Aula 2 Medicina
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[email protected] Março 2009 Farmacocinética
Metabolismo
• Diversos sistemas enzimáticos catalizam a transformação de fármacos de modo a formar compostos que são, no geral, mais polares (e que são, portanto, mais facilmente excretados).
• O fígado é o órgão principal na biotransformação de drogas; é altamente perfundido (1100 ml/h via veia porta, 350 ml/h via artéria hepática)
• Fase I: Oxidação, redução, hidrólise
• Fase II: Reações de conjugação
[email protected]üllmann et al., 2005
[email protected] Março 2009 Farmacocinética
Metabolismo
ABSORÇÃOABSORÇÃO METABOLISMOMETABOLISMO ELIMINAÇÃOELIMINAÇÃO
Fase I Fase II
Metabólito ativo
Metabólito inativo
Conjugado
Conjugado
Conjugado
Fármaco
Fármaco
Fármaco
[email protected] Março 2009 Farmacocinética
Reações de fase I
• Sistema de monooxigenase do citocromo P450
• Sistema de monooxigenase continente de flavina
• Álcool desidrogenase
• Aldeído desidrogenase
• Monoamina oxidase
• Co-oxidação por peroxidases
Reações de fase I
• Procedem por vias oxidativas, redutivas e hidrolíticas.
• Levam à INTRODUÇÃO de um grupo funcional (OH, SH, NH2, CO2H).
• Aumentam (modestamente) a hidrofilia.
Fase I: CYP450• As isoformas do sistema CYP450 são hemoproteínas de ~50
kDa.
• Essas enzimas catalizam a monooxidação de uma grande qtd de compostos não-relacionados estruturalmente (esteróides endógenos, ácidos graxos, fármacos lipofílicos).
• As enzimas associadas à esteroidogênese encontram-se nas mitocôndrias e RE dos órgãos esteroidogênicos.
• As enzimas que metabolizam drogas localizam-se primariamente no RE; são encontradas em altas [ ] no fígado, mas tbm estão presentes no pulmão, rim, trato GI, mucosa nasal, pele, e cérebro.
Fase I: CYP450
• Substratos: Moléculas que são metabolizadas pelo P450.
• Inibidores: Moléculas que se ligam c/ alta afinidade, interferem com o metabolismo, e são metabolizadas lentamente
• Indutores: Moléculas que aumentam a expressão das isoenzimas do P450.
Lüllmann et al., 2005
Ciclo catalítico do citocromo P450
1. A mudança de estado de spin iniciada pela ligação de um substrato altera o potencial redox (de -300 a -170 mV) do grupo heme.
2. Isso faz com que seja possível que o doador de elétrons transfira um elétron para o ferro.
3. À redução do ferro segue-se a ligação do oxigênio, gerando um complexo dioxi-ferroso.
4. A redução do complexo dioxi-erroso produz uma espécie ativada que reage com o substrato.
5. Esse complexo é clivado heteroliticamente na ligação dioxigênio, consumindo dois prótons e perdendo uma molécula de água de forma a produzir uma espécie ativa de ferril.
6. O oxigênio do ferril é transferido para o substrato, produzindo um metabólito oxigenado.
De Montellano, 1999
Citocromo P450 redutase
• Os elétrons necessários para o turnover catalítico das isoformas metabolizadoras de drogas provém da NADPH-citocromo P450 redutase.
• A P450 redutase liga um FMN e um FAD como grupos prostéticos, e reduz-se a NADPH mas não a NADH.
• O NADPH transfere os seus elétrons ao grupo FAD que, por sua vez, transferem-nos para a heme via o grupo FMN.
De Montellano, 1999
Polimorfismos em CYP2D6http://www.imm.ki.se/cypalleles
• PERDA DE ATIVIDADE: frameshift mutation (CYP2D6*3A, CYP2D6*6, CYP2D6*41), defeitos de splicing (CYP2D6*4), códon de parada (CYP2D6*8), deleção do gene (cyp2d6*5).
• DIMINUIÇÃO DE ATIVIDADE: CYP2D6*9, CYP2D6*10ª, CYP2D6*10B, CYP2D6*17, CYP2D6*36, CYP2D6*41.
• AUMENTO DE ATIVIDADE: CYP2D6*1XN, CYP2D6*2XN, CYP2D6*35X2.
• Teste simples: administração de desibroquina ou esparteína pode discriminar PMs de EMs e UMs
Drogas metabolizadas via CYP2D6
• O metabolismo dos antidepressivos tricíclicos depende da hidroxilação pelo CYP2D¨; assim, tratar PMs com doses normais pode levá-los à toxicidade, enquanto a dosagem normal em UMs não produz o efeito farmacodinâmico esperado.
• A fluoxetina, o haloperidol e a paroxetina inibem a atv do CYP2D6; a co-administração dessas drogas com um TCA em PMs ou UMs leva à toxicidade.
• PMs para desibroquina apresentam maiores concentrações ativas de agentes β-bloqueadores.
• No caso do agente antiarrítmico propafenona, polimorfismos no CYP2D6 levam a uma mudança no perfil farmacodinâmico. PMs para desibroquina apresentam maior resposta β-bloqueadora (S-enantiômero) e mais efeitos adversos.
• O S-enantiômero do carvediol apresenta atv α1 e β2, enquanto o R-enantiômero é + β2; a enzima CYP2D6 tem mais afinidade pelo R-isômero do que pelo S-isômero. , a relação α1/ β2 depende do genótipo.
Indução enzimática na CYP450
• Definição: Aumento na expressão gênica de determinadas isoenzimas.
• Provavelmente se deve à “desrepressão” de um gene repressor e subseqüente síntese de RNAm para as proteínas específicas.
• No caso da CYP450, existem três classes de indutores: tipo fenobarbital, tipo metilcolantreno, e por esteróides anabólicos.
Conseqüências da indução enzimática
• Uma droga pode aumentar a sua própria taxa de metabolismo ao induzir a enzima apropriada (auto-indução), produzindo tolerância farmacocinética.
• Se administrarmos fenilbutazona em cachorros por 5 dias, as [ ] séricas da droga irão cair cerca de 85%, mesmo que a dose seja mantida constante; isso resulta da auto-indução enzimática.
• O metabolismo de outras drogas e compostos endógenos tbm pode ser aumentado, produzindo indução cruzada.
Inibição enzimática da CYP450
• Certas drogas podem inibir enzimas hepáticas; geralmente, a inibição enzimática é resultado de mudanças patológicas no órgão.
• Essa inibição pode ocorrer por uma queda na síntese, aumento na degradação da enzima, ou competição de 2+ drogas pelo mesmo sítio.
• Ex. 1: infecções por influenza A ou adenovírus geram interferonas que inibem uma isoenzima do CYP450, diminuindo a biotransformação da teofilina.
• Ex. 2.: O suco de toranja pode inibir o metabolismo de certos bloqueadores de canal de cálcio e da cafeína.
Reações oxidativas não catalizadas pela P450
• Monoxigenase microsomal continente de flavina (FMO): sistema enzimático NADPH- e –oxigênio dependente que funciona como oxigenase de enxofre, nitrogênio e fósforo; associada ao metabolismo de aminas terciárias (p. ex., nicotina, olanzapina, clozapina).
• Xantina desidrogenase-xantina oxidase (XD-XO): XD tem papel no metabolismo de primeira passagem; XO oxida agentes quimioterápicos.
• Monoamina oxidase (AO): Enzima mitocondrial que metaboliza monoaminas (duh!)
Enzimas metabolizantes como alvo de drogas: iMAOs
• MAO-A: Oxida aminas biogênicas e é inibida seletivamente pela clorgilina.
• MAO-B: Oxida não-catecolaminas e é inibida pela selegilina.
• Todos os iMAOs apresentam um grupo N-propinil (– N – C ≡ C – CH3).
iMAOs
a. Modificação do grupo protéico cisteína (reversível)
b. Modificação do grupo prostético flavina (irreversível)
Guegenrich, 1999
[email protected] Março 2009 Farmacocinética
Fase II
• Metil-transferase
• Glutationa S-transferases
• Sulfotransferases
• N-acetiltransferases
• Aminoácido N-acil transferases
• UDP-glucuronosiltransferases (UGT)
Glucuronidação
• A família dos genes UGT humanos codifica 20+ isoenzimas microssomais.
• Essa família de enzimas cataliza a transferência do ácido glucurônico para uma gde qtd de compostos endo- e xenobióticos, incluindo fármacos, pesticidas e carcinogênicos.
• A síntese de glucuronidas de éter, éster, carboxila, carbamoila, sufurila, carbonila e nitrogenila geralmente leva a um aumento na polaridade e hidrossolubilidade e, portanto, potencial p/ excreção.
Glucuronidação
• “O mecanismo da reação catalizada pelas UGTs é uma reação tipo SN2, estando o grupo aceptor do substrato envolvido em um ataque nucleofílico do C-1 Do anel piranose da UDPGA, que resulta na formação de uma glucuronida, um conjugado de ácido β-D-glucopiranosidurônico” (Burchell, 1999)
Glucuronidação• Diversos grupos aceptores são alvo da glucuronidação:
fenóis (propofol, paracetamol, naloxona), alcoóis (codeína, oxazepam), aminas alifáticas (amitriptilina, lamotrigina), átomos ácidos de carbono (fenilbutazona, feprazona) e ácidos carboxílicos (naproxeno, cetoprofeno).
• O sítio mais importante para essa reação é o fígado, ainda que o trato GI seja importante para a desintoxicação de fenóis em roedores hepatectomizados.
• A glucuronidação de certos fármacos pode ocorrer em órgãos e tecidos ≠s. P. ex.: propofol (anestésico e veneno anti-MJ) é glucuronidado no rim e intestino.
Hidrólise de glucuronidas
• Se o conjugado for redistribuído para o trato GI, certos microorganismos da flora intestinal podem produzir glucuronidase, hidrolizando as glucuronidas.
• A hidrólise produz compostos menos polares que podem ser reabsorvidos circulação enterohepática.
Glucuronidas biologicamente ativas
• Ainda que a glucuronidação seja descrita como um processo de desintoxicação, certas glucuronidas tem atv. biológica, inclusive tóxica.
• A formação de glucuronidas pode servir como uma via de desintoxicação OU para a formação de uma configuração estável para transporte do 4-aminobifenil, N-acetilbenzidina, e NNK (agentes carcinogênicos).
• Existem formas estáveis de glucuronidas que não tem atv biológica per se, mas podem ser hidrolizadas por β-glucuronidases presentes em todos os tecidos.
Glucuronidas ácidas• A conjugação ocorre via um
grupo carboxila, resultando em uma ligação tipo éster.
• Em casos de doença renal, a excreção dessas glucuronidas pode ser mais lenta, levando a uma acumulação da glucuronida e da droga original.
• Qdo a glucuronida ácida se acumula, pode ocorrer migração do grupo acil, levando à ligação irreversível a certas proteínas plasmáticas.
Doenças hereditárias associadas à glucuronidação
• Hiperbilirrubinemias hereditárias (Crigler-Najjar): mutações no gene UGT-1 ↓ a capacidade de metabolizar propofol, etinil estradiol e fenóis.
• Doença de Gilbert (familiar): ↓ na depuração de tolbutamida, rifamicina e josamicina; não necessariamente associada à ↓ na taxa de glucuronidação
• Teste simples: Glucuronidação do mentol (reduzida em pacientes c/ C-N e Gilbert).
Exemplo: Biotransformação do Δ9-THC
1. O composto original é altamente lipofílico; assim, tende a ser redirecionado para a circulação após filtração glomerular no rim.
2. A glucuronidação do grupo hidroxila gera uma O-glucoronida mais hidrofílica.
3. Alternativamente, o grupo metil alílico passa por uma série de transformações para formar o ácido carboxílico correspondente.
4. Esse ácido carboxílico irá formar um conjugado glucoronida ácida mais polar.
Metabólitos tóxicos
• Ainda que a biotransformação dos fármacos quase sempre produza metabólitos menos tóxicos e mais polares, nem sempre esse é o caso...
• P. ex.:o conjugado sulfatado do N,N-dimetil-4-amino-azobenzeno (“butter yellow”) produz ligações covalentes com o DNA, formando tumores hepáticos.
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Encerrando o efeito de uma droga
• A ação da droga pode ser terminada pela eliminação, que compreende a biotransformação e a excreção.
• As drogas podem ser secretadas pelos rins, pulmões, e fígado e nas secreções corporais.
• As drogas podem ser redistribuídas para outros tecidos.
• O desenvolvimento de tolerância também pode terminar o efeito de uma droga.
• O uso de um antagonista competitivo pode terminar o efeito de um agonista.
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Eliminação
• As drogas podem ser excretadas pelos rins, mas também pelos pulmões e pelas glândulas exócrinas.
• Uma característica cinética importante da excreção é o fato de que a concentração de uma droga é maior nos órgãos que a excretam do que no resto do organismo.
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Excreção renal
• Filtração glomerular: Os poros dos glomérulos renais são suficientemente grandes para permitir a passagem de todas as moléculas de drogas (MW < 50 kDa) que não estão ligadas a proteínas plasmáticas.
• Secreção tubular ativa: Proteínas transportadoras, conhecidas como carreadoras de secreções, são encontradas nos túbulos contornados proximais do néfron. Certas drogas competem por essas proteínas.
• Qdo. a urina passa pelo túbulo, o volume cai p/ 1%, criando um gradiente de concentração da droga filtrada.
• Qdo a droga é lipofílica, o gradiente de concentração produzido irá favorecer a reabsorção das moléculas filtradas.
• P/ substâncias protonadas, o grau de absorção depende do pH da urina e do grau de dissociação.
http://www.slideshare.net/caio_maximino/medicina1_aula2
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