Boas Práticas de Fabricação de Produtos Intermediários e ... · mários ou secundários, de...

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Boas Práticas de Fabricação de Produtos Intermediários e InsumosFarmacêuticos Ativos

Resolução da ANVISA – RDC no 69, de 08 de dezembro de 2014

10a PARTE

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RESOLUÇÃO ANVISA – RDC Nº 69, DE 08 DEDEZEMBRO DE 2014

A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilân-cia Sanitária, no uso da atribuição que lhe conferemos incisos III e IV, do art. 15, da Lei nº 9.782, de 26de janeiro de 1999, inciso V e §§ 1º e 3º do art. 5º doRegimento Interno aprovado nos termos do Anexo Ida Portaria nº 650 da ANVISA, de 29 de maio de 2014,publicada no DOU de 2 de junho de 2014, tendoem vista o disposto nos incisos III, do art. 2º, IV, doart. 7º da Lei nº 9.782, de 1999, em reunião realizadaem 20 de novembro de 2014, adota a seguinte Reso-lução da Diretoria Colegiada e eu, Diretor-PresidenteSubstituto, determino a sua publicação.

TÍTULO IDISPOSIÇÕES PRELIMINARESArt. 1º - Os estabelecimentos fabricantes de insu-mos farmacêuticos ativos devem cumprir as diretri-zes estabelecidas na presente Resolução.Art. 2º - Para os efeitos desta Resolução são adota-das as seguintes definições:I - água-mãe: líquido residual que permanece após acristalização ou processo de separação. A água-mãepode conter materiais não reativos, intermediários,insumos farmacêuticos ativos e/ou impurezas;II - amostra de retenção ou de referência: amostrade insumo farmacêutico ativo, conservada pelo fabri-cante, devidamente identificada para avaliação futu-ra da qualidade do lote;III - amostra representativa: quantidade de amostraestatisticamente calculada, representativa do uni-verso amostrado, tomada para fins de análise.IV - área: espaço físico delimitado onde são realiza-das operações sob condições ambientais específicas;V - área dedicada: àrea destinada à produção de umaúnica classe de insumos farmacêuticos ativos;VI - área limpa: àrea com controle ambiental defini-do em termos de contaminação por partículas viáveise não viáveis, projetada, construída e utilizada deforma a reduzir a introdução, geração e retenção decontaminantes em seu interior;VII - banco de células: coleção de frascos contendoalíquotas de suspensão de células de composiçãouniforme e derivados de um único conjunto de célu-las, preservados sob condições definidas que garan-tam estabilidade no armazenamento;VIII - banco de células mestre: cultura derivada deuma única colônia ou uma única célula totalmentecaracterizada, distribuída em frascos numa operaçãoúnica. Possui composição uniforme e é preservadosob condições definidas;IX - banco de células de trabalho: cultura de célulaspreparada a partir do banco de células mestre sobcondições de cultivo definidas, preservada sob con-dições definidas e usada para iniciar a cultura decélulas na produção;X - calibração: conjunto de operações que estabele-

ce, sob condições especificadas, a relação entre osvalores indicados por um instrumento ou sistema demedição ou valores representados por uma medidamaterializada ou um material de referência, e osvalores correspondentes das grandezas estabelecidospor padrões;XI - CAS - Chemical Abstracts Service: referênciainternacional de substâncias químicas;XII - contaminação: introdução indesejada de impu-rezas de natureza química, microbiológica ou corpoestranho na matéria-prima, intermediário ou noinsumo farmacêutico ativo durante a produção,amostragem, embalagem ou reembalagem, armaze-namento ou transporte;XIII - contaminação-cruzada: contaminação de ummaterial com outro material;XIV - controle em processo: verificações realizadasdurante a produção para monitorar e, se necessário,ajustar o processo de forma a assegurar que o inter-mediário ou o insumo farmacêutico ativo esteja emconformidade com as suas especificações;XV - crítico: define uma etapa do processo, uma con-dição do processo, uma exigência de teste, parâme-tro ou item relevante que deve ser controlado, den-tro dos critérios pré-determinados, para assegurarque o insumo farmacêutico ativo cumpra com suaespecificação;XVI - cultura de células: derivada de um ou maisfrascos do banco de células de trabalho, usada naprodução de produtos biológicos;XVII - data de reteste: data estabelecida pelo fabrican-te do insumo farmacêutico ativo, baseada em estudosde estabilidade, após a qual o material deve ser reana-lisado para garantir que ainda está adequado para usoimediato, conforme testes indicativos de estabilidadedefinidos pelo fabricante do insumo e mantidas as con-dições de armazenamento pré-estabelecidas;XVIII - data de validade: data presente na embala-gem/rótulo que define o tempo durante o qual o insu-mo farmacêutico ativo poderá ser usado, caracterizadocomo período de vida útil e fundamentado nos estu-dos de estabilidade específicos, mantidas as condi-ções de armazenamento e transporte estabelecidas;XIX - DCB - Denominação Comum Brasileira: denomi-nação do fármaco ou princípio farmacologicamenteativo aprovada pelo Órgão Federal responsável pelaVigilância Sanitária;XX - DCI - Denominação Comum Internacional: deno-minação do fármaco ou princípio farmacologicamenteativa aprovada pela Organização Mundial da Saúde;XXI - derivado vegetal: produto da extração da plan-ta medicinal in natura ou da droga vegetal, podendoocorrer na forma de extrato, tintura, alcoolatura,óleo fixo e volátil, cera, exsudato e outros;XXII - desvio: afastamento dos parâmetros de quali-dade estabelecidos para um produto ou processo;XXIII - droga vegetal: planta medicinal, ou suas par-tes, que contenham as substâncias, ou classes desubstâncias, responsáveis pela ação terapêutica,

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TABELA 1:

após processos de coleta, estabilização, quando apli-cável, e secagem, podendo estar na forma íntegra,rasurada, triturada ou pulverizada;XXIV - especificação: é a descrição detalhada dosrequisitos a que devem atender os materiais usadosou obtidos durante a fabricação. Servem como basepara a avaliação da qualidade;XXV - extratos: preparações de consistência líquida,sólida ou intermediária, obtidas a partir de matéria-prima de origem vegetal, preparados por percolação,maceração ou outro método adequado e validado,utilizando como solvente etanol, água ou outro sol-vente adequado;XXVI - fabricação: todas as operações que incluem a

aquisição de materiais, produção, controle de quali-dade, liberação, estocagem, expedição de produtosterminados e os controles relacionados;XXVII - fermentação clássica: refere-se ao processoque usa microorganismo existente na natureza e/oumodificado por métodos convencionais (ex. irradia-ção ou mutagênese química) para produção de insu-mos farmacêuticos ativos;XXVIII - fórmula padrão/mestra: documento ou con-junto de documentos que especificam as matérias-pri-mas e os materiais de embalagem, com as quantidadesa serem empregadas, incluindo descrição dos equipa-mentos, procedimentos e precauções necessárias paraproduzir e embalar uma determinada quantidade de

Síntese química Produção dosmateriais de par-tida para oinsumo farmacêu-tico ativo

Introdução dosativos de partidano processo pro-dutivo

Produção do(s)intermediário(s)

Isolamento epurificação

Insumos farmacêuticosativos derivados defontes animais

Coleta de órgãosflúidos ou tecidos

Corte, misturae/ou processa-mento inicial

Introdução dosmateriais departida noprocesso ativo


Insumos farmacêuticosativos extraídos defontes vegetais

Coleta de plantae corte

Extração(ões)inicial(is)

Introdução dosmateriais departida noprocesso produ-tivo


Extratos vegetais usa-dos como insumos far-macêuticos ativos

Coleta da plantae corte

Extração inicial Extraçõesposteriores

Insumos farmacêuticosativos constituídos porvegetais fragmentadosou pulverizados

Coleta de plantase/ou cultivo, co -lheita e corte

Fragmentação

Biotecnologia: fer -mentação e cultura decélulas

Estabelecimentodo banco mestrede células e bancode células de tra-balho

Manutenção dobanco de célulasde trabalho

Cultura de cé -lulas e/ou fer-mentação


Processamento clássicode fermentação paraprodução de insumosfarmacêuticos ativos

Estabelecimentodo banco de célu-las

Manutenção dobanco de células

Introdução dascélulas noprocesso fer-mentativo


Incremento nos requisitos de boas práticas de fabricação

Processamentofísico e emba -lagem






Processamentofísico e emba-lagem

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insumo farmacêutico ativo e as instruções e controlesque deverão ser cumpridos durante o processo;XXIX - gerenciamento de risco: processo sistemáticode avaliação, controle, comunicação e revisão dosriscos à qualidade do insumo farmacêutico ativo;XXX - impureza: qualquer componente não desejável,presente nas matérias-primas, nos materiais auxilia-res, nos intermediários ou no insumo farmacêuticoativo;XXXI - inativação viral: processo que aumenta asegurança do produto através da morte de eventuaisvírus contaminantes;XXXII - insumo farmacêutico ativo: qualquer subs-tância introduzida na formulação de uma forma far-macêutica que, quando administrada em um pacien-te, atua como ingrediente ativo. Tais substânciaspodem exercer atividade farmacológica ou outroefeito direto no diagnóstico, cura, tratamento ouprevenção de uma doença, podendo ainda afetar aestrutura e o funcionamento do organismo humano;XXXIII - instalação: espaço físico delimitado acres-cido das máquinas, aparelhos, equipamentos e siste-mas auxiliares utilizados para executar as atividadesde fabricação;XXXIV - intermediário: substância que sofre mudan-ça molecular ou purificação, obtida durante as eta-pas de processamento antes de transformar-se emum insumo farmacêutico ativo;XXXV - líquido extrator: líquido ou mistura de líqui-dos tecnologicamente apropriados e toxicologica-mente seguros, empregados para retirar da formamais seletiva possível as substâncias ou fração ativacontida na droga vegetal ou planta fresca;XXXVI - lote: quantidade específica de produto obti-do por um processo ou série de processos, de modoque seja homogêneo, dentro dos limites especifica-dos. No caso de produção contínua, um lote podecorresponder a uma fração definida da produção. Otamanho do lote pode ser definido também por umaquantidade fixada ou por quantidade produzida emum intervalo de tempo fixo;XXXVII - marcador: componente ou classe de com-postos químicos, tais como, alcalóides, flavonóides,ácidos graxos, etc., presente na matéria-prima vege-tal, preferencialmente que tenha correlação com oefeito terapêutico, que é utilizado como referênciano controle de qualidade da matéria-prima vegetal edos medicamentos fitoterápicos;XXXVIII - material: termo usado para denotar maté-ria-prima (materiais de partida, reagentes, solven-tes), materiais auxiliares, intermediários, insumosfarmacêuticos ativos e materiais de embalagem erotulagem;XXXIX - material de embalagem: qualquer material,incluindo impresso, empregado na embalagem de uminsumo farmacêutico ativo, mas excluindo qualqueroutra embalagem usada para transporte ou envio. Osmateriais de embalagem são classificados como pri-mários ou secundários, de acordo com o grau de con-

tato com o produto;XL - material de partida: substância química utiliza-da na produção de insumo farmacêutico ativo, que énormalmente incorporada como importante fragmen-to estrutural. Sua estrutura química, propriedades ecaracterísticas físicas e químicas, bem como o perfilde impurezas devem estar bem definidos;XLI - materiais auxiliares: materiais, excluindo-sesolventes, usados como auxiliares na produção de umintermediário ou insumo farmacêutico ativo, que nãoparticipam da reação química ou biológica propria-mente dita;XLII - matéria-prima: termo usado para denotarmaterial de partida, reagente, solvente e catalisadorpara uso na produção de intermediários e insumosfarmacêuticos ativos;XLIII - matéria-prima vegetal: planta medicinal fres-ca, droga vegetal ou derivado vegetal;XLIV - nomenclatura botânica: espécie;XLV - nomenclatura botânica completa: espécie,autor do binômio, variedade, quando aplicável, efamília;XLVI - número de lote: qualquer combinação denúmeros e/ou letras que identificam um determinadolote, por meio do qual se pode rastrear o históricocompleto da fabricação;XLVII - ordem de produção: documento, ou conjuntode documentos, a ser preenchido com os dados obti-dos durante a produção de um insumo farmacêuticoativo e que contemple as informações da fórmulamestre/fórmula padrão;XLVIII - padrão de referência primário: uma substân-cia completamente caracterizada, cujo elevado graude pureza e autenticidade foram demonstrados pormeio de testes analíticos, podendo ser obtida de umaentidade oficialmente reconhecida ou preparadainternamente;XLIX - padrão de referência secundário: substânciade qualidade e de pureza estabelecidas, comparada aum padrão de referência primário.L - planta medicinal: espécie vegetal, cultivada ounão, utilizada com propósitos terapêuticos;LI - planta medicinal fresca: qualquer espécie vege-tal com finalidade medicinal, usada logo após acolheita/coleta, sem passar por qualquer processo desecagem;LII - procedimento operacional padrão: procedimen-to escrito e aprovado que estabelece instruçõesdetalhadas para a realização de operações específi-cas na fabricação de insumo farmacêutico ativo eoutras atividades de natureza geral;LIII - processo: conjunto de operações unitárias,obedecendo a técnicas, normas e especificações;LIV - processo biotecnológico: refere-se ao uso decélulas ou organismos que foram gerados ou modifi-cados pela técnica de DNA recombinante, hibridomaou outra tecnologia para produzir insumos farmacêu-ticos ativos. Os insumos farmacêuticos ativos produ-zidos por processos biotecnológicos normalmente

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são formados por substâncias de alta massa molecu-lar, como as proteínas e polipeptídeos. Certos insu-mos farmacêuticos ativos de baixa massa molecular,como os antibióticos, aminoácidos, vitaminas e car-boidratos, podem também ser obtidos por tecnologiade DNA recombinante;LV - produção: todas as operações envolvidas no pre-paro do insumo farmacêutico ativo, desde o recebi-mento dos materiais, passando pelo processamento eembalagem;LVI - produção de insumos farmacêuticos ativos obti-dos por cultura de células ou fermentação: envolveprocessos biológicos como o cultivo de células ouextração e purificação do produto de interesse. Podemexistir etapas de processo adicionais, tal como modi-ficação físico-química, que fazem também parte doprocesso de fabricação. As matérias-primas utilizadas(meio de cultura, tampão, antiespumantes, entreoutros) podem ser fontes potenciais para crescimentode contaminantes microbiológicos. Dependendo daorigem, do método de preparação e uso pretendido doinsumo farmacêutico ativo, o controle de carga micro-biana, da contaminação viral e/ou de endotoxinadurante a fabricação podem ser necessários;LVII - qualificação: ação de provar e de documentarque equipamentos, ou os sistemas subordinados,estão devidamente instalados, operam corretamentee conduzem aos resultados esperados;LVIII - quarentena: situação/condição de materiaisisolados fisicamente ou por outros meios efetivosenquanto aguardam decisão subsequente de aprova-ção ou reprovação;LIX - registro de lote: conjunto de registros das eta-pas de fabricação e controle da qualidade de umdeterminado lote;LX - remoção viral: processo que aumenta a seguran-ça do produto através da remoção ou separação deeventuais vírus do produto de interesse;LXI - rendimento esperado: quantidade ou porcenta-gem do rendimento teórico do intermediário ou doinsumo farmacêutico ativo, estabelecida para umafase da produção baseada em dados obtidos nodesenvolvimento, na escala piloto ou na produção;LXII - rendimento teórico: quantidade que seria pro-duzida em uma fase da produção baseada na quanti-dade do material a ser usado, na ausência de qual-quer perda ou erro na produção real;LXIII - reprocesso: introdução de um intermediárioou insumo farmacêutico ativo, incluindo aqueles quenão se encontram dentro das especificações, de voltaa uma ou mais operações unitárias (exemplo: crista-lização, filtração, destilação, centrifugação, moa-gem, decantação etc.) que já fazem parte do proces-so de produção estabelecido;LXIV - retrabalho: ato de submeter um intermediárioou um insumo farmacêutico ativo, que não está con-forme aos padrões ou às especificações, a uma oumais etapas de processamento, que são diferentes doprocesso de produção estabelecido, para atingir a

qualidade aceitável;LXV - revalidação: repetição parcial ou total das vali-dações de processo, de limpeza ou de método analí-tico para assegurar que esses continuam cumprindocom os requisitos estabelecidos;LXVI - rótulo: identificação impressa, litografada,pintada, gravada a fogo, a pressão ou auto-adesiva,aplicada diretamente sobre recipientes, embalagens,invólucros ou qualquer protetor de embalagem exter-no ou interno, não podendo ser removida ou alteradadurante o uso do produto e durante o seu transporteou armazenamento;LXVII - substrato celular: células microbianas oulinhagens celulares de origem animal ou humana quepossuem o potencial para a geração do produto bio-lógico/biotecnológico de interesse;LXVIII - testes indicativos de estabilidade: métodosanalíticos quantitativos validados capazes de detec-tar, de forma específica, exata e sem interferências,as mudanças das propriedades químicas, físicas oumicrobiológicas de um insumo farmacêutico ativo, deseus produtos de degradação e de outros componen-tes de interesse, ao longo do tempo;LXIX - validação: ato documentado que atesta quequalquer procedimento, processo, material, operaçãoou sistema realmente conduza aos resultados espera-dos;LXX - validação concorrente: validação realizadadurante a rotina de produção de intermediários einsumos farmacêuticos ativos destinados à venda;LXXI - validação prospectiva: validação realizadadurante o estágio de desenvolvimento do interme-diário e do insumo farmacêutico ativo, com base emuma análise de risco do processo produtivo, o qual édetalhado em passos individuais que, por sua vez,são avaliados para determinar se podem ocasionarsituações críticas.

TÍTULO IIREGULAMENTO TÉCNICO

CAPÍTULO ICONSIDERAÇÕES GERAISArt. 3º - Esta Resolução estabelece os procedimen-tos e as práticas que o fabricante deve aplicar paraassegurar que as instalações, métodos, processos,sistemas e controles usados para a fabricação deinsumos farmacêuticos ativos sejam adequados, demodo a garantir qualidade e permitir seu uso na ela-boração de produtos farmacêuticos.Art. 4º - O fabricante de insumos farmacêuticos ati-vos deve assegurar que estes sejam adequados parao uso pretendido e que estejam de acordo com osrequisitos de qualidade e pureza.Art. 5º - O fabricante é responsável pela qualidadedo insumo farmacêutico ativo por ele fabricado.Art. 6º - O fabricante deve apresentar evidências documprimento das boas práticas de fabricação, a partirdas etapas em destaque na tabela descrita no anexo 1.

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§ 1º - Há incremento nas boas práticas de fabricaçãoconforme o processo evolui das etapas iniciais paraos estágios finais de fabricação.§ 2º - A empresa deve documentar a justificativatécnica para a definição do material de partida.

CAPÍTULO IIDO GERENCIAMENTO DA QUALIDADE

Seção IPrincípiosArt. 7º - Cada fabricante deve estabelecer, documen-tar, implementar e manter um sistema eficaz para ogerenciamento da qualidade, que envolva a partici-pação ativa da gerência e de todo pessoal envolvidona fabricação.Art. 8º - O sistema para o gerenciamento da quali-dade deve abranger a estrutura organizacional, osprocedimentos, os processos, os recursos e as ativi-dades necessárias para assegurar que o insumo far-macêutico ativo esteja em conformidade com asespecificações pretendidas.Parágrafo único - Todas as atividades relacionadasao gerenciamento da qualidade devem ser definidase documentadas.Art. 9º - A empresa fabricante deve possuir uma uni-dade da qualidade que seja responsável por assegurarque insumos farmacêuticos ativos estejam dentrodos padrões de qualidade exigidos e que possam serutilizados para os fins propostos.Art. 10 - A unidade da qualidade, mencionada noartigo 9º, deve ser independente da produção, edeve compreender as responsabilidades da garantiade qualidade e do controle da qualidade.Parágrafo único - A unidade da qualidade pode serrepresentada por departamentos separados de con-trole de qualidade e garantia de qualidade ou por umindivíduo ou grupo, dependendo do tamanho e daestrutura da organização.Art. 11 - A liberação de um lote para comercializa-ção deve ser realizada por pessoa com qualificação eexperiência apropriadas, a qual irá liberar o produtode acordo com procedimentos aprovados, por meioda revisão da documentação do lote.Art. 12 - Todas as atividades relacionadas à qualidadedevem ser registradas no momento da sua execução.Art. 13 - Devem ser estabelecidos procedimentosescritos para investigar desvios de um lote do insu-mo farmacêutico ativo fora das especificações.Art. 14 - Todos os desvios devem ser documentadose explicados e os desvios críticos devem ser investi-gados.§ 1º - Deve ser feita uma avaliação criteriosa de des-vios recorrentes.§ 2º - A investigação deve ser estendida a outroslotes do mesmo produto e a outros produtos que pos-sam estar associados ao desvio, quando necessário.§ 3º - Deve ser feito um registro sobre o resultadoda investigação, o qual deve incluir as conclusões e

as providências tomadas.§ 4º - Nenhum material deve ser liberado ou utiliza-do antes de conclusão satisfatória pela unidade daqualidade.Art. 15 - Deve haver procedimentos para notificar aunidade da qualidade sempre que ocorrerem desviosde qualidade, incluindo as ações relacionadas.

Seção IIGerenciamento de RiscoArt. 16 - Quando o sistema de qualidade da empresautilizar gerenciamento de risco, este deve ser proje-tado incorporando o preceito das boas práticas defabricação.Art. 17 - O sistema de gerenciamento de risco deveassegurar que a avaliação do risco seja baseada emconhecimento científico e experiência com o proces-so. Parágrafo único. Os níveis de formalidade e dedocumentação do processo de gerenciamento de ris-cos da qualidade são proporcionais ao nível de risco.

Seção IIIResponsabilidadesArt. 18 - Os postos principais da produção e da uni-dade da qualidade devem ser ocupados por pessoaspertencentes ao quadro efetivo da empresa, cujoturno de trabalho seja compatível com as atividadesatribuídas à função.Parágrafo único - Ainda que haja a necessidade dedelegação de algumas funções, as responsabilidadesda unidade da qualidade não podem ser delegadas.Art. 19 - A unidade da qualidade deve estar envolvi-da em todas as atividades relacionadas à qualidade.Parágrafo único - A unidade da qualidade deve revi-sar e aprovar todos os documentos relacionados como sistema da qualidade.Art. 20 - As responsabilidades da unidade da quali-dade devem ser definidas e documentadas contem-plando no mínimo as atividades de:I - estabelecer e monitorar um sistema para liberarou rejeitar matérias-primas, intermediários, mate-riais de embalagem e rotulagem;II - liberar ou rejeitar todos os insumos farmacêuti-cos ativos e/ou intermediários para a venda;III - assegurar que os desvios críticos sejam investi-gados e as ações corretivas e preventivas implemen-tadas;IV - gerenciar as atividades para a guarda, armaze-namento e documentação das amostras de retenção;V - aprovar os procedimentos, especificações e ins-truções que impactam na qualidade do insumo far-macêutico ativo;VI - aprovar o programa de auto-inspeção e certifi-car-se de sua execução;VII - aprovar as especificações técnicas para contra-tação de serviços de terceirização relacionados àfabricação e controle da qualidade de insumos farma-cêuticos ativos;VIII - aprovar mudanças que afetem a qualidade do

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insumo farmacêutico ativo;IX - aprovar plano mestre, protocolos e relatórios devalidação e assegurar que sejam feitas as validaçõesnecessárias;X - assegurar que as reclamações e devoluções rela-cionadas à qualidade sejam registradas, investigadase, quando necessário, as ações corretivas e preventi-vas implementadas;XI - assegurar que exista um sistema eficaz de manu-tenção e calibração de equipamentos e sua corretaexecução;XII - assegurar que os estudos de estabilidade sejamconduzidos;XIII - executar revisões de qualidade do produto;XIV - avaliar o programa de monitoramento ambien-tal de áreas produtivas;XV - aprovar o programa de treinamento e assegurarque sejam realizados treinamentos iniciais e contí-nuos do pessoal;XVI - avaliar a necessidade de recolhimento do insu-mo farmacêutico ativo;XVII - elaborar, atualizar e revisar:a) especificações e métodos analíticos para matérias-primas, intermediários, insumos farmacêuticos ativos,controles em processo e materiais de embalagem;b) procedimentos de amostragem;c) procedimentos para monitoramento ambiental dasáreas produtivas; ed) procedimentos para avaliar e armazenar ospadrões de referência.XVIII - emitir certificado de análise de cada lote dematerial analisado;XIX - assegurar a correta identificação dos reagen-tes, materiais, instrumentos e equipamentos delaboratório;XX - assegurar a realização da validação das metodo-logias analíticas;XXI - investigar os resultados fora de especificação,de acordo com procedimentos definidos;XXII - executar todos os ensaios necessários; eXXIII - revisar todos os registros das etapas críticasda produção e do controle de qualidade antes da libe-ração do insumo farmacêutico ativo para a venda.Art. 21 - As responsabilidades da produção devemser definidas e documentadas contemplando nomínimo as atividades de:I - participar da elaboração e revisão da fórmula-padrão/mestre;II - distribuir as ordens de produção dos intermediá-rios ou insumos farmacêuticos ativos de acordo comprocedimentos definidos;III - produzir intermediários e insumos farmacêuti-cos ativos de acordo com procedimentos aprovados;IV - assegurar que os registros de produção sejamefetuados e revisados;V - assegurar que todos os desvios da produção sejamregistrados e avaliados, e que os desvios críticossejam investigados e suas conclusões registradas;VI - assegurar que as instalações e equipamentos

encontrem-se devidamente identificados e sejamlimpos de forma adequada; eVII - assegurar que os equipamentos estejam cali-brados e qualificados e a manutenção seja realizada.

Seção IVRevisão da QualidadeArt. 22 - Revisões regulares da qualidade dos insu-mos farmacêuticos ativos devem ser conduzidas pelomenos anualmente, com o objetivo de verificar aconsistência do processo.Art. 23 - As revisões da qualidade dos insumos far-macêuticos ativos devem considerar todos os lotesfabricados e incluir no mínimo:I - revisão dos controles em processos críticos reali-zados e dos resultados dos testes críticos do insumofarmacêutico;II - revisão de todos os lotes que não se encontraramconforme a especificação;III - revisão de todos os desvios críticos e não con-formidades e as investigações relacionadas;IV - revisão das mudanças realizadas nos processosou métodos analíticos;V - revisão dos resultados do programa de monitora-mento da estabilidade;VI - revisão de todas as devoluções, reclamações erecolhimentos relacionados à qualidade;VII - efetividade das ações corretivas; eVIII - análise das tendências que possam alterar operfil de impurezas estabelecido.Parágrafo único - As revisões da qualidade dos insu-mos farmacêuticos ativos que não forem realizadasanualmente devem ser justificadas.Art. 24 - Os dados da revisão da qualidade do pro-duto devem ser avaliados e, se necessário, ações per-tinentes devem ser tomadas e documentadas.

Seção VAuto-Inspeção da QualidadeArt. 25 - As auto-inspeções devem ser realizadas, nomínimo, anualmente e de acordo com um cronogra-ma aprovado.Art. 26 - A equipe de auto-inspeção deve ser forma-da por profissionais qualificados e familiarizadoscom as boas práticas de fabricação.Parágrafo único - Os membros da equipe podem serprofissionais da própria empresa ou especialistasexternos e devem possuir o máximo de independênciapossível em relação à área que será inspecionada.Art. 27 - A auto-inspeção deve ser documentada e orelatório gerado deve conter, no mínimo:I - resultado da auto-inspeção;II - avaliações e conclusões;III - não conformidades detectadas; eIV - ações corretivas e preventivas recomendadas,responsáveis e prazos estabelecidos para o atendi-mento.Art. 28 - As ações corretivas para as não-conformi-dades observadas no relatório de auto-inspeção

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devem ser implementadas e concluídas no prazoinformado.

CAPÍTULO IIIDO PESSOALArt. 29 - Deve haver pessoal qualificado em númeroadequado, com instrução, treinamento e experiênciapara executar, supervisionar e gerenciar as atividadesde fabricação dos insumos farmacêuticos ativos.Parágrafo único - As responsabilidades e autoridadesindividuais devem estar estabelecidas, registradas,compreendidas e aplicadas por todos os envolvidos.Art. 30 - A empresa deve possuir um organograma,e os funcionários não devem acumular responsabili-dades de forma que a qualidade dos insumos farma-cêuticos ativos seja colocada em risco.Art. 31 - O fabricante deve, mediante um programaescrito e definido, promover treinamento de todo opessoal cujas atividades possam interferir na quali-dade do insumo farmacêutico ativo.§ 1º - Todo o pessoal deve conhecer os princípiosdas Boas Práticas de Fabricação e receber treinamen-to inicial e contínuo.§ 2º - O treinamento deve ser conduzido regular-mente por profissionais qualificados e deve cobrir, nomínimo, as operações que o funcionário executa e osrequisitos de boas práticas de fabricação relaciona-dos às suas funções.§ 3º - Devem ser mantidos registros dos treinamen-tos e estes devem ser avaliados periodicamente.§ 4º - Todos os funcionários devem ser motivados aapoiar a empresa na manutenção dos padrões daqualidade.§ 5º - O pessoal que trabalha em áreas limpas e emáreas onde há risco de contaminação, nas quais sãomanipulados materiais altamente ativos, tóxicos,infecciosos ou sensibilizantes, devem receber treina-mento específico.§ 6º - Todas as pessoas devem ser treinadas nas prá-ticas de higiene pessoal e segurança.§ 7º - O treinamento deve incluir informações sobrea conduta em caso de doenças contagiosas ou lesãoexposta.Art. 32 - Todos os funcionários devem ser submeti-dos a exames de saúde para admissão e posterior-mente a exames periódicos, de acordo com as ativi-dades desempenhadas.Parágrafo único - Todas as pessoas com suspeita ouconfirmação de doença infecciosa ou lesão expostanão podem executar atividades que comprometam aqualidade do insumo farmacêutico ativo, e devem serafastadas dessas atividades até que a condição desaúde não represente risco à qualidade do insumofarmacêutico ativo.Art. 33 - O pessoal deve evitar o contato direto comintermediários e insumos farmacêuticos ativos.Art. 34 - Para que seja assegurada a proteção dosinsumos farmacêuticos ativos e dos intermediárioscontra contaminação, os funcionários devem vestir

uniformes limpos e apropriados a cada área de pro-dução.§ 1º - Os uniformes, quando forem reutilizáveis,devem ser guardados em ambientes adequados efechados, até que sejam lavados e quando for neces-sário, desinfetados ou esterilizados.§ 2º - Deve ser estabelecida a freqüência de trocados uniformes e os descartes dos uniformes devemseguir procedimentos operacionais.§ 3º - O fornecimento e a lavagem dos uniformes éde responsabilidade da empresa.Art. 35 - Para que seja assegurada a proteção dosfuncionários e do produto, o fabricante deve dispo-nibilizar Equipamento de Proteção Coletiva (EPC) eEquipamento de Proteção Individual (EPI), de acordocom as atividades desenvolvidas.Art. 36 - Fumar, comer, beber, mascar ou manterplantas, alimentos, bebidas, fumo e medicamentospessoais não pode ser permitido nas áreas de produ-ção e controle de qualidade.Art. 37 - Não deve ser permitido uso de jóias, reló-gios, acessórios, bem como maquiagem em áreasonde há exposição do produto.Art. 38 - Pessoas não treinadas devem ser proibidasde entrar nas áreas de produção e, se isso for inevi-tável, essas pessoas devem ser orientadas e acompa-nhadas por profissional designado.Art. 39 - O fabricante deve tomar providências nosentido de evitar a entrada de pessoas não autoriza-das nas áreas de produção, armazenamento e contro-le de qualidade.Parágrafo único - As pessoas que não trabalhamnestas áreas não devem utilizá-las como passagem.

CAPÍTULO IVDOS EDIFÍCIOS E DAS INSTALAÇÕESArt. 40 - Os edifícios e as instalações devem serlocalizados, projetados, construídos, adaptados emantidos de forma que sejam adequados às opera-ções a serem executadas.Parágrafo único - O projeto deve minimizar o riscode erros e possibilitar a limpeza adequada e manu-tenção, de modo a evitar a contaminação cruzada, oacúmulo de poeira e sujeira ou qualquer situação quepossa afetar a qualidade dos insumos farmacêuticosativos, a preservação do meio ambiente e segurançados funcionários.Art. 41 - As instalações devem possuir ambientes que,quando considerados em conjunto com as medidasdestinadas a proteger as operações de fabricação efluxo produtivo, apresentem risco mínimo de contami-nação dos materiais ou produtos neles manipulados.Art. 42 - As instalações devem ser mantidas em bomestado de conservação, higiene e limpeza.Art. 43 - Deve ser assegurado que as operações demanutenção e reparo não representem qualquer riscoà qualidade dos intermediários e dos insumos farma-cêuticos ativos.Art. 44 - O fornecimento de energia elétrica, a ilu-

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minação e o sistema de tratamento de ar devem serapropriados de modo a não afetar direta ou indireta-mente a fabricação dos intermediários e dos insumosfarmacêuticos ativos e o funcionamento adequadodos equipamentos.Art. 45 - O laboratório de controle de qualidade deveser separado das áreas de produção.Parágrafo único - Áreas usadas para controles emprocesso podem estar localizadas nas áreas produti-vas desde que as operações do processo produtivonão afetem adversamente a exatidão das medidas edesde que o laboratório e suas operações não afetemadversamente o processo produtivo dos intermediá-rios e dos insumos farmacêuticos ativos.Art. 46 - As instalações devem ser projetadas e equi-padas de forma a permitirem a máxima proteção con-tra a entrada de insetos e outros animais.Parágrafo único - Equipamentos alocados em locaisabertos devem ser devidamente fechados para forne-cer proteção adequada ao produto.

Seção IÁreas de ArmazenamentoArt. 47 - As áreas de armazenamento devem tercapacidade suficiente para possibilitar o estoqueordenado de várias categorias de materiais, taiscomo matérias-primas, materiais de embalagem,intermediários e insumos farmacêuticos ativos, nascondições de quarentena, aprovado, reprovado,devolvido e recolhido.Art. 48 - As áreas de armazenamento devem ser pro-jetadas de forma que assegurem condições ideais deestocagem, não permitindo a contaminação cruzadae ambiental.Parágrafo único - As áreas de armazenamentodevem ser limpas e mantidas em temperatura e umi-dade compatível com os materiais armazenados.Estas condições, quando requeridas, devem ser con-troladas ou monitoradas e registradas.Art. 49 - Nas áreas de recebimento e expedição, osmateriais devem ser protegidos das variações climá-ticas e ambientais.Parágrafo único - As áreas de recebimento devemser projetadas e equipadas de forma a permitir queos recipientes de materiais recebidos sejam limposantes de serem estocados.Art. 50 - Os materiais em quarentena devem estarem área separada e demarcada na área de armazena-mento.§ 1º - Os materiais devem ser identificados indivi-dualmente a fim de impedir trocas acidentais.§ 2º - Qualquer outro sistema que substitua a quaren-tena física deve oferecer a mesma segurança, garan-tindo a não liberação para uso ou comercialização.Art. 51 - Deve existir área para a coleta de amostras,quando aplicável.Parágrafo único - Se a amostragem for feita na áreade armazenamento, esta deve possuir ambienteespecífico para essa finalidade com equipamentos de

coleta de amostra que não venham a comprometer aqualidade da amostra ou do material amostrado.Art. 52 - O armazenamento de materiais devolvidos,reprovados ou recolhidos deve ser efetuado em áreadevidamente identificada.Art. 53 - Os materiais altamente reativos, as subs-tâncias que apresentam riscos de dependência,incêndio ou explosão e outras substâncias perigosasdevem ser estocados em áreas seguras e protegidas,devidamente segregados e identificados, de acordocom legislação específica vigente.

Seção IISala de PesagemArt. 54 - As salas e áreas de pesagem devem ser pro-jetadas exclusivamente para esse fim, possuindo sis-tema de exaustão independente e adequado, quandoaplicável, que evite a ocorrência de contaminaçãocruzada.

Seção IIIÁrea de ProduçãoArt. 55 - As instalações físicas devem estar dispos-tas segundo o fluxo operacional, de forma a permitirque a produção corresponda à sequência das opera-ções e aos níveis exigidos de limpeza.Art. 56 - As áreas de produção devem permitir oposicionamento lógico e ordenado dos equipamentose dos materiais, de forma a evitar a ocorrência decontaminação cruzada e diminuir o risco de omissão,negligência ou aplicação errônea de qualquer etapade produção.Art. 57 - Tubulações, luminárias, pontos de ventila-ção e outras instalações devem ser projetados e ins-talados de modo a facilitar a limpeza.Parágrafo único - Sempre que possível, o acessopara manutenção deve estar localizado externamenteàs áreas de produção.Art. 58 - Os ralos e canaletas devem ser de tama-nhos adequados e projetados de forma a evitar osrefluxos de líquidos ou gás, e mantidos fechadosquando não interferir na segurança.Art. 59 - As áreas de produção, quando aplicável,devem possuir sistema de ventilação efetivo, comunidades de tratamento de ar com filtração apropria-da aos produtos nela manipulados.Parágrafo único - As áreas devem ser regularmentemonitoradas durante o período de produção e emrepouso, a fim de assegurar o cumprimento das espe-cificações da área.Art. 60 - A secagem de intermediários e insumos far-macêuticos ativos deve ser feita em sistemas fecha-dos ou em salas dedicadas a esse fim.§ 1º - As salas de secagem de intermediários e insu-mos farmacêuticos ativos devem ser providas de sis-temas de exaustão adequados, inclusive com a neu-tralização e coleta do resíduo, não permitindo a con-taminação do ar externo.§ 2º - As superfícies interiores (paredes, piso e teto)

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devem ser revestidas de material liso, impermeável eresistente, livre de juntas e rachaduras, de fácil lim-peza, permitindo a sanitização e evitando a libera-ção de partículas.Art. 61 - As instalações físicas para a embalagemdos insumos farmacêuticos ativos devem ser projeta-das de forma a evitar a ocorrência de misturas oucontaminação cruzada.Art. 62 - As atividades de produção de quaisquermateriais não farmacêuticos altamente tóxicos, taiscomo herbicidas e pesticidas não podem ser realiza-das nas mesmas instalações e equipamentos usadospara a produção de insumo farmacêutico ativo.

Seção IVÁrea de Controle de QualidadeArt. 63 - Os laboratórios de controle da qualidadedevem ser projetados de forma a facilitar as opera-ções neles realizadas e devem dispor de espaço sufi-ciente para evitar a ocorrência de mistura e de con-taminação cruzada.Art. 64 - O laboratório deve ser projetado consideran-do a utilização de materiais de construção adequadose deve possuir um conjunto de dispositivos que asse-gurem as condições ambientais para a realização dasanálises e a proteção da saúde ocupacional.Art. 65 - Caso necessário, devem existir salas sepa-radas para proteger determinados instrumentos eequipamentos de interferências elétricas, vibrações,contato excessivo com umidade e outros fatoresexternos.

Seção VÁreas AuxiliaresArt. 66 - As salas de descanso e refeitório devem serseparadas das demais áreas.Art. 67 - Vestiários, lavatórios e sanitários devemser de fácil acesso e apropriados ao número de usuá-rios.Parágrafo único - Os sanitários não devem ter comu-nicação direta com as áreas de produção e armaze-namento e devem estar sempre limpos e sanitizados.Art. 68 - As áreas de manutenção devem estar situa-das em locais separados das áreas de produção, con-trole da qualidade e almoxarifados.Parágrafo único - Caso as ferramentas e as peçasde reposição sejam mantidas nas áreas de produ-ção, essas devem estar em locais reservados e iden-tificados.

Seção VIÁreas DedicadasArt. 69 - Os insumos farmacêuticos ativos altamentesensibilizantes (tais como penicilinas, cefalosporinas,carbapenêmicos e demais derivados betalactâmicos)devem ser produzidos em área dedicada, incluindo ins-talações, sistemas de ar e equipamentos.Art. 70 - Os insumos farmacêuticos ativos de naturezainfecciosa, alta atividade farmacológica ou alta toxi-

cidade, tais como alguns esteroides e substânciascitotóxicas, devem ser produzidos em área dedicada,incluindo instalações, sistemas de ar e equipamentos.§ 1º - É permitido o compartilhamento de áreas eequipamentos para os produtos mencionadosno caput deste artigo, desde que sejam estabelecidose mantidos procedimentos de limpeza e/ou inativa-ção validados.§ 2º - O compartilhamento deve ser precedido deanálise de risco contemplando a identificação, aná-lise, avaliação e mitigação dos riscos associados,bem como a decisão quanto à aceitabilidade dos ris-cos residuais.Art. 71 - Devem ser estabelecidas e implementadasmedidas apropriadas para prevenir contaminaçãocruzada proveniente do movimento de pessoas,materiais, utensílios, entre outros, de áreas dedica-das para outras áreas.

Seção VIIUtilidadesArt. 72 - Todas as utilidades que interferem na qua-lidade do produto, tais como vapor, gases, ar com-primido e sistema de tratamento de ar, devem seridentificadas, qualificadas e apropriadamente moni-toradas, devendo ser adotadas ações corretivasquando estiverem fora dos limites especificados.Art. 73 - As plantas das utilidades devem estar atua-lizadas e ser disponibilizadas quando solicitadas.Art. 74 - Devem existir sistemas e equipamentos deventilação, filtração de ar e de exaustão, quandoapropriado, os quais devem ser projetados e cons-truídos para minimizar riscos de contaminação e decontaminação cruzada, particularmente nas áreasonde os intermediários e os insumos farmacêuticosativos são expostos ao ambiente.Art. 75 - Quando o ar for recirculado nas áreas deprodução, medidas adequadas devem ser tomadaspara minimizar o risco de contaminação e contami-nação cruzada.Art. 76 - As tubulações instaladas permanentementedevem ser apropriadamente identificadas individual-mente, por documentação, sistemas computadoriza-dos ou por meios alternativos.Parágrafo único - As tubulações devem estar localiza-das de maneira a evitar riscos de contaminação dosintermediários e dos insumos farmacêuticos ativos.Art. 77 - Quando apropriado, devem ser utilizadosdrenos de tamanho adequado e com quebra de ar oudispositivo adequado para evitar refluxo.

Seção VIIIÁguaArt. 78 - A água utilizada na produção dos insumosfarmacêuticos ativos deve ser monitorada e adequa-da para o uso pretendido.Art. 79 - A qualidade mínima aceitável da água uti-lizada na produção de insumos farmacêuticos ativosdeve ser potável.

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Parágrafo único - Qualquer parâmetro de qualidadeque não esteja na condição estabelecidano caput deste artigo deve ser justificado.Art. 80 - Quando a qualidade da água potável forinsuficiente para assegurar a qualidade do insumofarmacêutico ativo e especificações químicas e/oumicrobiológicas mais restritas da água forem neces-sárias, devem ser estabelecidas especificações ade-quadas para os atributos físico-químicos, contagemtotal de microrganismos e/ou endotoxinas.Art. 81 - Quando a água usada no processo for tra-tada pelo fabricante, o sistema de tratamento deveser validado e monitorado.Art. 82 - Quando o fabricante de um insumo farma-cêutico ativo não estéril pretende comercializá-lopara a fabricação de medicamentos estéreis, a águautilizada nas etapas finais de isolamento e purifica-ção deve ser monitorada e controlada quanto à con-tagem microbiana total e endotoxinas.Art. 83 - Quando os resultados dos testes analíticosda água estiverem fora dos limites estabelecidos, ascausas devem ser apuradas e ações preventivas ecorretivas devem ser implementadas e registradas.

Seção IXSanitizaçãoArt. 84 - As áreas usadas na fabricação de insumosfarmacêuticos ativos devem ser mantidas em condi-ções de limpeza e sanitização adequadas.Art. 85 - Devem ser estabelecidos procedimentosescritos contendo as responsabilidades, as programa-ções de limpeza e sanitização, os métodos, os equi-pamentos e os materiais a serem usados na limpezados edifícios e instalações.Art. 86 - Devem ser estabelecidos procedimentosescritos para o uso de raticidas, inseticidas, fungi-cidas, fumegantes, sanitizantes e agentes de limpe-za utilizados para prevenir a contaminação de equi-pamentos, matérias-primas, material de embalageme rotulagem, intermediários e insumos farmacêuti-cos ativos.

Seção XGerenciamento de ResíduosArt. 87 - Devem existir procedimentos escritos parao destino de efluentes sólidos, líquidos ou gasosos,de acordo com as normas ou legislações que regulemo controle da poluição do meio ambiente, as quaisdevem ser de conhecimento prévio de todos os fun-cionários que trabalham com os efluentes.Art. 88 - Os efluentes sólidos, líquidos ou gasososresultantes da fabricação, dos edifícios e das áreascircunvizinhas devem estar dispostos de maneirasegura e sanitária até a sua destinação.Parágrafo único - Os recipientes e as tubulaçõespara o material de descarte devem estar identifica-dos.Art. 89 - Os efluentes e resíduos devem ser identifi-cados e classificados segundo a sua natureza.

§ 1º - Devem ser estabelecidos a destinação, os con-troles efetuados e o local de lançamento dos resí-duos e efluentes tratados.§ 2º - Devem ser registrados os controles realizadose a sua frequência.

CAPÍTULO VDOS EQUIPAMENTOSArt. 90 - Os equipamentos utilizados na produçãodos intermediários e dos insumos farmacêuticos ati-vos devem ser projetados, ter dimensões adequadase localização que facilitem o uso, limpeza, sanitiza-ção e manutenção.Art. 91 - Os equipamentos devem ser construídosde modo que as superfícies que entrem em contatocom as matérias-primas, intermediários e insumosfarmacêuticos ativos não alterem a qualidade des-ses materiais.Art. 92 - Deve ser estabelecida a qualificação dosequipamentos.Art. 93 - Substâncias envolvidas com a operação dosequipamentos e que possam alterar a qualidade dosinsumos farmacêuticos ativos não devem entrar emcontato com estes.Art. 94 - Equipamentos e recipientes devem ser uti-lizados fechados.Parágrafo único - Quando forem abertos, devem seradotados procedimentos para evitar o risco de con-taminação.

Seção IManutenção de Equipamento e LimpezaArt. 95 - Devem ser estabelecidos os procedimentosescritos e as programações para a manutenção pre-ventiva e corretiva dos equipamentos, incluindo aresponsabilidade pela manutenção.Parágrafo único - Devem ser mantidos os registros.Art. 96 - Devem ser estabelecidos procedimentosescritos de limpeza e/ou sanitização de equipamen-tos e sua liberação subseqüente para o uso na pro-dução.Parágrafo único - Devem estar incluídos nos proce-dimentos:I - responsável pela limpeza do equipamento;II - programações da limpeza e/ou sanitização;III - descrição completa dos métodos e dos materiaisde limpeza, incluindo a diluição dos agentes de lim-peza utilizados;IV - quando apropriadas, instruções para desmontare remontar cada peça do equipamento para assegurara limpeza e/ou sanitização;V - instruções para a remoção ou invalidação deidentificação do lote anterior;VI - instruções para proteger de contaminação osequipamentos limpos, antes de seu uso;VII - inspeção da limpeza dos equipamentos imedia-tamente antes da utilização, se possível; eVIII - quando apropriado, o tempo máximo entre alimpeza do equipamento e o próximo uso.

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Art. 97 - Os utensílios devem ser limpos, armazena-dos e, quando apropriado, sanitizados ou esteriliza-dos para prevenir a contaminação.Art. 98 - Equipamento de uso não exclusivo deve serlimpo entre a produção de diferentes materiais paraevitar a contaminação cruzada.Art. 99 - O estabelecimento de critérios de aceita-ção para resíduos e a escolha de procedimentos eagentes de limpeza devem ser definidos e justifica-dos.Art. 100 - O equipamento deve ser identificado deacordo com a sua situação de limpeza.

Seção IICalibraçãoArt. 101 - Os equipamentos críticos devem ser cali-brados de acordo com procedimentos escritos e umaprogramação estabelecida.Art. 102 - As calibrações do equipamento devem serexecutadas utilizando padrões certificados oupadrões rastreáveis aos padrões certificados e seusregistros mantidos.Art. 103 - A condição atual da calibração deve serconhecida e passível de verificação.Art. 104 - Instrumentos que não se encontram ade-quados aos critérios de calibração não devem ser uti-lizados.Art. 105 - Os desvios dos padrões de calibração parainstrumentos críticos devem ser investigados paradeterminar se estes podem ter tido um impactosobre a qualidade do(s) intermediário(s) ouinsumo(s) farmacêutico(s) ativo(s) fabricado(s) comeste equipamento desde a última calibração bemsucedida.

CAPÍTULO VIDA DOCUMENTAÇÃO E DOS REGISTROSArt. 106 - Os dados devem ser registrados de modoconfiável, por meio manual, sistema de processa-mento eletrônico ou outros meios.§ 1º - As fórmulas padrão/mestre e os procedimen-tos escritos relativos ao sistema em uso devem estardisponíveis, assim como a exatidão dos dados regis-trados deve ser conferida.§ 2º - Se o registro dos dados for feito por meio deprocessamento eletrônico, deve ser assegurado que:I - somente pessoas designadas possam modificar osdados arquivados nos computadores;II - haja registro das alterações realizadas;III - o acesso aos computadores seja restrito porsenhas ou outros meios;IV - a entrada de dados considerados críticos sejaconferida por uma pessoa designada, diferentedaquela que fez os registros ou conferida pelo pró-prio sistema; eV - os registros eletrônicos dos dados dos lotessejam protegidos por transferência de cópias em fitamagnética, microfilme, impressão em papel ou outromeio.

Seção ISistema de Documentação e EspecificaçõesArt. 107 - Toda a documentação relacionada à fabri-cação de insumos farmacêuticos ativos deve ser pre-parada, revisada, aprovada, atualizada e distribuídade acordo com os procedimentos escritos.Parágrafo único - Os documentos originais podemser arquivados por meio de formulário em papel,meio eletrônico ou outras formas adequadas dearquivamento de documentos.Art. 108 - Documentos não devem ter rasuras edevem estar disponíveis e assinados pelos respecti-vos responsáveis.Parágrafo único - Os registros alterados devem pos-sibilitar a identificação do dado anterior e estar assi-nados e datados pelo responsável.Art. 109 - Os dados devem ser registrados nos espa-ços respectivos imediatamente após executadas asatividades e devem identificar a pessoa responsávelpela execução.Parágrafo único - Correções devem estar datadas,assinadas e os registros originais devem permanecerlegíveis.Art. 110 - A emissão, a revisão, a substituição, aretirada e a distribuição dos documentos devem sercontroladas.§ 1º - Os documentos devem ser revisados e atuali-zados, mantendo o histórico das revisões.§ 2º - Deve haver um sistema que impeça o usoinadvertido da versão anterior.Art. 111 - Os documentos e registros devem ser reti-dos e o período de retenção deve ser estabelecidoem procedimento.§ 1º - Todos os registros de produção, controle e dis-tribuição devem ser retidos por no mínimo 1 (um)ano após o vencimento da data de validade e, nocaso de data de reteste, os registros devem ser man-tidos por, no mínimo, 3 (três) anos após a completadistribuição do lote.§ 2º - Durante o período de retenção, documentos eregistros devem ser retidos como originais ou comocópias no caso de documentos de terceiros.Art. 112 - Quando as assinaturas eletrônicas foremutilizadas em documentos, essas devem ser autenti-cadas e seguras.

Seção IIRegistros de Limpeza, Sanitização, Esterilização,Manutenção e Uso dos EquipamentosArt. 113 - Os registros de uso, limpeza, sanitizaçãoe/ou esterilização e manutenção dos equipamentosdevem conter:I - data e a hora;II - produto anterior;III - produto atual, quando aplicável;IV - número do lote de cada insumo farmacêuticoativo processado; eV - identificação da pessoa que executou cada ope-ração.

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Parágrafo único - Os registros devem ser rastreáveise estar prontamente disponíveis.Art. 114 - Se o equipamento é utilizado na produçãocontínua de um intermediário ou insumo farmacêuti-co ativo e os lotes seguem uma sequência rastreável,não são necessários registros individuais.Parágrafo único - Os registros de limpeza, manuten-ção e uso podem compor o registro de lote ou sermantidos separadamente.

Seção IIIEspecificações de Matérias-Primas, Intermediá-rios, Insumos Farmacêuticos Ativos, Materiais deEmbalagem e RotulagemArt. 115 - As especificações, metodologias analíticase critérios de aceitação devem ser estabelecidos edocumentados para matérias-primas, intermediários,insumos farmacêuticos ativos, materiais de embala-gem, rotulagem e outros materiais utilizados durantea produção dos insumos farmacêuticos ativos.Art. 116 - A especificação dos materiais de embala-gem e rotulagem deve incluir, no mínimo:I - nome e/ou o código interno de referência;II - requisitos quantitativos e qualitativos com osrespectivos limites de aceitação; eIII - modelo do rótulo, no caso de material de rotu-lagem.Art. 117 - A especificação das matérias-primas,intermediários e insumos farmacêuticos ativos devepossuir:I - nome da matéria-prima, intermediário ou insumofarmacêutico ativo de acordo com a DCB, DCI ou CAS,quando aplicável e seu respectivo código de identifi-cação;II - referência da monografia farmacopeica, observa-do o disposto no parágrafo único deste artigo, quan-do aplicável;III - requisitos quantitativos e qualitativos com osrespectivos limites de aceitação; eIV - forma física.Parágrafo único - Caso não exista referência emcompêndios oficiais, deve-se identificar que as espe-cificações e metodologias foram desenvolvidas inter-namente.

Seção IVRota de SínteseArt. 118 - A rota de síntese deve ser definida.Art. 119 - O comportamento estereoquímico dasmoléculas da rota de síntese, quando aplicável, deveser conhecido.Art. 120 - É necessário identificar os centros quiraisda molécula e as diferenças farmacológicas entre osisômeros, quando aplicável.Parágrafo único - Havendo um isômero com efeitofarmacológico adverso, deve ser apresentada umametodologia de análise validada, capaz de detectarque esse isômero esteja dentro dos limites especifi-cados.

Art. 121 - É necessário definir os controles em pro-cesso.Art. 122 - Devem existir as seguintes informaçõestécnicas referentes aos insumos farmacêuticos ati-vos:I - rota de síntese;II - descrição das moléculas intermediárias e purifi-cação;III - catalisadores utilizados;IV - quantificação e limite dos principais contami-nantes;V - relação dos solventes orgânicos e inorgânicosutilizados;VI - limite de resíduos de solventes no insumo far-macêutico ativo;VII - descrição das etapas críticas;VIII - parâmetros de controle da síntese;IX - métodos analíticos utilizados;X - dados sobre os teores de isômeros, quando apli-cável;XI - formas de detecção utilizadas para os isômeros,quando aplicável;XII - prováveis polimorfos e métodos de detecçãoutilizados, quando aplicável;XIII - rendimento;XIV - parâmetros de controle da matéria-prima;XV - tipo de água utilizada;XVI - estado físico;XVII - atendimento à legislação sanitária vigentequanto à encefalopatia espongiforme bovina, quandoaplicável; eXVIII - atendimento à legislação sanitária vigentequanto a outros contaminantes cujos riscos ou efei-tos maléficos sejam comprovados, quando aplicável.

Seção VFórmula Padrão/MestraArt. 123 - Para assegurar a uniformidade lote a lotedeve ser preparada uma fórmula padrão/ mestra paracada insumo farmacêutico ativo.Art. 124 - A fórmula-padrão/mestra de cada insumofarmacêutico ativo deve ser elaborada, datada, assi-nada por um responsável e ser aprovada, assinada edatada pela unidade da qualidade.Art. 125 - A fórmula-padrão/mestra deve incluir:I - nome do intermediário ou do insumo farmacêuti-co ativo e um código interno de referência, se apli-cável;II - tamanho de lote;III - lista completa das matérias-primas, intermediá-rios e materiais de embalagem designados por nomese/ou códigos específicos;IV - indicação da quantidade ou relação de cadamatéria-prima e intermediário a serem utilizados,incluindo a unidade de medida;V - local e os equipamentos de produção a seremusados; eVI - instruções detalhadas da produção, incluindo:a) sequências a serem seguidas;

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b) parâmetros operacionais;c) instruções da amostragem e controles em proces-so com seus respectivos critérios de aceitação;d) tempo limite para a conclusão das etapas indivi-duais de processamento e/ou do processo total,quando aplicável;e) rendimentos esperados em fases ou períodosapropriados do processo;f) observações e precauções especiais a serem segui-das, ou respectivas referências relativas a essas; eg) instruções para o armazenamento do insumo far-macêutico ativo para assegurar seu uso apropriado,incluindo os materiais de embalagem, rotulagem e ascondições especiais de armazenamento com definiçãodo tempo limite para a operação, quando aplicável.Parágrafo único - Na hipótese de variações dasquantidades indicadas conforme inciso IV deste arti-go, essas devem ser justificadas.Art. 126 - Fórmulas-padrão/mestras obsoletasdevem ser retiradas do uso como documento vigente,porém devem ser arquivadas como referência segun-do critérios estabelecidos.

Seção VIRegistros de Produção de LotesArt. 127 - Cada lote de intermediário e insumo far-macêutico ativo deve ter o seu registro de produção.§ 1º - A ordem de produção de lote deve ser verifi-cada antes da emissão, para assegurar que seja aversão correta da fórmulapadrão/ mestra.§ 2º - O registro de produção do lote de intermediá-rio e insumo farmacêutico ativo deve possibilitar asua rastreabilidade.Art. 128 - Os registros de produção de lotes devemser codificados com um número único de lote e serdatados e assinados quando emitidos.Parágrafo único - Na produção contínua, o códigode produto, acrescido de data e hora, pode servircomo o identificador, até que o número final estejadefinido.Art. 129 - A documentação de cada etapa nos regis-tros de produção de lotes deve incluir:I - datas e horários de início e término de cada umadas etapas, quando aplicável;II - identificação dos equipamentos utilizados;III - quantidade, controle em processo analítico enúmeros de lote de matéria-prima, de intermediáriosou de algum material reprocessado usado durante aprodução;IV - resultados registrados para parâmetros de pro-cessos críticos;V - qualquer amostragem executada;VI - qualquer material recuperado e os procedimen-tos aplicados;VII - assinaturas das pessoas que executam cadaetapa e, nas etapas críticas, também das que super-visionam ou verificam;VIII - resultados do controle em processo e dos tes-tes laboratoriais;

IX - rendimento esperado e real em fases ou períodosapropriados;X - descrição da embalagem realizada de acordo coma ordem de produção do lote;XI - rótulo representativo do intermediário ou doinsumo farmacêutico ativo;XII - resultados dos testes de liberação;XIII - número de lote e quantidade de qualquermaterial requisitado e não utilizado; eXIV - qualquer ocorrência relevante observada naprodução.

Seção VIIRegistros de Controle de QualidadeArt. 130 - Os registros do controle da qualidadedevem incluir os dados completos obtidos de todosos testes, contendo:I - descrição das amostras recebidas para teste,incluindo o nome, número de lote ou outro códigodistinto, a data da coleta, a quantidade, data deteste, fabricante e origem, fornecedor e procedência(se houver);II - indicação ou referência de cada método do testeutilizado;III - registro completo de todos os dados geradosdurante cada teste, incluindo cálculos, gráficos,extratos impressos e espectros da instrumentação,com identificação do material e lote analisado;IV - resultados dos testes e limites de aceitaçãoestabelecidos;V - identificação da pessoa que executou cada aná-lise e data de execução da análise; eVI - data e identificação do responsável pela revisãodos registros.Art. 131 - Devem ser mantidos registros para:I - modificação de um método analítico estabelecido;II - calibração periódica de instrumentos e equipa-mentos;III - testes de estabilidade dos intermediários einsumos farmacêuticos ativos; eIV - investigação dos resultados fora de especificação.

Seção VIIIRevisão do Registro de LoteArt. 132 - Os registros de produção e controle dequalidade devem ser revisados lote a lote antes dadisposição final, conforme procedimentos escritos.Art. 133 - A avaliação dos registros de lotes deveenglobar todos os fatores relevantes, incluindo ascondições de produção, os resultados do controle emprocesso, os documentos de fabricação, o cumpri-mento das especificações e embalagem final.Art. 134 - Os registros das etapas críticas do proces-so e os resultados analíticos críticos devem ser revis-tos e aprovados pela unidade da qualidade antes queum lote de um insumo farmacêutico ativo seja libe-rado ou expedido.Parágrafo único - Os registros de processo e contro-les analíticos das etapas não críticas podem ser revi-

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sados pela produção e controle de qualidade seguin-do os procedimentos aprovados pela unidade da qua-lidade.Art. 135 - A investigação dos desvios da qualidadee os resultados fora de especificação deverão sercontemplados na revisão do registro do lote.

CAPÍTULO VIIDO CONTROLE DE MATERIAIS

Seção IControles GeraisArt. 136 - Os materiais devem ser recebidos, identi-ficados, armazenados, colocados em quarentena,amostrados, manuseados, analisados conforme espe-cificações estabelecidas e identificados quanto a suasituação de acordo com procedimentos escritos.Art. 137 - Deve haver um sistema para avaliação dosfornecedores de materiais críticos.§ 1º - Os materiais críticos somente devem seradquiridos de acordo com o procedimento de qualifi-cação de fornecedores.§ 2º - A qualificação dos fornecedores a que se refe-re o § 1º é responsabilidade da unidade da qualida-de.Art. 138 - Os materiais devem ser adquiridos de for-necedores aprovados pela unidade da qualidade.Art. 139 - A identificação dos materiais adquiridosdeve conter, no mínimo:I - nome, Cadastro Nacional da Pessoa Jurídica -CNPJ, quando aplicável, endereço e telefone dofabricante do material;II - nome, CNPJ, quando aplicável, endereço e tele-fone do fornecedor;III - nome do material, utilizando nomenclaturasDCB, DCI ou CAS, quando possível;IV - número do lote do fabricante;V - número do lote do fornecedor, quando aplicável;VI - data de fabricação;VII - data de validade ou reteste, quando aplicável;VIII - quantidade e sua respectiva unidade de medida;IX - condições de armazenamento, quando aplicável;eX - advertências de segurança, quando aplicável.Art. 140 - Alterações de fornecedores de materiaiscríticos devem fazer parte do sistema do controle demudanças conforme Capítulo XIII desta Resolução.

Seção IIRecebimento e QuarentenaArt. 141 - Todos os materiais recebidos devem serverificados de forma que seja assegurado que aentrega esteja em conformidade com o pedido.Parágrafo único - Após a verificação e antes daentrada no estoque, cada recipiente ou grupo derecipientes dos materiais deve ser inspecionadovisualmente quanto à correta identificação e correla-ção entre o nome usado internamente e pelo fabri-cante (ou fornecedor se houver), às condições do

recipiente, aos lacres rompidos e a outras evidênciasde adulteração ou de contaminação.Art. 142 - Todo material deve ser mantido em quaren-tena, imediatamente após o recebimento, até que sejadefinida sua disposição pela unidade da qualidade.Art. 143 - Quando uma entrega de material é com-posta de diferentes lotes, cada lote deve ser consi-derado separadamente para recebimento.Art. 144 - Materiais a serem misturados a estoquespré-existentes devem ser identificados, amostrados,analisados e somente podem ser incorporados aoestoque após aprovação.Art. 145 - Quando as entregas forem transportadasem recipientes não dedicados, deve haver garantiade que não haja contaminação cruzada, por meio decertificado de limpeza e/ou sanitização.Art. 146 - Grandes recipientes de armazenamento elocal de descarga devem ser apropriadamente identi-ficados.Art. 147 - Os recipientes de materiais devem estaridentificados individualmente, ou conforme outrosistema adotado pela empresa de modo a garantir arastreabilidade contendo, no mínimo, as seguintesinformações:I - nome do material e o respectivo código internode referência, caso a empresa tenha estabelecido osistema;II - número do lote atribuído pelo fabricante e/oufornecedor quando existir e o número dado pelaempresa quando do recebimento; eIII - situação de cada lote.

Seção IIIAmostragem e Análise de Materiais Antes da Pro-duçãoArt. 148 - Deve ser realizado teste para verificar aidentidade de cada lote de material recebido.Parágrafo único - Materiais que não podem ser ana-lisados devido à sua periculosidade devem estaracompanhados pelo certificado de análise do fabri-cante, que ficará arquivado nos registros do controlede qualidade.Art. 149 - O número dos recipientes amostrados e otamanho de amostra devem ser baseados em umplano de amostragem.Art. 150 - Somente os materiais aprovados podemser usados para a produção de um insumo farmacêu-tico ativo.Art. 151 - A amostragem deve ser conduzida emlocais definidos, sob condições ambientais adequa-das, de forma a impedir a contaminação cruzada,conforme procedimento escrito.Art. 152 - Todos os utensílios utilizados no processode amostragem que entrarem em contato com osmateriais devem estar limpos e, se necessário, sani-tizados e esterilizados e guardados em locais apro-priados.Art. 153 - Cada recipiente contendo amostra deveser identificado e conter as seguintes informações:

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I - nome do material amostrado;II - número do lote;III - número do recipiente amostrado;IV - nome da pessoa que coletou a amostra; eV - data em que a amostra foi coletada.

Seção IVArmazenamentoArt. 154 - Os materiais devem ser armazenados emcondições estabelecidas pelo fabricante e/ou forne-cedor.Art. 155 - Os materiais devem ser manuseados earmazenados de forma a prevenir a degradação e acontaminação.Art. 156 - Os materiais devem ser armazenados afas-tados do piso e das paredes, com espaçamento apro-priado para permitir a limpeza e a inspeção.Art. 157 - Materiais armazenados em tanques e tam-bores podem ser estocados em áreas externas, desdeque devidamente identificados e apropriadamentelimpos antes de serem abertos e utilizados.Art. 158 - Os materiais devem ser armazenados sobcondições e períodos adequados, de modo a preser-var a sua integridade e identidade e o estoque deveser normalmente controlado de forma que o materialmais antigo seja usado primeiro.Art. 159 - Os materiais reprovados devem ser iden-tificados, segregados e controlados de forma a impe-dir o seu uso.

CAPÍTULO VIIIDA PRODUÇÃO E DOS CONTROLES EM PROCESSOArt. 160 - As operações de produção devem serregistradas e seguir procedimentos claramente defi-nidos.Parágrafo único - Antes de se iniciar a produção,deve ser verificado e registrado:I - se os equipamentos e o local de trabalho estãolivres de produtos anteriormente produzidos;II - se os documentos e materiais necessários para oprocesso planejado estão disponíveis; eIII - se os equipamentos estão limpos e adequadospara uso.Art. 161 - A produção deve ser conduzida de acordocom a Fórmula-Padrão/Mestra.Art. 162 - As etapas críticas para a qualidade dointermediário e do insumo farmacêutico ativo devemser definidas.Art. 163 - A produção deve ser conduzida por pes-soal qualificado e treinado.Art. 164 - Durante toda a produção, quando aplicá-vel, materiais, equipamentos e área devem estaridentificados com o nome do produto, o número dolote e a etapa de produção.Art. 165 - A ocorrência de qualquer problema quepossa colocar em risco a qualidade dos materiaisdeve ser registrada e informada ao responsável daprodução para a adoção das medidas pertinentes.Art. 166 - A conferência dos materiais deve ser rea-

lizada antes do uso e registrada.Art. 167 - O acesso às áreas de produção deve serrestrito às pessoas autorizadas.Art. 168 - Os rendimentos reais devem ser compara-dos com os rendimentos esperados em etapas espe-cificadas do processo produtivo.§ 1º - Os rendimentos esperados e os limites deaceitação devem ser estabelecidos com base nodesenvolvimento, escala piloto, validação do proces-so e histórico da produção.§ 2º - Os desvios dos rendimentos devem ser inves-tigados para determinar seu potencial impacto naqualidade do insumo farmacêutico ativo.

Seção IMatérias-PrimasArt. 169 - As matérias-primas devem ser pesadas oumedidas sob condições definidas em procedimentos.Parágrafo único - As balanças e dispositivos de medi-ção devem ser adequados para o uso pretendido.Art. 170 - Quando um material for subdividido paramais tarde ser usado na produção, deve ser acondi-cionado em recipiente compatível e identificado comas seguintes informações:I - nome do material e código de identificação,quando aplicável;II - quantidade do material no recipiente; eIII - data de reavaliação ou data de reteste, quandoaplicável.Art. 171 - Pesagens, medidas ou operações de sub-divisões críticas devem ser testemunhadas ou sub-metidas a um controle equivalente.Parágrafo único - Antes do uso, o pessoal da produ-ção deve conferir os materiais especificados naordem de produção para intermediários ou insumosfarmacêuticos ativos.Art. 172 - Materiais devem ser reavaliados, quandoapropriado, para determinar sua conformidade para ouso pretendido.

Seção IITempo LimiteArt. 173 - Os tempos limites para as etapas de pro-dução devem estar especificados na fórmula-padrão/mestra e ser controlados para assegurar aqualidade dos intermediários e dos insumos farma-cêuticos ativos.Parágrafo único - Os tempos limites não se aplicamquando a conclusão das reações ou das etapas doprocesso é determinada por meio de amostragem econtroles em processo.Art. 174 - Os intermediários utilizados em processa-mento futuro devem ser armazenados em condiçõesque assegurem sua integridade.

Seção IIIAmostragem e Controle em ProcessoArt. 175 - Deve haver procedimentos escritos para omonitoramento e o controle do desempenho das eta-

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pas do processo que causam variabilidade nas carac-terísticas da qualidade de intermediários e dos insu-mos farmacêuticos ativos.Parágrafo único - Os controles em processo e seuslimites de aceitação devem ser definidos com basena informação adquirida durante o estágio de desen-volvimento ou a partir de dados históricos.Art. 176 - Os controles e o monitoramento dos pon-tos críticos em processo, incluindo os pontos de con-trole e os métodos, devem ser definidos e documen-tados e os documentos devem ser aprovados pelaunidade da qualidade.Art. 177 - Os controles em processo devem ser exe-cutados por pessoal qualificado da produção ou docontrole de qualidade.§ 1º - Os ajustes em processo devem ser feitos den-tro dos limites estabelecidos pela unidade da quali-dade.§ 2º - Todas as análises e resultados devem ser intei-ramente documentados como parte do registro daprodução do lote.Art. 178 - Deve haver procedimentos operacionaispadrão para os métodos de amostragem dos contro-les em processo.Parágrafo único - Os planos de amostragem e osprocedimentos devem ser definidos com base empráticas de amostragem cientificamente fundamen-tadas.Art. 179 - A amostragem em processo deve ser rea-lizada de forma a evitar a contaminação do materialamostrado e assegurar a integridade das amostrasapós a coleta.

Seção IVMistura de LotesArt. 180 - Mistura de lotes é a homogeneização delotes distintos de intermediários ou insumos farma-cêuticos ativos com as mesmas especificações,caracterizando-o como um novo lote.Parágrafo único - O lote deve ser analisado pela uni-dade da qualidade e os registros da mistura devemser mantidos.Art. 181 - As operações de mistura devem ser vali-dadas para demonstrar a homogeneidade.Parágrafo único - A validação deve incluir teste deatributos críticos que podem ser afetados pelo pro-cesso de mistura.Art. 182 - Os lotes fora de especificação não devemser misturados com outros lotes com a finalidade deatingir as especificações adequadas.Art. 183 - Cada lote incorporado na mistura deve serproduzido usando um mesmo processo e deve seranalisado individualmente para verificar se está den-tro das especificações antes da mistura.Art. 184 - A ordem de produção da mistura de lotesdeve permitir a rastreabilidade dos lotes individuais.Art. 185 - A data de validade ou de reteste do loteresultante da mistura deve ser determinada com basena data de fabricação do lote mais antigo.

Art. 186 - Se o processo de mistura afetar a estabi-lidade do produto, deve ser feito estudo de estabili-dade do lote resultante da mistura.

Seção VControle de ContaminaçãoArt. 187 - Quando forem fabricados lotes de ummesmo produto em sistema contínuo ou campanha,devem ser estabelecidos critérios de controle paradeterminar a periodicidade da limpeza dos equipa-mentos de forma que os materiais residuais passíveisde serem carregados para lotes sucessivos não alte-rem a qualidade do produto.Parágrafo único - Este processo deve ser validado.Art. 188 - As operações da produção devem ser con-duzidas de forma que previna a contaminação dosintermediários ou do insumo farmacêutico ativo.

CAPÍTULO IXDA EMBALAGEM E DA ROTULAGEM

Seção IMaterial de Embalagem e RotulagemArt. 189 - Os materiais de embalagem não deveminterferir na qualidade de um intermediário ou doinsumo farmacêutico ativo, e devem assegurar prote-ção adequada contra influências externas, deteriora-ção e eventuais contaminações.Art. 190 - Deve existir um sistema de controle econferência de rótulos, para evitar mistura ou troca.Parágrafo único - Quando a conferência for realizadapor meios eletrônicos, devem ser feitas verificaçõespara conferência do perfeito funcionamento dos lei-tores de códigos eletrônicos, contadores de rótulos eoutros instrumentos.Art. 191 - As embalagens devem estar claramenteidentificadas com as seguintes informações:I - nome do produto utilizando nomenclaturas DCB,DCI ou CAS, quando possível;II - número do lote;III - data de validade ou de reteste e data de fabri-cação;IV - quantidade e sua respectiva unidade de medida;V - advertências, se necessárias;VI - condições de armazenamento;VII - nome, identificação e endereço do fabricante;VIII - nome do responsável técnico e inscrição noconselho de classe; eIX - outros requisitos conforme a categoria do insu-mo farmacêutico ativo, de acordo com a legislaçãovigente.Parágrafo único - Quando a empresa somente efetuaretapas físicas de micronização, moagem, mistura,dentre outras etapas físicas, deverá constar também,conforme inciso VII, a informação do fabricante res-ponsável pela síntese, fermentação, extração etc doinsumo farmacêutico ativo com indicação das etapasefetuadas por cada fabricante de forma que a rastrea-bilidade da cadeia de produção seja assegurada.

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Art. 192 - Os recipientes devem estar limpos e, senecessário, sanitizados para assegurar o uso preten-dido.Art. 193 - Quando os recipientes forem passíveis dereutilização, devem ser limpos de acordo com proce-dimentos escritos e os rótulos anteriores devem serremovidos e destruídos.Art. 194 - O material de embalagem primário ousecundário fora de uso deve ser destruído.

Seção IIEmissão e Controle de RótulosArt. 195 - O acesso às áreas de armazenamento derótulos deve ser limitado ao pessoal autorizado.Art. 196 - Os rótulos devem ser armazenados emcondições seguras.Art. 197 - Os rótulos obsoletos e em excesso devemser destruídos.Art. 198 - Toda impressão de rótulos nas operaçõesde embalagem deve ser controlada conforme proce-dimentos escritos.Art. 199 - Os rótulos emitidos para um lote devemser conferidos quanto à identidade e à conformidade,e a conferência deve ser registrada.

Seção IIIOperações de Embalagem e RotulagemArt. 200 - Deve haver procedimentos escritos parapromover o uso correto de materiais de embalagem erotulagem.Art. 201 - Deve haver procedimentos escritos dereconciliação entre as quantidades de rótulos emiti-dos, usados e retornados.Parágrafo único - Os desvios devem ser registrados,investigados e ações corretivas e preventivas imple-mentadas pela unidade da qualidade.Art. 202 - O local de embalagem e de rotulagemdeve ser inspecionado imediatamente antes do usopara assegurar que outros materiais não necessáriospara a operação tenham sido removidos.Parágrafo único - A inspeção de que trata este arti-go deve ser registrada.Art. 203 - Os intermediários e os insumos farmacêu-ticos ativos embalados e rotulados devem ser confe-ridos para assegurar que as embalagens do lote este-jam corretamente rotuladas, e a conferência deve serregistrada.Art. 204 - Os intermediários e os insumos farmacêu-ticos ativos envolvidos em ocorrências anormais,durante a operação de embalagem, somente devemser retornados ao processo após serem submetidos àinspeção, investigação e aprovação por pessoadesignada.Parágrafo único - A inspeção, investigação e apro-vação de que trata este artigo devem ser registradas.Art. 205 - Um rótulo impresso representativo deveser incluído no registro da produção do lote.Art. 206 - Informações adicionais como proteger daluz, manter em lugar seco e outras, com base no

estudo de estabilidade, devem ser incluídas, quandonecessário.

CAPÍTULO XDA EXPEDIÇÃOArt. 207 - Nas áreas de expedição, os materiaisdevem ser mantidos sob as mesmas condições dearmazenagem especificadas no rótulo.Art. 208 - Intermediários que serão comercializadosou insumos farmacêuticos ativos somente podem serexpedidos após liberação pela unidade da qualidade.Art. 209 - Intermediários e insumos farmacêuticosativos devem ser transportados de forma que a qua-lidade não seja alterada.Art. 210 - O contratante deve assegurar que aempresa contratada para o transporte dos interme-diários e dos insumos farmacêuticos ativos conheçae siga as condições apropriadas para o transporte earmazenamento.Art. 211 - Deve haver procedimentos escritos paraconferir e avaliar se as condições do veículo atendemàs especificações estabelecidas para o transporte dosintermediários e dos insumos farmacêuticos ativos.Parágrafo único - Devem ser mantidos registros darealização desses procedimentos.Art. 212 - As empresas que realizam transporte deinsumos farmacêuticos devem possuir as autoriza-ções e licenças previstas em legislação específica.Art. 213 - Deve haver um sistema de rastreabilidadeimplantado que permita a pronta identificação elocalização de cada lote de intermediário e de insu-mo farmacêutico ativo expedido, de forma a assegu-rar seu pronto recolhimento.Art. 214 - Deve haver procedimentos escritos paraconferir os dados de expedição com a identificaçãodos intermediários e insumos farmacêuticos ativos aserem expedidos.

CAPÍTULO XIDO LABORATÓRIO DE CONTROLE DE QUALIDADEArt. 215 - A empresa deve possuir laboratório decontrole de qualidade próprio e independente da pro-dução.Art. 216 - Os procedimentos dos ensaios devem seraprovados pela unidade da qualidade e estar dispo-níveis onde os ensaios são executados.Art. 217 - Devem ser realizadas revisões periódicasdas especificações conforme atualizações da litera-tura de referência.Art. 218 - As farmacopeias, os manuais dos equipa-mentos, os padrões de referência e outros materiaise literaturas necessários devem estar à disposição dolaboratório de controle de qualidade.Art. 219 - Especificações adequadas devem ser esta-belecidas para intermediários e insumos farmacêuti-cos ativos de acordo com padrões de aceitação e serconsistentes com o processo de produção.§ 1º - As especificações devem incluir controle dasimpurezas.

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§ 2º - Caso o insumo farmacêutico ativo tenha espe-cificação para pureza microbiológica, os limites deação para contagem total de microorganismos emicroorganismos patógenos devem estar estabeleci-dos.§ 3º - Quando o insumo farmacêutico ativo tiverespecificações para endotoxinas, os limites de açãodevem estar especificados.Art. 220 - Qualquer resultado fora de especificaçãodeve ser investigado e documentado de acordo comprocedimentos escritos.Parágrafo único - O procedimento deve requerer aavaliação do resultado obtido, possíveis reamostra-gens e reanálises, ações corretivas e conclusões.Art. 221 - Os reagentes e as soluções padrão devemser preparados e identificados de acordo com proce-dimentos escritos e a validade de uso determinada.Art. 222 - Os padrões de referência devem ser apro-priados para a realização das análises dos interme-diários e dos insumos farmacêuticos ativos, com ori-gem documentada e mantidos nas condições dearmazenamento recomendadas pelo fabricante.Parágrafo único - Deve ser mantido registro de usodos padrões.Art. 232 - Quando um padrão de referência primáriode uma fonte oficialmente reconhecida não estiverdisponível, um padrão de referência primário deveser estabelecido internamente.Parágrafo único - Na hipótese descrita no caput,deve ser realizada completa caracterização e teste depureza do padrão, e a documentação dos testes deveser mantida.Art. 224 - Os padrões de referência secundáriosdevem ser corretamente preparados, identificados,analisados, aprovados e armazenados.§ 1º - A adequabilidade de cada lote de padrão dereferência secundário deve ser determinada compa-rando com o padrão de referência primário.§ 2º - Cada lote do padrão de referência secundáriodeve ser periodicamente reanalisado contra o padrãode referencia primário, de acordo com um procedi-mento escrito.Art. 225 - São requisitos mínimos para o controle daqualidade:I - testes executados de acordo com procedimentosescritos e as metodologias analíticas;II - instrumentos calibrados em intervalos definidos;III - equipamentos necessários para a realização dosensaios; eIV - pessoal qualificado e treinado.Art. 226 - As amostras de retenção do insumo far-macêutico ativo devem:I - possuir rótulo contendo identificação do seu con-teúdo, número de lote e data da amostragem;II - ter quantidade suficiente para permitir, no míni-mo, duas análises completas;III - ser mantidas numa embalagem equivalente à decomercialização, ou de melhor proteção, e armazena-das em condições especificadas; e

IV - ser retidas por 1 (um) ano após a data de vali-dade estabelecida pelo fabricante.Parágrafo único - Para insumos farmacêuticos ativoscom data de reteste, as amostras devem ser retidaspor 3 (três) anos após o lote ter sido completamentedistribuído pelo fabricante.

Seção IAnálises dos Intermediários e dos Insumos Far-macêuticos Ativos.Art. 227 - Análises de controle de qualidade devemser conduzidas para determinar a conformidade comas especificações de cada lote de intermediário e deinsumo farmacêutico ativo.Art. 228 - Para cada insumo farmacêutico ativo obti-do por um processo específico controlado, deve serestabelecido um perfil de impurezas, que descreva asidentificadas e as não identificadas.Parágrafo único - O perfil das impurezas deve incluira identidade ou alguma designação analítica qualita-tiva, a variação de cada impureza observada e clas-sificação de cada impureza identificada.Art. 229 - Os dados do perfil de impurezas do insumofarmacêutico ativo devem ser comparados a intervalosdefinidos em relação ao histórico do perfil de impure-zas, para detectar mudanças resultantes de modifica-ções na matéria-prima, nos parâmetros de operação deequipamentos ou no processo de produção.Art. 230 - Testes microbiológicos devem ser condu-zidos em cada lote do intermediário e do insumo far-macêutico ativo, quando especificado.

Seção IICertificado de AnáliseArt. 231 - Certificados de análise devem ser emiti-dos para cada lote expedido de intermediário e deinsumo farmacêutico ativo.Art. 232 - No certificado de análise devem constarno mínimo:I - nome do intermediário ou do insumo farmacêuti-co ativo, utilizando nomenclaturas DCB, DCI ou CAS,quando possível;II - número de lote;III - data de fabricação;IV - data de validade ou de reteste;V - cada teste executado, incluindo os limites deaceitação e os resultados obtidos, e referências dametodologia analítica utilizada;VI - data da emissão do certificado, identificação eassinatura por pessoa autorizada da unidade da qua-lidade; eVII - identificação do fabricante.

CAPÍTULO XIIDA VALIDAÇÃOArt. 233 - O cumprimento das boas práticas de fabri-cação requer a validação dos processos de produçãoe das atividades de suporte: utilidades, métodosanalíticos, sistemas computadorizados e operações

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de limpeza.Art. 234 - As operações que são críticas para a qua-lidade e pureza do insumo farmacêutico ativo devemser validadas.Art. 235 - Os parâmetros e atributos críticos devemser identificados durante o estágio do desenvolvi-mento ou a partir de dados históricos de escalasindustriais.Art. 236 - O processo de validação deve incluir aidentificação das etapas e parâmetros críticos e esta-belecer seus limites.

Seção IDocumentação

Subseção IPlano Mestre de Validação (Pmv)Art. 237 - O PMV deve conter os elementos chave doprograma de validação, ser conciso e claro, e conter,no mínimo:I - política de validação;II - estrutura organizacional das atividades de vali-dação;III - sumário/relação das instalações, sistemas,equipamentos e processos que se encontram valida-dos e dos que ainda deverão ser validados, contendosituação atual e programação;IV - modelos de documentos, tais como modelo deprotocolo e de relatório;V - planejamento e cronograma;VI - controle de mudanças; eVII - referências cruzadas.Art. 238 - O PMV deve abranger:I - métodos analíticos;II - limpeza;III - processos produtivos;IV - utilidades; eV - sistemas computadorizados.

Subseção IIProtocolo de ValidaçãoArt. 239 - Deve ser estabelecido um protocolo devalidação que especifique como o processo de vali-dação será conduzido.Art. 240 - O protocolo de validação deve especificaras etapas críticas dos processos, os critérios de acei-tação e o tipo de validação que vai ser conduzido.

Subseção IIIRelatório de ValidaçãoArt. 241 - O relatório de validação deve fazer refe-rência ao protocolo e ser elaborado contemplando osresultados obtidos, desvios, conclusões, mudanças erecomendações.Art. 242 - Os resultados devem ser avaliados, anali-sados e comparados com os critérios de aceitaçãopreviamente estabelecidos.§ 1º - Os resultados devem atender aos critérios deaceitação.

§ 2º - Desvios e resultados fora dos limites devemser investigados pela empresa.§ 3º - Se os desvios forem aceitos, devem ser justi-ficados.§ 4º - Quando necessário, devem ser conduzidosestudos adicionais.Art. 243 - Qualquer variação do protocolo de valida-ção deve ser documentada e justificada.

Seção IIQualificaçãoArt. 244 - Antes de iniciar as atividades do processode validação, a qualificação dos equipamentos críti-cos, dos sistemas e das utilidades deve estar finali-zada e documentada.§ 1º - A qualificação deve ser realizada conduzindousualmente as atividades de:I - qualificação de projeto: avaliação documentadada proposta do projeto de instalações, equipamentosou sistemas de acordo com a finalidade pretendida.II - qualificação de instalação (QI): avaliação docu-mentada da conformidade dos equipamentos, siste-mas e utilidades, instalada ou modificada, com oprojeto aprovado, com as recomendações e/ou comos requerimentos do fabricante.III - qualificação de operação (QO): evidências docu-mentadas de que equipamentos, sistemas e utilida-des operam de acordo com as especificações opera-cionais; e;IV - qualificação de performance/Desempenho (QP):verificação de que os equipamentos, sistemas e uti-lidades, quando operando em conjunto, são capazesde executar com eficácia a reprodutibilidade dos pro-cessos de acordo com as especificações definidas noprotocolo.§ 2º - Na Qualificação de Operação (QO) prevista noinciso III do parágrafo anterior, todos os equipamen-tos utilizados na execução dos testes devem seridentificados e calibrados antes de serem usados.

Seção IIIValidação de Métodos AnalíticosArt. 245 - Os métodos analíticos devem ser valida-dos.Parágrafo único - Os métodos farmacopéicos devemser verificados quanto a sua adequação às condiçõesreais de uso, e esta verificação deve ser documenta-da.Art. 246 - Deve haver registros de qualquer altera-ção em um método analítico validado.Parágrafo único - Tais registros devem incluir arazão para a modificação e dados apropriados paracomprovar que a alteração não irá afetar a confiabi-lidade dos resultados.

Seção IVValidação de LimpezaArt. 247 - A validação de limpeza deve ser direcio-nada para situações ou etapas do processo onde a

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contaminação ou a contaminação cruzada de mate-riais coloca em risco a qualidade do insumo farma-cêutico ativo.Art. 248 - A validação dos procedimentos de limpezadeve refletir a condição de uso real dos equipamentos.§ 1º - Caso vários intermediários ou insumos farma-cêuticos ativos sejam produzidos no mesmo equipa-mento utilizando-se o mesmo procedimento de lim-peza, podem ser selecionados intermediários ouinsumos farmacêuticos ativos representativos para avalidação de limpeza.§ 2º - A seleção do insumo farmacêutico ativo ouintermediário, definido como pior caso, deve serbaseada, dentre outros, na solubilidade, na dificulda-de da limpeza e no cálculo dos limites do resíduocom base na potência, na toxicidade e na estabilida-de.Art. 249 - Em caso de produção de lotes de ummesmo produto em produção por campanha, emequipamento dedicado, ou de uso contínuo, devemser definidos na validação os critérios para estabele-cer os intervalos e métodos de limpeza.Parágrafo único - Esses critérios devem ser embasa-dos cientificamente, incluindo avaliação de impure-zas e/ou crescimento microbiano.Art. 250 - Deve ser definido o método de amostra-gem para detectar resíduos insolúveis e solúveis.Parágrafo único - O método de amostragem deve seradequado para a obtenção de amostra representativade resíduos encontrados nas superfícies do equipa-mento após a limpeza.Art. 251 - Os métodos analíticos a serem usadosdevem ter a sensibilidade para detectar resíduos oucontaminantes.Parágrafo único - O limite de detecção para cadamétodo analítico deve ser capaz de detectar o nívelestabelecido de resíduo ou contaminante.Art. 252 - A validação do processo de limpeza e dasanitização do equipamento deve abranger a reduçãoda contaminação microbiológica ou endotoxinas, deacordo com os limites estabelecidos, nos processosonde tal contaminação possa afetar a especificaçãodo insumo farmacêutico ativo.Parágrafo único - A existência de condições favorá-veis à reprodução de microorganismos e o tempo dearmazenamento devem ser considerados.Art. 253 - Os processos de limpeza e sanitizaçãodevem ser monitorados em intervalos apropriados,depois da validação, para assegurar a continuidadeda sua efetividade.

Seção VValidação de ProcessoArt. 254 - Para a validação prospectiva e concorrente,três lotes consecutivos aprovados da produção devemser utilizados como referência, mas pode haver situa-ções onde lotes de processos adicionais são requeridospara provar a consistência do processo.Art. 255 - Os parâmetros críticos do processo devem

ser controlados e monitorados durante os estudos doprocesso de validação.Art. 256 - A validação do processo deve confirmarque o perfil da impureza para cada insumo farmacêu-tico ativo está dentro dos limites especificados.

Seção VIValidação de Sistemas ComputadorizadosArt. 257 - Os sistemas computadorizados que impac-tam nas boas práticas de fabricação devem ser vali-dados.Parágrafo único - O escopo da validação depende dadiversidade, complexidade e criticidade da aplicaçãocomputadorizada.Art. 258 - Deve existir cooperação entre o pessoalchave e as pessoas responsáveis pelo sistema infor-matizado.§ 1º - As pessoas que ocupam posições de responsa-bilidade devem ter treinamento para o gerenciamen-to e utilização dos sistemas que se encontram sobsua responsabilidade.§ 2º - Deve-se assegurar que pessoas com conheci-mento necessário estejam disponíveis para assesso-rar nos aspectos de projeto, validação e operação dosistema informatizado.Art. 259 - A validação de sistemas computadoriza-dos depende de vários fatores incluindo o uso para oqual se destina e a incorporação de novos elementos.Parágrafo único - A validação deve ser consideradacomo uma parte do ciclo de vida completo de um sis-tema computadorizado, que deve incluir os estágiosde planejamento, especificação, programação, testede aceitação, documentação, operação, monitora-mento, modificações e descontinuação.Art. 260 - Os equipamentos devem ser instalados emcondições adequadas, onde fatores externos nãointerfiram no sistema.Art. 261 - Deve existir uma descrição atualizada edetalhada do sistema, contendo os princípios, obje-tivos, itens de segurança, alcance do sistema e suasprincipais características de uso, e a interface comoutros sistemas e procedimentos.Art. 262 - Deve ser assegurado de que todos os pas-sos de construção do software foram realizados deacordo com o sistema de garantia da qualidade.Art. 263 - Antes de um sistema computadorizado sercolocado em uso, ele deverá ser testado para queseja confirmada a capacidade de atingir os resulta-dos esperados.Parágrafo único - Quando houver substituição de umsistema manual por um informatizado, os dois devemfuncionar em paralelo como parte dos testes de vali-dação.Art. 264 - Os dados devem ser inseridos ou editadosapenas por pessoas autorizadas.§ 1º - Os métodos adequados que impeçam a mani-pulação não autorizada de dados incluem:I - uso de chaves;II - senhas;

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III - códigos pessoais; eIV - acesso restrito aos terminais de computadores.§ 2º - Deve haver procedimentos definidos para ocancelamento, para alterações da autorização e parainserção ou edição de dados, incluindo a alteraçãodas senhas pessoais.§ 3º - Deve-se considerar a utilização de sistemasque registrem tentativas de acesso por pessoas nãoautorizadas.Art. 265 - Quando dados críticos são inseridosmanualmente, deve haver uma verificação adicionalque comprove a exatidão do registro, realizada poruma segunda pessoa ou por meio eletrônico validado.Art. 266 - A alteração de dados críticos deve ser res-trita e realizada somente por pessoas autorizadas.Parágrafo único - Deve haver registros de qualqueralteração realizada, a razão da mudança, quem efe-tuou e quando a alteração foi realizada, bem comoos dados anteriores.Art. 267 - Por questões de auditoria da qualidade,deve ser possível obter cópias físicas e claras dosdados armazenados eletronicamente.Art. 268 - A segurança dos dados contra danosintencionais ou acidentais deve estar garantida pormeios físicos ou eletrônicos.Art. 269 - O meio utilizado para o armazenamentode dados deve ser avaliado quanto a sua acessibili-dade, durabilidade e segurança.Art. 270 - Os dados devem estar protegidos por pro-cedimentos regulares de segurança.Parágrafo único - As cópias de segurança devem sermantidas por um período previamente determinado eem local seguro.Art. 271 - Deve haver alternativas adequadas paraos sistemas que necessitem estar operando em casosde falha (contingência).Parágrafo único - O tempo necessário para colocarem funcionamento o sistema alternativo deve estarde acordo com a possibilidade de urgência de uso.Art. 272 - Os procedimentos a serem seguidos emcasos de falha do sistema ou queda de energia devemestar definidos e validados.Parágrafo único - Qualquer falha, assim como qual-quer atitude tomada para correção da falha, deveestar registrada.

Seção VIIRevalidaçãoArt. 273 - A necessidade de revalidação deve seravaliada por meio do processo de controle de mudan-ça.§ 1º - A revalidação é necessária para assegurar queas alterações, intencionais ou não, nos processos deprodução, sistemas, métodos analíticos e equipa-mentos, não afetaram adversamente a qualidade doinsumo farmacêutico ativo.§ 2º - O escopo da revalidação depende da naturezadas mudanças e de como elas afetam os diferentesaspectos da produção, previamente validados.

CAPÍTULO XIIIDO CONTROLE DE MUDANÇASArt. 274 - A empresa deve estabelecer um sistemade gerenciamento de mudanças com o objetivo demanter sob controle as alterações que venham a terimpacto sobre sistemas e equipamentos qualificados,bem como sobre processos e procedimentos valida-dos, podendo ou não ter influência na qualidade dosprodutos fabricados.Art. 275 - Os procedimentos devem contemplar aidentificação, a documentação, a revisão apropriadae a aprovação das mudanças.Art. 276 - Qualquer proposta de mudança deve seravaliada e aprovada pela unidade da qualidade.Art. 277 - A unidade da qualidade deve avaliar se amudança pretendida requer revalidação e/ou novoestudo de estabilidade.Art. 278 - Ao executar mudanças aprovadas deve-seassegurar que todos os procedimentos afetados pelamudança sejam revisados.Art. 279 - As mudanças significativas no processoprodutivo que causem modificações na especificaçãodo produto devem ser notificadas aos clientes.Art. 280 - Após a implementação da mudança, devehaver uma avaliação dos primeiros lotes produzidosou testados durante a mudança.

CAPÍTULO XIVDA REPROVAÇÃO E DA REUTILIZAÇÃO DOS MATE-RIAIS

Seção IReprovaçãoArt. 281 - Os materiais que não se encontram emconformidade com as especificações estabelecidasdevem ser identificados como tal e armazenados deforma a evitar a sua utilização até que seja definidasua destinação final.

Seção IIReutilização

Subseção IReprocessamentoArt. 282 - Um intermediário ou insumo farmacêuticoativo poderá ser reprocessado por meio da repetiçãode uma ou mais operações unitárias.Art. 283 - O reprocessamento de um intermediárioou insumo farmacêutico ativo deve ser precedido daavaliação e autorização da unidade da qualidade paraassegurar que a qualidade do produto não seja adver-samente afetada.

Subseção IIRetrabalhoArt. 284 - Antes de iniciar o processo de retrabalhodeve ser realizada uma investigação criteriosa paraidentificar a razão da não conformidade aos padrõesou às especificações estabelecidas.

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Art. 285 - Deve ser estabelecido um documento deretrabalho do lote, que descreva materiais, equipa-mentos, etapas a serem retrabalhadas, testes e resul-tados esperados.Parágrafo único - O lote retrabalhado deve ser ava-liado para assegurar que esse tenha atendido àsespecificações estabelecidas.Art. 286 - O perfil de impurezas do lote retrabalha-do deve levar em consideração o meio reacional uti-lizado.Art. 287 - Quando os métodos analíticos em usoforem inadequados para caracterizar o lote retraba-lhado, métodos analíticos adicionais devem ser vali-dados antes da sua utilização.Art. 288 - O lote retrabalhado somente poderá sercomercializado após realização do estudo de estabi-lidade ou justificativa científica consistente sobre anão necessidade de realização do estudo.Parágrafo único - O lote retrabalhado deve ser iden-tificado como tal no rótulo da embalagem de comer-cialização.

Subseção IIIRecuperação de MateriaisArt. 289 - Devem existir procedimentos para a recu-peração de matérias-primas, intermediários e insu-mos farmacêuticos ativos a partir de soluções águas-mães e outros.§ 1º - O material recuperado deve atender às espe-cificações estabelecidas para seu uso.§ 2º - Nos processos contínuos, a qualidade dosmateriais recuperados pode ser garantida por contro-le em processo.Art. 290 - Os solventes podem ser recuperados ereutilizados nos mesmos processos ou em processosdiferentes, contanto que os procedimentos de recu-peração sejam controlados e monitorados para asse-gurar que os solventes atendam aos padrões de qua-lidade apropriados.Art. 291 - Os solventes ou matérias-primas novos erecuperados podem ser misturados se estiverem den-tro das especificações definidas.

CAPÍTULO XVDA ESTABILIDADE

Seção IEstudo de EstabilidadeArt. 292 - Deve ser implantado um programa docu-mentado para monitorar a estabilidade de insumosfarmacêuticos ativos, com indicação dos métodosanalíticos a serem empregados.Art. 293 - Os métodos analíticos utilizados no estu-do de estabilidade devem ser validados e indicadoresde estabilidade.Art. 294 - As amostras destinadas ao estudo de esta-bilidade de insumos farmacêuticos ativos devem seracondicionadas em recipientes com a mesma compo-sição química e características físicas da embalagem

de comercialização.Art. 295 - O estudo de estabilidade deve ser condu-zido com, no mínimo, três lotes de insumos farma-cêuticos ativos.Art. 296 - As condições climáticas do Brasil devemser consideradas no estudo de estabilidade.

Seção IIData de Reteste e Data de ValidadeArt. 297 - Datas de reteste ou de validade prelimi-nares do insumo farmacêutico ativo podem serbaseadas no estudo de estabilidade dos lotes deescala piloto, quando este empregar um método eprocedimento de produção que simule o processofinal usado em escala de fabricação industrial.Art. 298 - Para insumos farmacêuticos ativos repre-sentados por moléculas instáveis, biológicos e certosantibióticos, deve ser estabelecida a data de validade.

CAPÍTULO XVIDA RECLAMAÇÃO, DO RECOLHIMENTO E DAS DEVO-LUÇÕESArt. 299 - Todas as reclamações relacionadas à qua-lidade, referentes a insumos farmacêuticos ativos,devem ser registradas e investigadas, de acordo comprocedimentos escritos.Art. 300 - Deve ser designada área responsável pelorecebimento das reclamações e pelas medidas aserem adotadas.Art. 301 - Os registros da reclamação devem incluir,no mínimo:I - nome e endereço do reclamante;II - nome do insumo farmacêutico ativo e número dolote;III - natureza da reclamação;IV - data do recebimento da reclamação;V - resposta fornecida ao reclamante, incluindo datada resposta emitida;VI - investigação completa, com relato das açõestomadas, assinadas e datadas; eVII - decisão final para o lote de insumo farmacêu-tico ativo.Art. 302 - Qualquer reclamação referente a desvio dequalidade, bem como as medidas tomadas, deve sercitada ou anexada ao registro de produção do lote.Art. 303 - As autoridades sanitárias competentesdevem ser imediatamente informadas quando houveralgum evento ou situação de potencial ameaça àsaúde ou sobre qualquer intenção de recolhimento.Art. 304 - Deve haver um procedimento escrito quedefina as situações em que o insumo farmacêuticoativo deva ser recolhido e um sistema capaz de reco-lhê-lo do mercado, pronta e eficientemente.Art. 305 - O procedimento deve estabelecer a pes-soa responsável pelas medidas a serem adotadas epela coordenação do recolhimento no mercado.Art. 306 - Os insumos farmacêuticos ativos devolvi-dos pelo mercado somente podem ser consideradospara comercialização ou reutilização, após terem

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sido analisados e liberados pela unidade da qualida-de, de acordo com procedimentos escritos.Art. 307 - Para cada devolução, a documentaçãodeve incluir:I - nome e endereço do cliente;II - insumo farmacêutico ativo, número de lote equantidade devolvida;III - razão para a devolução; eIV - destino do insumo farmacêutico ativo devolvido.

CAPÍTULO XVIIDO CONTRATO DE FABRICAÇÃO E/OU DO CONTROLEDE QUALIDADEArt. 308 - O contrato de fabricação e/ou de análisedeve ser mutuamente acordado entre as partes, demodo a evitar equívocos que possam resultar em umprocesso, produto ou análise de qualidade insatisfa-tória.Art. 309 - Deve ser firmado um contrato escritoentre o contratante e o contratado, que defina emdetalhes as responsabilidades de boas práticas eestabeleça claramente as atribuições de cada parte,incluindo as medidas de qualidade, quanto à libera-ção de cada lote de produto para venda ou quanto àemissão de certificado de análise.Art. 310 - Todos os envolvidos no contrato devemcumprir com as boas práticas, com consideraçãoespecial à prevenção da contaminação cruzada e àrastreabilidade.Art. 311 - Mudanças no processo, equipamento,métodos de análise, especificações, ou outras exi-gências contratuais não devem ser feitas, a menosque ambas as partes sejam informadas e as mudan-ças aprovadas.Art. 312 - O contrato escrito firmado deve estabele-cer os procedimentos de fabricação e/ou de análisedo intermediário ou insumo farmacêutico com todasas atividades técnicas a ambos relacionadas.Art. 313 - O contrato deve estabelecer que o contra-tante pode fazer auditoria nas instalações do contra-tado, para verificar a conformidade com as boas prá-ticas.Art. 314 - Em caso de contratação de análise, previstana legislação vigente, a aprovação final para a libera-ção do intermediário e insumo farmacêutico deve serrealizada pela pessoa autorizada do contratante.Art. 315 - O contratante deve fornecer ao contrata-do todas as informações necessárias para que as ope-rações contratadas sejam realizadas de acordo comas especificações do intermediário ou do insumo far-macêutico bem como quaisquer outras exigênciaslegais.Art. 316 - O contratante deve assegurar que o con-tratado seja informado de quaisquer problemas asso-ciados ao intermediário ou insumo farmacêutico, ser-viço ou ensaios, que coloquem em risco suas insta-lações, seus equipamentos, seu pessoal, demaismateriais ou outros intermediários ou insumos far-macêuticos ativos.

Art. 317 - O contratante deve garantir que todos osintermediários e insumos farmacêuticos ativos,entregues pelo contratado, cumpram com suas espe-cificações e que o produto tenha sido liberado pelapessoa autorizada.Art. 318 - O contratado deve possuir instalações,equipamentos e conhecimentos adequados, além deexperiência e pessoal qualificado, para desempe-nhar satisfatoriamente o serviço solicitado pelocontratante.Art. 319 - A contratação de fabricação somente podeser efetuada por fabricantes que detenham Autoriza-ção de Funcionamento e Licença Sanitária para a ati-vidade de fabricação de insumos farmacêuticos.Art. 320 - O contratado deve abster-se de realizarqualquer atividade que possa afetar adversamente aqualidade do produto fabricado e/ou analisado parao contratante.Art. 321 - O contrato firmado entre o contratante e ocontratado deve especificar as responsabilidades dasrespectivas partes quanto à fabricação e ao controle.Art. 322 - Aspectos técnicos do contrato devem serredigidos por pessoas qualificadas que detenhamconhecimentos necessários em tecnologia de produ-ção, análise de controle de qualidade e boas práticasde fabricação.Parágrafo único - O contrato deve ser acordado porambas as partes.Art. 323 - O contrato deve descrever claramente asresponsabilidades pela aquisição, liberação dosmateriais, produção, controle de qualidade, incluindoos controles em processo e amostragem.Art. 324 - O contrato deve estabelecer que os regis-tros de fabricação, os registros analíticos e as amos-tras de referência devam ser mantidos pelo contra-tante ou estar a sua disposição.Parágrafo único - Os registros de fabricação e analí-ticos, originais ou cópias, devem estar a disposiçãono local onde a atividade ocorra.Art. 325 - O contrato deve estabelecer que a expe-dição do insumo farmacêutico ativo seja realizadapelo contratante, e os registros mantidos.Art. 326 - O contrato deve prever as ações a seremadotadas quando houver reprovação de matérias-pri-mas, intermediários e insumos farmacêuticos ativos.

CAPÍTULO XVIIIINSUMOS FARMACÊUTICOS ATIVOS OBTIDOS PORCULTURAS DE CÉLULAS/FERMENTAÇÃOArt. 327 - Este capítulo tem por objetivo direcionaro controle específico para a fabricação de insumosfarmacêuticos ativos obtidos por cultura de célulasou fermentação usando organismos naturais ourecombinantes.§ 1º - Os princípios da fermentação por processoclássico para produção de pequenas moléculas e paraprocessos usando organismos recombinantes e não-recombinantes para produção de proteína e/ou poli-peptídios têm pontos em comum, embora o grau de

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controle seja diferenciado.§ 2º - Os processos de produção de biológicos têmuma variabilidade intrínseca. Por esta razão, nafabricação de produtos biológicos é ainda mais críti-co o cumprimento das recomendações estabelecidaspelas boas práticas de fabricação, durante todas asfases de produção.Art. 328 - O controle de qualidade dos produtos bio-lógicos quase sempre implica no emprego de técni-cas biológicas que têm uma variabilidade maior queas determinações físico-químicas.Parágrafo único - O controle durante o processoadquire grande importância na produção dos produ-tos biológicos, porque certos desvios de qualidadenão são detectados nos ensaios de controle de qua-lidade realizados no produto terminado.

Seção IRequisitos GeraisArt. 329 - Devem ser estabelecidos controles ade-quados em todas as etapas de fabricação a fim deassegurar a qualidade do insumo farmacêutico ativo.Art. 330 - Devem ser realizados controles ambien-tais e dos equipamentos a fim de minimizar o riscode contaminação.Parágrafo único - Os critérios de aceitação para aqualidade do ambiente e a freqüência de seu moni-toramento dependerão da etapa de produção e dascondições em que se realiza a produção (sistemafechado, aberto ou de contenção)Art. 331 - Os controles do processo devem consi-derar:I - manutenção do banco de células;II - inoculação e expansão adequada do cultivo;III - controle dos parâmetros operacionais críticosdurante o cultivo e a fermentação, recuperação epurificação do produto de interesse;IV - monitoramento do processo em relação ao cres-cimento celular e viabilidade;V - implementação de procedimentos de recuperaçãoe purificação que removam células, resíduos celula-res, componentes do meio e outras impurezas rela-cionadas ao processo ou ao produto, bem comooutros contaminantes, a fim de proteger o insumofarmacêutico ativo de alterações na qualidade e decontaminação, principalmente microbiológica;VI - monitoramento da carga biológica e quandonecessário, dos níveis de endotoxinas, nas etapasapropriadas da produção; eVII - garantir segurança do produto em relação àcontaminação viral, quando aplicável.

Seção IIPessoalArt. 332 - O pessoal não deve passar das áreas ondese manipulam microrganismos ou animais vivos parainstalações onde se trabalha com outros produtos ouorganismos, a menos que se apliquem medidas dedescontaminação definidas, inclusive a troca de uni-

forme e calçados.Art. 333 - Quando se fabricam vacinas BCG, o acessoàs áreas de produção deve ser restrito ao pessoal cui-dadosamente monitorado por exames médicos perió-dicos.

Seção IIIInstalações e EquipamentosArt. 334 - Deve-se evitar a disseminação pelo ar,dos microrganismos patogênicos manipulados naprodução.Art. 335 - Nas áreas utilizadas para a produção deprodutos em campanha, as instalações e a disposi-ção dos equipamentos devem permitir limpeza esanitização rigorosas após a produção, e quandonecessário, a descontaminação eficaz através deesterilização e/ou fumigação.Parágrafo único - Todos os processos e equipamen-tos utilizados devem ser validados/ qualificados.Art. 336 - Os microrganismos vivos devem ser mani-pulados em equipamentos e com procedimentos queassegurem a manutenção da pureza das culturas,bem como, proteja o operador da contaminação como referido microrganismo.Art. 337 - Produtos biológicos provenientes demicrorganismos esporulados devem ser manipuladosem instalações exclusivas para este grupo de produ-tos, até que se termine o processo de inativação.Parágrafo único - Quando se tratar de Bacillus anth-racis, Clostridium botulinum e Clostridium tetani,devem ser utilizadas instalações isoladas e destina-das exclusivamente, para cada um desses produtos.Art. 338 - Quando em uma instalação ou conjuntode instalações se realizam preparações de microrga-nismos esporulados para produção em campanha,deve ser produzido somente um produto de cada vez.Art. 339 - A contaminação cruzada pode ser evitadaatravés da adoção das seguintes medidas, quandoaplicável:I - transferir os materiais biológicos com segurança;II - trocar de vestuário quando entrar em áreas pro-dutivas diferentes;III - limpar e descontaminar cuidadosamente osequipamentos e elementos filtrantes, quando aplicá-vel;IV - tomar precauções contra os riscos de contami-nação causados pela recirculação do ar no ambientelimpo ou pelo retorno acidental do ar eliminado;V - utilizar “sistemas fechados” na produção;VI - tomar precauções para prevenir a formação deaerossóis (principalmente por centrifugação e mistu-ras); eVII - proibir a entrada de amostras de espécimespatológicas não utilizadas no processo de produçãonas áreas utilizadas para a produção de substânciasbiológicas.Art. 340 - A preparação de produtos estéreis deve serrealizada em área limpa com pressão positiva de ar.Parágrafo único - Todos os organismos considerados

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patogênicos devem ser manipulados com pressãonegativa de ar, em locais especialmente reservadospara esse propósito, de acordo com as normas de con-tenção e biossegurança para o produto em questão.Art. 341 - As áreas onde se manipulam microorga-nismos patogênicos devem ter sistema exclusivo decirculação do ar e este não deve ser recirculado.Parágrafo único - O ar deve ser eliminado através defiltros esterilizantes cujo funcionamento e eficiênciadevem ser verificados periodicamente. Os filtros uti-lizados devem ser incinerados após o descarte.Art. 342 - Quando forem utilizados na produçãomicroorganismos patógenos, a área de produçãodeve possuir sistemas específicos de descontamina-ção dos efluentes.Art. 343 - As tubulações, válvulas e filtros de venti-lação dos equipamentos devem ser projetados deforma a facilitar sua limpeza e esterilização.Art. 344 - Os filtros de ventilação devem ser hidrofó-bicos e devem ser adequados para seu uso proposto.

Seção IVManutenção do Banco de Células e RegistrosArt. 345 - É responsabilidade do fabricante a quali-dade de cada banco de células, garantindo a rastrea-bilidade, identidade, pureza, viabilidade e demaistestes a serem realizados em cada banco, conformeas características biológicas das células.Art. 346 - Os bancos de células mestre e de trabalhoutilizados na fabricação de produtos biológicosdevem ser estabelecidos conforme os princípios deBoas Práticas de Fabricação.Parágrafo único - Devem ser armazenados separadosde outros materiais com acesso restrito a pessoasautorizadasArt. 347 - Para garantir a produção contínua doinsumo biológico, os fabricantes devem ter planospara prevenir que algum evento não desejado comoincêndio, queda de energia ou erro humano, possainutilizar o banco de células.Parágrafo único - Tais planos podem incluir armaze-namento dos frascos do banco de células em múlti-plos locais.Art. 348 - O banco de células deve ser mantido sobas condições de armazenagem adequadas para man-ter a viabilidade celular e evitar contaminação.Art. 349 - Deve haver procedimentos para evitarcontaminação do banco de células, principalmentedurante sua manipulação.Art. 350 - Os bancos de células de trabalho recémpreparados devem ser qualificados através de carac-terização e testes apropriados.Art. 351 - Devem ser mantidos registros das condi-ções de armazenagem e do uso dos frascos do bancode células, de forma a permitir sua rastreabilidade.Art. 352 - Deve ser feito o monitoramento da esta-bilidade do banco de células (quando apropriado)sob condições de armazenagem definidas, paradeterminar sua adequação para uso.

Art. 353 - Deve haver controle e registro do númerode repiques/ passagens das cepas utilizadas.

Seção VCultura de Células/FermentaçãoArt. 254 - Quando é necessária a adição asséptica desubstrato celular, meio de cultura, tampões, gases,ou outros componentes, sistemas fechados ou decontenção devem ser usados, se possível.Parágrafo único - Se a inoculação inicial, transfe-rências ou adições posteriores (meio, tampões eoutros componentes) são realizadas em recipientesabertos, deve haver controles e procedimentos paraminimizar o risco de contaminação.Art. 355 - Quando a qualidade do produto pode serafetada por contaminação microbiana, manipulaçõesusando recipientes abertos devem ser realizadas sobfluxo unidirecional ou em ambientes semelhante-mente controlados.Art. 356 - O pessoal deve estar adequadamenteparamentado e deve ter precauções especiais nomanuseio das culturas.Art. 357 - Parâmetros operacionais críticos (comopor exemplo, temperatura, pH, velocidade de agita-ção, concentração de gases, pressão) devem sermonitorados para garantir consistência com o pro-cesso estabelecido.Parágrafo único - Crescimento celular, viabilidade(para a maioria dos processos de cultura celular), e,quando apropriado, produtividade e rendimento tam-bém devem ser monitoradosArt. 358 - Os equipamentos para cultivo celulardevem ser limpos e quando apropriado esterilizadosapós o uso.Art. 359 - Quando apropriado, o meio de culturadeve ser esterilizado antes do uso a fim de preservara qualidade do insumo farmacêutico ativo.Parágrafo único - O procedimento de esterilizaçãodeve ser validado.Art. 360 - Deve haver procedimentos para detectarcontaminações e estabelecer a ação a ser tomada,incluindo procedimentos para determinar o impactoda contaminação no produto.Art. 361 - Microorganismos estranhos observadosdurante o processo de fermentação devem ser iden-tificados e o efeito de sua presença na qualidade doproduto deve ser avaliado.Parágrafo único - Os resultados de tais verificaçõesdevem ser levados em consideração na disposição doproduto fabricado.Art. 362 - Devem ser mantidos registros dos casosde contaminação.Art. 363 - Deve haver procedimentos para desconta-minação dos equipamentos.Art. 364 - Os procedimentos de limpeza dos equipa-mentos devem ser validados.

Seção VIRecuperação e Purificação

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Art. 365 - As etapas de recuperação, seja para remo-ção de células ou componentes celulares, ou paracoletar componentes celulares após ruptura, devemser realizadas em equipamento e áreas apropriadasde forma a minimizar o risco de contaminação.Art. 366 - Os procedimentos de recuperação e puri-ficação que removem ou inativam o organismo pro-dutor, restos celulares e componentes do meio decultura e do processo devem ser adequados paraassegurar que o insumo farmacêutico ativo seja recu-perado consistentemente.Art. 367 - Quando for realizado um processo de ina-tivação durante a produção devem ser tomadas medi-das para evitar o risco de contaminação cruzadaentre os produtos ativos e inativos.Art. 368 - Todos os equipamentos devem ser limpose quando aplicável esterilizados, de forma a garantirque a qualidade do insumo farmacêutico ativo nãoseja comprometida.Art. 369 - Quando forem utilizados sistemas abertos,a purificação deverá ser realizada em condiçõesambientais apropriadas para a preservação da quali-dade do produto.Art. 370 - A(s) coluna(s) cromatográfica(s) e mem-branas utilizada(s) no processo de purificaçãodeve(m) ser dedicada(s) por produto quando apro-priado, devendo ser esterilizada(s) ou sanitizada(s)após cada lote.§ 1º - Deve-se definir a vida útil da resina utilizadae estipular o prazo de validade para a esterilizaçãoe/ou sanitização.§ 2º - Deve-se estabelecer limites máximos de cargamicrobiana e endotoxinas da coluna e monitorá-los.

Seção VIIEtapas de Remoção ou Inativação ViralArt. 371 - Deve ser demonstrado através de evidên-cias documentais que as etapas de inativação ouremoção viral são efetivas.Art. 372 - Precauções apropriadas devem ser toma-das para prevenir contaminação viral das etapas pósremoção/inativação viral pelas etapas préremoção/inativação viral.Parágrafo único - Os processos realizados em siste-mas abertos deverão ser separados e ter unidades detratamento de ar separadas.Art. 373 - Se o mesmo equipamento for utilizadopara diferentes etapas do processo de purificação,procedimentos apropriados de limpeza e sanitizaçãodevem ser empregados antes da reutilização.Parágrafo único - Precauções apropriadas devem sertomadas para evitar a contaminação viral advinda deetapas anteriores.Art. 374 - Quando utilizados produtos químicos paraa inativação, estes não devem interferir na qualidadedo insumo farmacêutico ativo.”

CAPÍTULO XIXINSUMOS FARMACÊUTICOS ATIVOS DE ORIGEM

VEGETALArt. 375 - Este capítulo não contempla os fabrican-tes de insumos farmacêuticos de origem vegetal des-tinados ao isolamento de substâncias puras, e nãoabrange a combinação de matéria-prima vegetal commateriais de origens animal e mineral, substânciasquímicas isoladas, entre outras.

Seção ISanitização e HigieneArt. 376 - Devido a sua origem, as matérias-primasvegetais podem conter contaminantes microbiológi-cos. Para evitar alterações e reduzir a contaminaçãoem geral, são necessárias sanitização e higienedurante a fabricação.Art. 377 - O resíduo proveniente da fabricação deveser descartado regularmente, em recipientes clara-mente identificados, que devem ser mantidos fecha-dos, de modo a manter a higiene na área de produção.

Seção IIReclamaçõesArt. 378 - O responsável pelas reclamações e deci-sões quanto às medidas a serem tomadas deve tertreinamento apropriado e experiência nos aspectosespecíficos relacionados a insumos farmacêuticos deorigem vegetal.

Seção IIIAuto-InspeçãoArt. 379 - Ao menos um membro da equipe de auto-inspeção deve ter conhecimentos específicos relacio-nados a insumos farmacêuticos de origem vegetal.

Seção IVPessoalArt. 380 - A liberação dos produtos deve ser autori-zada por funcionário que tenha conhecimento dosaspectos específicos de produção e de controle dequalidade relacionados a insumos farmacêuticos deorigem vegetal.Art. 381 - O pessoal da produção e do controle dequalidade deve ter treinamento adequado nas ques-tões específicas relevantes a insumos farmacêuticosde origem vegetal.Art. 382 - Todo pessoal deve ser protegido do con-tato com matérias-primas vegetais potencialmentealergênicas por meio de roupas e equipamentos deproteção individual adequados.

Seção VInstalaçõesArt. 383 - Para proteger o material armazenado semembalagem e reduzir o risco de ataques por pragas,o tempo de armazenagem da matéria-prima vegetaldeve ser mínimo e atender a especificação da maté-ria-prima.Art. 384 - O armazenamento de matéria-prima vege-tal pode exigir condições especiais de umidade, tem-

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peratura e proteção da luz, conforme especificaçõestécnicas. Devem ser tomadas medidas apropriadaspara garantir que essas condições sejam mantidas,monitoradas e registradas.Art. 385 - Na produção deve ser dada atenção par-ticular às áreas onde se realiza o processamento dasetapas que geram poeira, devendo ser providas desistema de exaustão adequado, inclusive com coletado produto de exaustão, não permitindo que o pócontamine o ar externo.Art. 386 - Nas etapas de produção que gerem vapo-res deve ser empregado um mecanismo adequado deexaustão de ar para evitar o seu acúmulo, de formaa minimizar a contaminação cruzada e ambiental.

Seção VIDocumentaçãoArt. 387 - As especificações referentes à PlantaMedicinal devem incluir, no mínimo, as seguintesinformações.I - nomenclatura botânica completa;II - detalhes da origem: data, hora, local dacoleta/colheita, condições do tempo, entre outros;III - parte da planta utilizada;IV - caracterização organoléptica;V - descrição macroscópica;VI - descrição microscópica; eVII - pesquisa de contaminantes e impurezas (pesti-cidas e metais pesados).Art. 388 - As especificações referentes à DrogaVegetal devem incluir, no mínimo, as seguintesinformações, quando aplicável:I - nomenclatura botânica completa;II - detalhes da origem: data, hora, local dacoleta/colheita, condições do tempo, entre outros;III - parte da planta utilizada;IV - caracterização organoléptica;V - descrição macroscópica;VI - descrição microscópica;VII - prospecção fitoquímica ou perfil cromatográ-fico;VIII - análise quantitativa dos princípios ativos e/oumarcadores;IX - estado de divisão da droga ou granulometria;X - testes de pureza e integridade;XI - testes quanto a metais pesados e prováveis con-taminantes, materiais estranhos e adulterantes;XII - testes quanto à contaminação microbiológica,resíduos de fumigantes (se aplicável), micotoxinase radioatividade (se aplicável) e seus limites acei-táveis;XIII - referência da monografia farmacopéica. Casonão tenha referência em compêndios oficiais, apre-sentar especificações e metodologias desenvolvidase validadas; e.XIV - pesquisa de contaminantes e impurezas (pes-ticidas e metais pesados).Art. 389 - As especificações referentes ao DerivadoVegetal devem incluir, ao menos, as seguintes infor-

mações, quando aplicável:I - nomenclatura botânica completa;II - parte da planta utilizada;III - caracterização organoléptica;IV - líquidos extratores, excipientes e/ou veículosutilizados na extração;V - teor alcoólico;VI - análise qualitativa e quantitativa dos princípiosativos e/ou marcadores;VII - proporção quantitativa entre a planta medicinalfresca ou droga vegetal e o extrato;VIII - análise microbiológica;IX - testes de pureza e integridade; eX - referência da monografia farmacopeica. Caso nãotenha referência em compêndios oficiais, apresentarespecificações e metodologias desenvolvidas e vali-dadas.

Seção VIIProduçãoArt. 390 - As instruções de produção devem descre-ver as diferentes operações a serem desempenhadas,incluindo o tempo e, se aplicável, as temperaturasexigidas no processo.Art. 391 - As condições de secagem devem ser apro-priadas à matéria-prima vegetal processada.Parágrafo único - Quando a planta tiver de ser pro-cessada, sem secar, deverá ser justificado o uso daplanta medicinal fresca.Art. 392 - Para a produção de extratos, as instruçõesdevem especificar detalhes do método e solventesutilizados, a temperatura e o tempo necessários àextração e quaisquer etapas e métodos de concentra-ção utilizados.

Seção VIIIEmbalagem e RotulagemArt. 393 - As embalagens devem estar claramenteidentificadas com as seguintes informações:I - nomenclatura botânica oficial;II - forma de apresentação do produto;III - número do lote;IV - prazo de validade e data de fabricação;V - quantidade e sua respectiva unidade de medida;VI - advertências, se necessárias;VII - condições de armazenamento;VIII - nome, identificação e endereço do fabricante;IX - nome do fornecedor, se aplicável;X - nome do responsável técnico e inscrição no con-selho de classe; eXI - outros requisitos conforme a categoria de pro-dutos de acordo com a legislação específica.

CAPÍTULO XXDISPOSIÇÕES FINAISArt. 394 - Ficam revogadas as Resoluções da Direto-ria Colegiada - RDC nº. 249, de 13 de setembro de2005, RDC nº 57, de 19 de novembro de 2012 e RDCnº 14, de 14 de março de 2013.

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Art. 395 - A inobservância ao disposto na presenteResolução configura infração de natureza sanitária,nos termos da Lei nº 6437, de 20 de agosto de 1977,sujeitando o infrator às penalidades previstas.Art. 396 - Esta Resolução entra em vigor na data desua publicação.

JAIME CESAR DE MOURA OLIVEIRA

Boas Práticas de Fabricação de Produtos Intermediários e ... · mários ou secundários, de...

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