos de alquil para o DNA, fazendo

uma ligação cruzada entre dois pontos da fita dupla – o que torna a leitura correta impossível.

• Antibióticos citostáticos: inserem-se na fita dupla de DNA, o que pode levar à quebra da fita.

• Epipodofilotoxinas: Inibem a topoisomerase II, causando uma quebra da fita pela inibição do re-selamento da fita dupla.

• Inibidores da síntese de nucleobases: Inibem a dihidrofolato redutase, enzima necessária para a formação do ácido tetrahidrofólico – que, por sua vez, é necessário para a síntese de purinas e timidina.

• Antimetabólitos: Nucleobases defeituosas (como a 6-mercaptopurina ou a 5-fluorouracila) ou nucleosídeos com açúcares incorretos (como a citarabina) inibem a síntese de DNA/RNA ou levam à síntese de ácidos nucléicos missense.


Antineoplásicos• Agem sobre células neoplásicas que apresentam certas

características metabólicas alteradas.

• Imatinib: Inibe uma tirosina quinase mutante (que apresenta atividade constitutiva).

• Asparaginase: cliva o aminoácido asparagina em aspartato e amônia (certas células neoplásicas necessitam da asparagina para a síntese de proteínas).

• Trastuzumab: Anticorpo monoclonal que se liga ao receptor HER2, cuja densidade é alta em certos tipos de câncer de mama. Quando o anticorpo está ligado, o sistema imune reconhece essas células como elementos a serem eliminados.


Alvos dos antineoplásicos


Mecanismos de resistência aos citostáticos

• Diminuição da captação celular da droga.

• Aumento na extrusão da droga por amplificação do mdr1.

• Diminuição na bioativação de uma pró-droga (p. ex., citarabina, que precisa ser fosforilada intracelularmente para tornar-se citotóxica).

• Mudança no sítio de ação (p. ex., aumento na síntese da dihidrofolato redutase).

• Reparo de danos ao DNA.

• Inibição da apoptose por ativação de mecanismos celulares antiapoptóticos.


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