Aula -Alexandra S. Leal

UNIVERSIDADE FEDERAL DO TRINGULO MINEIRO HEMOCENTRO REGIONAL DE UBERABA

HEMATOPOESEProduo dinmica e funo das clulas sanguneas.ALEXANDRA S. LEAL

Setembro - 2011

Hematopoese Consideraes Gerais

Hematopoese formao das clulas do sangue

estudo de todos os fenmenos relacionados:Multiplicao

Origem

Maturao

Clulas primordiais ou precursoras

Hemocitoblasto ou Clulas troncos hematopoiticas

Composio do Sangue Responsvel pela manuteno da vida do organismo; Dividido em 2 componentes: Lquido (55% volume): Plasma Celular (45% volume): Glbulos vermelhos, glbulos brancos e plaquetas

www.hemoglobinopatias.com.br, em 24/08/2011.

Composio do Sangue

120 dias.

6 horas Horas a anos 07 diasAmabis & Martho. Biologia das Clulas, 2004.

CONSTANTE RENOVAO ...

Hematopoese FinalidadeEQUILBRIO HOMEOSTTICO!Clula filha Rplica da me

Embrio humano na fase de blastocisto www.ciencianews.com.br, em 24/08/2011. Fonte: OLIVEIRA, S. S Hematopoese, So Paulo: UNIT, 2000. .

Hematopoese Processo coordenado Tempo Espao Organizao complexa Clulas-tronco Fatores de crescimento Fatores de transcrio O tecido hematopoitico um dos mais ativos do organismo produz aproximadamente 1013 clulas/dia: 200 bilhes de hemcias 100 bilhes de leuccitos 100 bilhes de plaquetas.

Pode aumentar a produo em at 10 vezes!

Hematopoese - Diferenciao Compreende trs setores:1. Progenitores celulares precoces (stem cell) suportam a hematopoese;Produo de progenitores destinados diferenciao (2).

2. Precursores comprometido (clulas progenitoras comprometidas) Unidades formadoras de colnias (CFU, BFU) expandem a populao de clulas diferenciadas; 3. Fatores reguladores do crescimento hematopotico (Citocinas e Fatores de crescimento) agem sobre o sistema;Clulas. Tronco (Pluripotencialidade e Auto -renovao)

Clulas Progenitoras (Mitose)Formam colnias em meios de cultura.

Clulas Maduras (Atividade Funcional diferenciada)

Clulas Precursoras (Influncia dos fatores de crescimento)

1 3 2

Hematopoese - Diferenciao

Atlas colorido de hematologia clinica. A.Victor Hoffbrand, Joh E. Petti

Hematopoese - PerodosTRNSITO DA CLULA TRONCO HEMATOPOTICAProgenitores dos sistema vascular e hematopoitico.

Mesnquima embrionrio

2 a 3 semanas aps a fertilizao

Perodo Mesoblstico (Saco Vitelnico) 3 ms gestacional

Ilhotas sanguneas

BlastmeroEmbrioblasto

5 semana de vida intra-uterina

Ectoderma Mesoderma Endoderma

Perodo Heptico 1 semana de vida extra-uterina

Principal rgo da Hematopoese 3 ao 5 ms de vida fetal

3 e 4 ms vida fetal

Perodo Mielide por toda a vida ...A partir do 6 ms de gestao o principal responsvel pela Hematopoese

Bao: Hematopoese aps 11 semanas at a 1 semana de vida extrauterina.

Hematopoese - Perodos

Hematopoese Local PrincipalMedula ssea (MO) Criana = MO de praticamente todos os ossos Adultos = Esterno, ossos da bacia, costelas, vrtebras

Fonte: OLIVEIRA, S. S Hematopoese, So Paulo: UNIT, 2000. .

Hematopoese Local Principal



Jovem60-100% 64-80% 40%

Adulto20-30%

Celularidade decresce progressivamente: substituio por clulas adiposas

~10

~20

~60

~80 anos

Hematopoese Local PrincipalRcem-nascidos: MO extremamente celular;

Celularidade decresce progressivamente: > 70 anos;

Em indivduos normais reduo devido: Diminuio absoluta do tecido hematopoitico; Aumento da cavidade medular, por perda de substncia ssea;

Nos adultos, a hematopoese restrita MO - exceto nos casos de Hematopoese extra medular: Metaplasia mielide: presena de tecido hematopotico ativo fora da MO Fenmeno compensatrio Indcio de neoplasia

Hematopoese Compartimentos da Medula sseaEstromal Clulas no hematopoticas (Stem cell mesenquimais) Hematopotico Clulas hematopoticas (Stem cell hematopoiticas)

Hematopoese Microambiente MedularClulas estromais (componente celular) + Matriz extracelular (ECM)

ECM constituda de macromolculas secretadas pelas clulas estromais

(1) Permitir a fixao das stem-cells trazidas pela circulao perifrica ao estroma medular por meio de receptores e molculas de adeso (integrinas);CD44, CD11 E CD18, FIBRONECTINA

(2) Propiciar o contato ntimo entre essas clulas e os fatores de crescimento hematopoiticos secretados pelas clulas estromais que entram em contato com seus respectivos receptores de membrana;

Hematopoese Microambiente MedularCLULAS ESTROMAIS (COMPONENTE CELULAR)

Clulas adiposas Fibroblastos

reserva de energia

Clulas mesenquimais Clulas endoteliais Macrfagos

fatores de crescimento e suporte

controle da passagem de clulasremoo de clulas apoptticas, partculas e eritrcitos velhos

Microambiente indutor de Hematopoese Citocinas que controlam a mitose e a diferenciao das clulas hematopoiticas.

Hematopoese Microambiente Medular Regula a Hematopoese. Integridade de fundamental importncia.


Hematopoese Microambiente Medular O estroma constitui o microambiente que possibilita o crescimento e a diferenciao das clulas hematopoiticas.

Regula a hematopoese por meio da secreo de fatores solveis ou pelas interaes clula-clula e clula matriz extracelular.

Molculas de adeso Fatores de crescimento


Hematopoese RegulaoStem-cells;

Seus receptores especficos de membrana;

Clulas estromais produtoras de fatores de crescimento hematopoiticos;

Molculas formadoras da matriz extracelular;

A proliferao e maturao das Stem-cells regulada pela sua fixao no microambiente medular CD 34 + Exibem em sua membrana externa o Ag CD34 1 a 3% das clulas medulares. maturao ==== da expresso do Ag.

Hematopoese Fatores de Crescimento So glicoprotenas secretadas pelas clulas estromais que atuam na sobrevivncia, proliferao e diferenciao das clulas hematopoticas. Os fatores mais relevantes para a proliferao das clulas-tronco e dos precursores de linhagens mltiplas esto: ligante Kit, GM-CSF, G-CSF, CSF, IL-3, IL-4, IL-6, IL-11, IL-12, e o ligante Flt-3. Mielopoese : IL-3 e o GM-CSF; Eritropoese: eritropoetina.; Linfopoese: IL-7 e a IL-6 (LB) e IL-2, IL-3 (LT) Plaquetas: Ligand c-kit e trombopoetina A diferenciao dos megacaricitos controladas in vivo pelo nmero de plaquetas no sangue perifricos.

O fator responsvel por esta modulao a trombopoetina (TPO), produzida principalmente no fgado

Hematopoese Fatores de Crescimento

Hematopoese Fatores de CrescimentoLT NK Plaq. LB Mo N Eo Ba Erit

EPO G-CSF GM-CSFCTH

TPO Ligand c-kit

M-CSFMedula ssea

Hematopoese Fatores Estimuladores e Inibidores

Estimulao

Inibio

Hematopoese Fatores Estimuladores

Fonte Zanichelli, M. A et al, 1995

Hematopoese Fatores InibidoresFator Inibidor TGF - Clulas Produtoras LT Plaquetas Medula ssea Ao Precursores Mielides

IFN

LT

Precursores Mielides

Prostaglandina E

Macrfagos

CFU-GM

TNF

Macrfagos ativados NK LT e LB

Granulocitopoese (+) Eritropoese (-)

EritropoeseERITRCITOS Discos bicncavos (superfcie)

Flexveis (facilita as trocas sanguneas); Hemoglobinawww.hemoglobinopatias.com.br, em 24/08/2011.

Fenmeno com diversas fases, onde ocorre: Sntese de DNA Mitose Sntese de hemoglobina com incorporao de Fe Perda do ncleo e organelas Glbulo vermelho, anucleado, com reserva energtica para uma vida mdia til e funcional com 120 dias.

EritropoeseHemoglobinognese

Atlas colorido de Hematologia Clinica. A.Victor Hoffbrand, Joh E. Petti

EritropoeseERITRCITOSFuno: Transporte de O2 e CO2 (HEMOGLOBINA) Cada molcula de hemoglobina pode ligar-se a 4 molculas de oxignio (grupo heme); Ligao reversvel com o oxignio;

Hb A1 (97%) Hb A2 (2%) Hb F (1%)www.hemoglobinopatias.com.br, em 24/08/2011.

EritropoeseA Molcula de Hemoglobina

uma protena globular; 98% da protena citoplasmtica do eritrcito; Quimicamente composta pela combinao de uma protena GLOBINA

um grupo tetrapirrlico

HEME

www.ciencianews.com.br, em 24/08/2011.

Fonte:Processo de formao dos eritrcitos. Fonte: Fock, R. A, 2008

Eritropoese


Eritropoese Fatores RegulatriosEritropoetina Nutricionais: Vitamina B12 Folatos Ferro

Eritropoese - RegulaoERITROPOETINA Hormnio formado por glicoprotena Maior parte secretada pelos rins (90 a 95%) e 5 a 10% pelo fgado;

Mecanismo de ao diretamente na UFC-E, proeritroblasto e no eritroblasto basfilo; Produo relacionada ao nvel de O2 nos tecidos, ainda sem explicao fisiolgica


Eritropoese - RegulaoVITAMINA B12

Encontrada normalmente em ovos, fgado, leite, peixes e carnes Necessria na sntese de DNA Deficincia: sntese defeituosa de DNA, megaloblastos (cls grandes com

ncleo de cromatina frouxa e citoplasma com pouca Hb)

Eritropoese - RegulaoFOLATOS cido Flico + 4H+ = cido tetraidroflico, sendo bioquimicamente ativo e utilizado na sntese de purinas, pirimidinas e DNA.

Encontrado em alimentos de origem vegetal (saladas, feijo, etc) e animal (fgado, rins, leite, etc)

Deficincia: sntese anormal de protenas nucleares e, alterao na formao e diviso celular, alm da diminuio da eritropoiese e anemia megaloblstica

Eritropoese - RegulaoFERRO

Liga-se ao O2 para trans funo da hemoglobina No sangue se liga a transferrina, onde na MO doado ao eritroblasto para sntese de heme e Hb. O Fe circula dentro das hemcias nos 120 dias, quando ento fagocitado pelo sistema reticuloendotelial, volta ao plasma, onde ligado a transferina e volta MO. O Fe que sobre armazenado como ferritina

LeucopoeseCLULAS BRANCAS (LEUCCITOS)


Fonte: www.imagenmed.com,em 09/2005

DEFESA IMUNOLGICA

LeucopoeseCLULAS BRANCAS (LEUCCITOS)

Granulcitos (PMN)- Neutrfilos - Eosinfilos - Basfilos

Agranulcitos- Linfcitos - Moncitos


Leucopoese

As clulas multipotentes mielides do origem, se diferenciam em clula

formadora de colnia eritroctica; megacarioctica; monoctica-granuloctica(MGCFC), eosinoflica (ECFC) e basoflica (BCFC), que se faz por meio de

estmulos como a IL-3, IL-1, IL-6 e GM-CSF (fatores estimuladores decolnias).

O GM-CFC produzido pelos macrfagos e estroma da medula ssea. A colnia MGCFC, ainda se diferencia em clulas formadoras de colnia monoctica (MCFC) e granuloctica (GCFC).

Leucopoese Maturao NeutroflicaSo os leuccitos encontrados em maiores quantidades Funo : fagocitose e quimiotaxia Meia-vida no sangue perifrico: 6,3hs


Leucopoese Maturao EosinoflicaA IL5 produzidas por linfcitos constitui o fator estimulante de colnia indutor de proliferao e diferenciao Meia vida no sangue perifrico : menos de 8hs Pouco numerosos no sangue

Proliferam em resposta e estmulos imunolgicos e inflamatrioModulam reaes que ocorrem quando os mastcitos e os basfilos tissulares sofrem degranulao.


Leucopoese Maturao BasoflicaSo menos numerosos entre os leuccitos. Possui granulao especfica contendo heparina, histamina e peroxidase. Envolvidos nas reaes de hipersensibilidade imediata (como asma alrgica). Envolvidos nas reaes de hipersensibilidade retardada (alergias de contato).


Leucopoese Linfopoese (Agranulocitopoese) rgos geradores, ou primrios onde linfcitos so gerados e amadurecem (medula ssea e timo) rgos perifricos, ou secundrios onde linfcitos so ativados pelo antgeno (linfonodo, bao e tecido linfide difuso) As clulas multipotentes linfides nos rgos linfides se diferenciam em clula linfoctica formadora de colnia (LCFC). Isto ocorre sob estmulo da IL-7 principalmente.

Progenitor Linfide

Linfoblasto

Prolinfcito

Linfcito Maduro T, B E NK.

Leucopoese Linfopoese (Agranulocitopoese)Clula tronco

Progenitor mielide

Progenitor linfide

Clula NK Linfcito B Linfcito T

CFU-E

CFU-Meg

CFU-Bas

CFU-Eos

CFU-GM

eritrcitos

plaqueta s

basfilo

eosinfilo

neutrfilo moncito


Leucopoese MoncitosFormado na medula, transportado pelo sangue e migra para os tecidos

Meia-vida no sangue perifrico = 8,4hO citoplasma contm abundantes grnulos azurfilos finos Macrfagos + Moncitos - Sistema retculoendotelial Papel importante na defesa contra microrganismos Grande capacidade fagoctica Controlam ou processam os antgenos, proporcionando contato destes com os linfcitos.

Secretam inmeras molculas biolgicamente ativas - defesa do hospedeiro,controle da hematopoese.


Leucopoese Moncitos Monoblasto

Na medula ssea M-CSF

Pr-moncito

Moncito

No sangue 3-9 horas

Macrfago imaturo Macrfago maduro

Nos tecidos


TrombocitopoesePLAQUETAS . Clulas anucleadas com forma de disco. . So clulas derivadas do Megacaricitos (clulas grandes da medula ssea). . Promovem a coagulao do sangue.

. Auxiliam na reparao da parede dos vasos sanguneos.. 200.000 a 400.000 mm3/sangue. . Nos esfregaos aparecem em grupos (aglutinados).



Trombocitopoese


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