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Boas-vindas e Introdução

Ensaios clínicos outratamento padrão?Opções para leucemias

18 de março de 2015

John P. Leonard, médicoReitor Associado de Pesquisa Clínica

Weill Cornell Medical CollegeNova Iorque, NY

Ensaios clínicos outratamento padrão?Opções para leucemias

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Abertura

• Assessoria– Celgene Corporation– Genentech, Inc.– Gilead Sciences, Inc.– Pharmacylics, Inc.– Seattle Genetics, Inc.– Spectrum Pharmaceuticals, Inc.

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Como são desenvolvidos os fármacos para leucemias

• Fundamentação pré-clínica: estudos de laboratório

• Farmacologia e fabricação

• Estudos em animais: toxicidade e eficácia

• Estudos em seres humanos– Fase I

– Fase II

– Fase III

– Fase IV

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Desenvolvimento de fármacos para leucemias: desafios peculiares• Diversidade de doenças

– Abordagens terapêuticas variam da observação ao transplante de medula óssea

• Por que precisamos de novos tratamentos?– Aumentar a taxa de cura– Melhorar a sobrevivência– Minimizar a toxicidade e/ou os efeitos colaterais

• Doenças relativamente raras– Exige colaborações multicêntricas ou até mesmo

internacionais• Muitos dos fármacos existentes têm atividade

significativaO custo do desenvolvimento de um fármaco pode ultrapassar vários

milhões de dólaresCom o avanço obtido, aumenta o interesse em “pequenas doenças”

Estudos clínicos de fase I

• Histórico– Primeiros estudos realizados em seres humanos– Objetivo: definir a dose máxima tolerada de fármacos potencialmente

ativos– CRITÉRIO DE AVALIAÇÃO PRINCIPAL: TOXICIDADE– Geralmente estudos com um único grupo de pacientes com doença

refratária– Muitas vezes, em torno de 20 pacientes

• Problemas de leucemias– Incomum realizar estudos de primeira administração em seres

humanos leucêmicos– São mais comuns os estudos de fase I de “doenças específicas”– Novos agentes biológicos exigem novos delineamentos experimentais

• A dose “biologicamente ativa” é mais adequada do que a dose máxima tolerada

– Critério de avaliação principal: permanece a toxicidade6

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Estudos clínicos de fase II

• Muito comuns em oncologia– Pode-se estudar várias doses e esquemas– Objetivo: determinar a atividade na doença– CRITÉRIO DE AVALIAÇÃO PRINCIPAL: EFICÁCIA– Comum haver muitos estudos científicos correlatos– Em geral, estudos em grupo único de pacientes com

diagnóstico recente ou doença refratária– Normalmente, entre 20 e 80 pacientes

• Estudo randomizado de fase II– Cada vez mais comum– Necessário quando não houver um grupo de “controle

histórico”– Pode-se explorar diferentes fármacos ou combinações deles

para determinar esquemas ideais para a fase III final– Critério de avaliação principal: eficácia, porém, dois grupos

não comparados diretamente7

Estudos clínicos de fase III

• Estudos clínicos randomizados para avaliar a eficácia de forma definitiva– Dose única e esquema, determinados na fase II

– Grande (> 100 pacientes) com poder estatístico substancial

– CRITÉRIO DE AVALIAÇÃO PRINCIPAL: EFICÁCIA

– Muito poucos estudos científicos correlatos

• Placebo é raramente utilizado em oncologia– Cuidados padrão costumam constituir o grupo controle

– Inúmeros exemplos em linfomas de importância nos estudos clínicos randomizados de fase III

– A FDA poderá permitir um estudo clínico de grupo único se não houver nenhum padrão claro de atendimento (especialmente relevante para as doenças raras)

8FDA (Food and Drug Administration, dos EUA)

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Lições sobre leucemias aprendidas nos estudos clínicos de fase III

• CHOP é o padrão para o LNH agressivo– Estudo sobre linfomas de alta prioridade

– CHOP versus MACOP-B versus m-BACOD versus ProMACE-CytaBOM

– Resultados equivalentes, exceto para toxicidade

• ABVD é o padrão para o estádio avançado de linfoma de Hodgkin

• CHOP reduzido, com radiação, é suficiente para o LNH localizado e agressivo– CHOP x3 + XRT versus CHOP x 8

– Resultados superiores nos grupos com terapias de combinação

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ABVD, doxorrubicina, bleomicina, vimblastina e dacarbazina; CHOP, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona; MACOP-B, metotrexato, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, prednisona, bleomicina; m-BACOD, bleomicina, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, dexametasona, metotrexato e leucovorina; LNH, linfoma não-Hodgkin; ProMACE-CytaBOM, ciclofosfamida, doxorrubicina, citarabina, etoposido, bleomicina, vincristina, metotrexato e prednisona; XRT, radioterapia.

Lições sobre oncologia originadas de estudos clínicos de fase III

• Papel da quimioterapia em altas doses e de transplante autólogo de células-tronco no câncer de mama de alto risco

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R-CHOP para Linfoma Difuso de Células B Grandes

Resumo de 4 grandes estudos clínicos randomizados• R-CHOP produziu uma melhora estatística e clinicamente

significativa na remissão e sobrevida em comparação com CHOP

• Benefício visto em todas as faixas etárias e todos os riscos do LNH. Pacientes de baixo risco podem obter os maiores benefícios

• Nenhum papel para o rituximabe de “manutenção” após quimioterapia se o R-CHOP for administrado no início

11R-CHOP, rituximabe, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona.

Estudos clínicos de fase III recentes nos EUA sobre linfoma

• Linfoma de Hodgkin– ABVD versus Stanford V

• Linfoma agressivo– R-EPOCH versus R-CHOP

– ASCT precoce versus tardio

• Linfoma folicular– Estudo RESORT

– R-CHOP versus CHOP + tositumomabe I-131

– Vacina de idiotipos de imunoglobulinas (placebo)

12ABVD, doxorrubicina, bleomicina, vimblastina e dacarbazina; INITIO, transplante de células-tronco autólogas; CHOP, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona; R-EPOCH, etoposido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina, rituximabe; R-CHOP, rituximabe, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona.

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Estudos clínicos de fase IV

• Estudos “pós-comercialização”– Grupos maiores de pacientes para

determinar perfil de toxicidade adicional (exigido pela FDA para aprovação)

– Novas indicações

– Novos esquemas

– Novas vias de administração

13FDA (Food and Drug Administration, dos EUA)

Projetos laboratoriais de correlação

• “Bancos” de tumor e soro– Aumentando em importância

– Novos regulamentos exigem consentimentos extensos

– Importância na avaliação da “terapia alvo-dirigida”

Tão importante para o futuro da pesquisa de leucemias como participar de grandes estudos

clínicos14

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Quem conduz os estudos clínicos?

• Patrocinador (organizador)– National Cancer Institute – Grupos cooperativos (CALGB/Alliance, SWOG, ECOG)– Empresas farmacêuticas– Grupos de centros de ensino e tratamento– Centros de ensino e tratamento individuais

• Pesquisador (centro local)– Centros de ensino/centros universitários de medicina– Hospitais de grande porte– Hospitais de pequeno porte e clínicas– Consultórios clínicos de pequeno porte

• Virtualmente, todos os médicos “especialistas em leucemias” estão realizando estudos

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Vantagens para a pesquisa

• Acesso a novos fármacos

• Atendimento médico “de ponta”

• Padronização do estadiamento e acompanhamento

• Abordagem de equipe para o atendimento médico– Enfermeiros com atendimento dedicado ao estudo; gerente de

dados; outros médicos

– Atenção a detalhes

• Altruísmo

• Expectativas razoáveis

– Compreensão total dos fundamentos e objetivos do estudo clínico

– Garantias de que você pode deixar o estudo se novas informações ficarem disponíveis

– Resultados de pesquisa clínica

• Paciência…. 16

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Mitos sobre pesquisa clínica

• Todas as pesquisas clínicas são realizadas em centros de ensino médico

• Uso de placebo e desvio com relação ao atendimento padrão

• Pesquisa clínica aumenta o custo do atendimento médico

• Todos os tratamentos administrados nos estudos clínicos são gratuitos

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• Aproximadamente 1% a 2% do total de pacientes se inscrevem em estudos clínicos

• Estudos clínicos do grupo cooperativo do NCI de 1998 a 1999‒ 35% dos participantes têm 60 anos ou mais‒ 17% dos participantes têm 70 anos ou mais

Estudos clínicos sobre câncer

18NCI, National Cancer Institute.

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Por que os pacientes não se inscrevem em estudos clínicos?• Possibilidades‒ Falta de conhecimento (do paciente e do médico)‒ Natureza do tratamento‒ Acreditam que eles não estão na etapa final e não precisam

dos estudos‒ Medo de tratamentos não comprovados ‒ Excluídos por doenças comórbidas‒ Complexidades do delineamento experimental do estudo e necessidade de procedimentos‒ Problemas com a percepção do benefício‒ Apoio financeiro, logístico e social insuficientes ‒ Distância‒ Incentivos ou falta de incentivos financeiros aos médicos 19

Lentidão no recrutamento para estudos clínicos sobre câncer causa morte desnecessária dos pacientes

• Estudo nacional dos EUA CHOP versus R-CHOP no LDGCB‒ 600 pacientes, recrutados em todo o país durante mais de 3 anos‒ Para concluir um ano mais cedo, seria necessário 100 pacientes a

mais/ano em todo o país‒ Equivale a aproximadamente 1 a 2 pacientes/centro

• Melhoria de 20% nas taxas de cura‒ Durante um ano, 20.000 pacientes foram diagnosticados com LDGCB nos EUA‒ A conclusão do estudo um ano antes poderia ter salvo a vida de um número estimado de 4.000 pacientes

20CHOP, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona; R-CHOP, rituximabe, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona; LDGCB, linfoma difuso de células B grandes.

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Um estudo clínico é bom para você?

• Pergunte ao seu médico– Ele participa?

– Se não participa, ele pode encaminhá-lo para alguém que participe para falar sobre o assunto?

– A maioria dos centros especializados em leucemias participam

• Ajuda– LLS (www.LLS.org) e outras organizações

– Internet/clinicaltrials.gov

– Sites de empresas

• Pelo menos, os estudos clínicos devem ser considerados para cada situação 21

Sessão de Perguntas e Respostas

Os slides do palestrante estão disponíveis para download emwww.LLS.org/programs

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Sessão de Perguntas e Respostas

Os slides do palestrante estão disponíveis para download em www.LLS.org/programs

A Sociedade de Leucemia e Linfoma (LLS) oferece:

• Bate-papos on-line semanais, ao vivo, são moderados por um assistente social especializado em oncologia e servem de fórum amigável para compartilhar experiências.

SITE DA WEB: www.LLS.org/chat

• Programa (Co-Pay) de auxílio a pagamentos oferece assistência financeira a pacientes qualificados e com câncer para auxiliar nas despesas relacionadas com o tratamento e os prêmios de seguro. Pacientes podem fazer a solicitação on-line ou por telefone com um especialista do Co-Pay.

SITE DA WEB: www.LLS.org/copayTELEFONE GRATUITO: (877) LLS-COPAY

• Para obter mais informações sobre leucemias e outros programas da LLS, entre em contato com um especialista em informação da LLS.

E-MAIL: infocenter@LLS.orgTELEFONE GRATUITO: (800) 955-4572

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