Aula_02_Receptores Membrana

5/9/2018 Aula_02_Receptores Membrana - slidepdf.com

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INTERAÇÕES FÁRMACO-RECEPTOR

INTRODUÇÃO

Fármacos exerce seus efeitos, desejados ou indesejados, interagindo com receptores.

RECEPTORES : macromoléculas-alvo especializadas presentes na superfície ou no interior celular.

Interação: enzimas, ácidos nucléicos ou receptores de membrana.

Receptor reconhece o ligante (fármaco) causando uma alteração conformacional ou efeito bioquímico.

Administração de um fármaco NUNCA induz uma função não existente na célula.

Terapia Genética -------- desafia esse conceito.

Interação Fármaco-Receptor: TEORIA CHAVE/FECHADURA (Emil Fischer/1894).

Ligações Fármaco-Receptor envolve ligações químicas: ligações eletrostáticas, covalentes...

ESTRUTURAS DOS RECEPTORES

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Fármaco + Receptor -------- Complexo FR ------- Efeito biológico

FASE FARMACÊUTICA

Liberação do Fármaco

FASE FARMACOCINÉTICA

Absorção Distribuição Metabolismo Excreção

FASE FARMACODINÂMICA

Interação com local de açãoEFEITO

FARMACOLÓGICO



Existem quatro “superfamílias” de receptores.

Três “superfamílias”consistem em receptores de membrana (transmembrana).

O quarto tipo é intracelular.

1. Canais iônicos disparados por ligantes:

Denominados receptores ionotrópicos.

Participam principalmente da transmissão rápida.

Proteínas oligoméricas dispostas ao redor de um canal.

A ligação do ligante e a abertura do canal ocorrem em milissegundos

Alguns exemplos: receptores nicotínicos, GABA

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Receptores musculares Nicotínicos (Nm) presentes nas

fibras musculares, causam influxo de Sódio/Cálcio,

provocando contração muscular.

Fármacos:

Agonistas Colinérgicos (colinomiméticos)

ex. betanecol (Liberan®), pilocarpina

Antagonistas – Bloqueadoresex. tubocurarina, vecurônio (Vecuron®)

Receptores GABA

GABA (ácido gama-aminobutírico) é um neurotransmissor inibitório dos interneurônios cerebrais.

Os receptores gabanérgicos circunda e regula o canal de cloreto. A ativação do receptor pelo GABA

resulta em influxo de cloreto hiperpolarizando o neurônio.

Fármacos

Benzoadiazepinas: alprazolam, diazepam, clonazepam, midazolam.

2. Receptores ligados à Proteína G:

Receptores metabotrópicos.

Peptídios com sete regiões que se estendem através da membrama.

A proteína G é uma proteína de membrana que consiste em três subunidades (γ β α ), em que a

subunidade α possui atividade GTPase.

Proteína G ---- interage com nucleotídoes guanínicos GTP (trifosfato de guanosina) e GDP

(difosfato de guanosina)

Efetores : segundos mensageiros (adenililciclase, fosfolipase C)

Alguns receptores: muscarínicos da ACh, dopamina, opiáceos, 5-HT

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Canais Iônicos



Fármacos:

Simpatomiméticos: adrenalina, dopamina, isoproterenol (Isuprel®), anfetaminas

Bloqueadores adrenérgicos: clonidina (Catapres®), metildopa (Aldomet®), prazosina(Minipress®), propranolol (Inderal®)

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Receptores acoplados à Proteína GGDP



3. Receptores ligados a enzimas:

Receptores com atividade enzimática citosólica.

Receptores de hormônios (Insulina) e fatores de crescimento.

4. Receptores intracelulares:

Receptor inteiramente intracelular.

Ligante difundi para o interior da célula

Hormônios esteróides

Receptores de Insulina

Receptores de membrana com subunidades α e β .

Insulina interage com a subunidade α .

Subunidade β (citosólica) é uma tirosina quinase.

Mecanismo:

A ligação da insulina às subunidades α do receptor de insulina induz alterações conformacionais,

promovendo a fosforilação da tirosina quinase da subunidade β .

A tirosina quinase receptora fosforila outras proteínas-alvo, conhecidas como Substrato do

Receptor de Insulina ( IRS- "insulin receptor substrate" ), a ativação desse sistema interage com diversas

proteínas-alvo, desencadeiando o movimento dos transportadores da glicose (GluT4) das vesículas

internas até a membrana plasmática, estimulando a captação da glicose do sangue e estimulando a síntese

de glicogênio.

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Receptores controlados pela Proteína G

Duas vias chaves são controladas por receptores através de proteínas G.

Ambas podem ser ativadas (Ga) ou inibidas (Gi) por ligantes farmacológicos.

1. Via da adenilato ciclase/AMPc:

AMPc (3,5- adenosina-monofosfato cíclico).

Adenilato ciclase catalisa a formação do mensageiro intracelular AMPc.

O AMPc ativa várias proteínas quinases.

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Mecanismo Insulina-Receptor



Efeitos Regulatórios do AMPc:

Metabolismo Energético:

A ligação de hormônios, como Glucagon ou Adrenalina, a receptores ligados a Proteína G,

sinaliza a necessidade do Glicogênio ser degradado, seja para elevar o nível de glicose sanguínea ( ViaGlucagon-hepatócito) ou fornecer energia no músculo em trabalho (Via Adrenalina/β -adrenorreceptor).

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Músculo Cardíaco:

Receptores β -Adrenérgicos (S.N.A.Simpático)

Ativação AMPc

Agonistas: Epinefrina e Anfetaminas

Antagonistas: Propranolol e Atenolol

Receptores Muscarínicos/Ach (S.N.A.Parassimpático)

Inibição adenilato ciclase

Reduz formação da AMPc

Antagonistas: atropina

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Glucagon/Adrenalina

Receptor Proteína-G

Adenilato Ciclase

Síntese AMPc

Proteína Quinase

Proteína Quinase

GlicogênioSintetase

Inibição sínteseGlicogênio

FosforilaseQuinase

GlicogênioFosforilase

DegradaçãoGlicogênio



2. Via Fosfolipase C / Fosfato de Inositol

A Fosfolipase C ativada pelo complexo Fármaco-Receptor cliva o fosfatidilinositol 1,4,5-trifosfato

ligado à membrana, liberando dois “mensageiros secundários”: Inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) e

diacilglicerol (DAG).

Inositol 1,4,5-trifosfato: liga-se a receptores no retículo endoplasmático, provocando liberação de

íons Ca+2.

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Diacilglicerol: ativa proteínas quinase (PKC).

Receptores: Muscarínicos/Ach

Ações: secreção gátrica, motilidade gastrointestinal, contração da musculatura lisa, vasodilatação.

Fármacos Agonistas: Acetilcolina, Betanecol (Urecholine®)

Fármacos Antagonista: escopolamina, pirenzepina (Gastrozepine®)

RECEPTORES INTRACELULARES

Receptores que regulam a transcrição do DNA.

Os receptores são proteínas intracelulares, os ligantes devem penetrar nas células.

Os ligantes incluem hormônios esteróides, hormônios tiroideanos, vitmina-D, Ácido Retinóico.

Ligantes atravessam a membrana celular (lipossolúveis).

Resposta fisiológica de horas a dias.

Os efeitos são produzidos em conseqüência da síntese alterada de proteínas.

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TRANSDUÇÃO DE SINAISOrganismos multicelulares podem ser considerados sociedades celulares extremamente

complexas, na qual cada indivíduo (célula) possui funções específicas e dinâmicas, objetivando o bem do

organismo e não o de cada célula. Para que estas funções possam ser desempenhadas adequadamente,

células recebem e emitem uma grande variedade de informações, desde o contato com as células vizinhas

até sinalizadores químicos sintetizados por outras células.

Interação Receptor-Ligante ativa a transdução de sinais.

Transmissão externa para o citoplasma da célula.

Cascata de eventos bioquímicos.

Amplificação do sinal.

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Amplificação do Sinal: uma molécula ativada induz uma cascata que leva à ativação de várias

moléculas em seguida.

FORÇAS RELEVANTES PARA LIGAÇÃO COM RECEPTOR

Do ponto de vista qualitativo, o grau de afinidade e a especificidade da ligação micromolécula

(sítio-receptor) são determinados por forças intermoleculares: eletrostáticas, ligações de hidrogênio, de

dispersão e ligações covalentes. Em uma interação fármaco-receptor típica normalmente ocorre uma

combinação dessas forças, sendo, no entanto necessário estudá-las separadamente, de modo a reconhecer

sua natureza e assim propor modelos para interações ligante / sítio receptor.

1. Forças Eletrostáticas

Resulta de uma atração eletrostática entre íons de sinais contrários.

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GTP GTP GTP



Grupos que podem se ligar aos Fármacos que se encontram na forma iônica: Carboxilas,

Hidroxilas, Fosfatos e Aminas.

2. Pontes de Hidrogênio

São interações formadas entre heteroátomos eletronegativos como Oxigênio, Nitrogênio, Enxofre,

e o átomo de Hidrogênio.

3. Forças de Van der Walls

Estas forças atrativas são conhecidas também como Forças

de Dispersão de London.

Resulta da interação de moléculas apolares apresentando

dipolos induzidos.

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fármaco ionizado receptor ionizado interação iônica



4. Ligações Covalentes

Ocorre quando dois átomos compartilham um par de elétrons.

Moléculas importantes: Oxigênio, Enxofre, Nitrogênio.

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