Bruno Vilhena – Oncologia...
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Inibidores de tirosina quinase em GIST
• Imatinib e GIST – paradigma da terapia de alvo molecular em tumores sólidos.
• Inibidores de tirosina quinase alteraram história natural da doença (imatinib e sunitinib).
• Reavaliação de critérios de resposta e benefício de tratamento.
Sobrevida global
Verweij J et al. Lancet 2004;364:1127 – 1134.
Características moleculares
• Fenótipo maligno sustentado por via metabólica exclusiva (na maioria dos casos).
• Presença de mutações com ativação intrínseca de porções de receptores de fatores de crescimento com atividade de tirosina quinase (KIT e PDGFRα).
• A inibição da tirosina quinase leva à inibição do crescimento do GIST in vitro.
GIST - Genotipagem
60% 9%
2% 1%
19%
7%
2% 0% KIT éxon 11
KIT éxon 9
KIT éxon 13
KIT éxon 17
KIT WT
PDGFRα éxon 18
PDGFRα éxon 12
PDGFRα éxon 14 Chance de resposta de 77%
Mutações e sensibilidade a TKI
Éxon Frequência Atividade IM in vitro Localização
Wild type 15-20% + Gástrico KIT 11 ≈60% +++ Gástrico pp
9 ≈10% + Intestinal 13 K642E 1-2% +++ Gástrico pp 17 N822H/K e D820Y ≈1% +++ Gástrico pp
PDGFRα 12 e 14 2-3% +++ Gástrico 18 D842V ≈5% Ø Gástrico 18 não D842V ≈2% +++ ou Ø Gástrico
Subtipos moleculares KIT éxon 11 KIT éxon 9 KIT outras mutações PDGFRα D842V PDGFRα não D842V SDHB/SDHC BRAF IGF1R KRAS/NRAS NF1
KIT wild type
Conceitos sobre progressão Progressão de
doença em imatinib
Fatores intrínsecos
Fatores extrínsecos
Resistência primária
Resistência secundária
Aderência Validade
Armazenamento Posologia
Farmacocinética Farmacogenômica
Programa de atenção farmacêutica
Dosagem sérica
Análise mutacional
Aderência • Aderência (71-76%) • Farmacovigilância • Programa de atenção
farmacêutica
49%
19%
32%
Mama – tto Adj Hormonal
Completo Não-aderente Abandono
Mazzeo F et al. Anticancer Res. 2011; 31: 1407-9 Marin D et al. J. Clin. Oncol. 2010; 28: 2381-8 J Clin. Oncol. Published online June 28, 2010
Probabilidade de resposta completa molecular em LMC
Suspensão de tratamento
R Imatinib 400mg
Suspensão 58p
Ep 1ª = PFS
PD Imatinib 400mg 1 ano de tratamento CR, PR or SD
BFR14
Blay JY et al. J. Clin. Oncol. 2007; 25: 1107-13. Le Cesne A et al. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2007 Abstr# 10005.
Ray-Coquard IL et al. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2010 Abstr# 10032.
3 anos de tratamento 5 anos de tratamento
Suspensão de tratamento
Blay JY et al. J. Clin. Oncol. 2007; 25: 1107-13.
Não há benefício na interrupção de tratamento. A reintrodução do imatinib leva a 80% de resposta.
Sobrevida livre de progressão Sobrevida global
SLP e carga tumoral
Nível sérico
Demetri GD et al. J. Clin. Oncol. 2009; 27: 3141-7
Nível sérico do imatinib Sobrevida livre de progressão 400mg 600mg
Papel da dosagem sérica da droga
Resistência
• Resistência primária ≅ 12%. • Resistência secundária:
– Mutações envolvendo KIT e PDGFRα 1. Novos pontos de mutação. 2. Amplificação genética e aumento de
expressão do receptor. 3. Ativação de via alternativa.
Mecanismos de resistência
P P P
mTOR
Akt
Proliferação
I P P P
I P P P
P P P
Mecanismo mais comum
KIT
Mutação de novo
Mecanismos de resistência
P P
mTOR
Akt
Proliferação
I P P P
P P P
P P P
P P P
I
KIT
Mutação de novo Amplificação
Mecanismos de resistência
P P
mTOR
Akt
Proliferação
PKC
I I P P P
P P P
KIT TGFR
Mutação de novo Amplificação Via alternativa
Progressão e estratégias terapêuticas
Progressão: • Localizada • Generalizada
Ressecção R0/R1 Sobrevida 1 ano Resposta 78% 95% Prog. Localizada 25% 86% Prog. Generalizada 7% 0%
Raut CP et al. J Clin Oncol 2006;24:2325 – 2331.
Cirurgia
Raut CP et al. J Clin Oncol 2006;24:2325 – 2331.
Sobrevida livre de progressão Sobrevida global
Recomenda-se cirurgia quando: • Doença ressecável e possibilidade de erradicação de todos os focos • Em resposta clínica à terapia alvo ou progressão limitada
Cirurgia
Resposta TKI Sobrevida 1 ano pós-Cirurgia
Sobrevida 3 anos pós-Cirurgia
Resposta 70-96% 59-85%
Progressão localizada 33-48% 30%
Progressão generalizada 0% 0%
Sobrevida livre de progressão
DeMatteo RP et al. Ann Surg 2007; 245: 347-52. Gronchi A et al. Ann Surg 2007; 245: 341-6. Raut CP et al. J Clin Oncol 2006;24:2325 – 2331.
Terapia multimodal
Resposta TKI Sobrevida 1 ano pós-Cirurgia
Sobrevida 4 anos pós-Cirurgia
Resposta 100% 100%
Progressão localizada 86-90% 60%
Progressão generalizada 0-60% 0%
Sobrevida global
DeMatteo RP et al. Ann Surg 2007; 245: 347-52. Gronchi A et al. Ann Surg 2007; 245: 341-6. Raut CP et al. J Clin Oncol 2006;24:2325 – 2331.
Cirurgia em doença metastática
Impacto em sobrevida? R A N D M I Z A Ç Ã O
GIST metastático Imatinib = 1ano Resposta ou doença estável
Imatinib prossegue
Imatinib prossegue
C I R U R G I A EORTC
Perspectiva
• A citorredução pode ter impacto na sobrevida livre de progressão e global por reduzir a população de células que possam desenvolver resistência.
Quimioembolização e terapias ablativas
Kobayashi K et al Cancer. 2006;107:2833-2841.
1a = 31% 2a = 8% 3a = 5%
1a = 62% 2a = 32% 3a = 20%
Mediana = 8,2 meses Mediana = 17,2 meses
Fatores prognósticos
Sobrevida livre de progressão: • + de 5 metástases hepáticas • Apenas 1 aplicação Sobrevida global: • Doença hepática extensa • Metástases extra-hepáticas • Progressão após QTEmb
Sunitinib
R Sunitinib 50mg 4wk / 2wk off Placebo
207p
105p
GIST metastático PD em Imatinib PS 0-1
End point 1ário Tempo para progressão tumoral
End point 2ário Sobrevida livre de progressão, Sobrevida Global, Taxa de Resposta, toxicidade
Fase III 56% Crossover na progressão
Sunitinib Placebo
RP 7% 0%
DE 58% 48%
Demetri GD et al. Lancet. 2006;368(9544):1329 -1338.
Inibidor KIT, PDGFRα
VEGFR1-3, FTL3, RET
Sunitinib
Demetri GD et al. Lancet. 2006;368(9544):1329 -1338.
Tempo para progressão de doença
Fadiga, diarréia, náusea, vômitos, estomatite, síndrome mão pé, rash, neutropenia, trombocitopenia, hipertensão, epistaxe
Progressão generalizada
Zalcberg JR et al. Eur J Cancer 2005;41:1751-1757. Demetri GD et al. Lancet. 2006;368(9544):1329 -1338.
Progressão generalizada imatinib 400mg
Imatinib 800mg
81 dias
Resposta parcial = 2,3% Doença estável = 27,1%
Sobrevida livre de progressão
Sunitinib 50mg
MTTP
27 sem 6 sem
Genotipagem em 2a linha
Heinrich MC et al. J. Clin. Oncol. 2008; 26: 5352.
Genótipo pré-imatinib e benefício no uso de sunitinib em 2a linha
Genotipagem em 2a linha
Heinrich MC et al. J. Clin. Oncol. 2008; 26: 5352.
Impacto das mutações 2árias no benefício do uso de sunitinib. Mutação na alça de ativação têm prognóstico mais reservado que no sítio de ligação do ATP.
Genotipagem em 2a linha
Doença metastática refratária ao imatinib • Prognóstico melhor de éxon 9 e KIT WT não
significa que pacientes com mutação primária no éxon 11 não se beneficiem de sunitinib.
• Mutações secundárias no sítio de ligação do ATP têm melhor prognóstico que na alça de ativação.
Novos caminhos • Inibidores de KIT: Sunitinib, Nilotinib, Regorafenib, Sorafenib. • Inibidores de VEGF: Sunitinib, Regorafenib, Pazopanib e Sorafenib • Inibidores de BRAF: Regorafenib, Sorafenib • Inibidores de mTOR: Everolimus, Temsirolimus • Inibidores de Hsp90: IPI504, AUY-922, BIIB021 • Inibidores de Histona deacetilase: LBH589 • Inibidores de PI3K
Nilotinib
Reichardt P et al. Ann. Oncol. 2012; 23: 1680-7
R Nilotinib 400mg bid Controle
165p
83p
GIST metastático PD em Imatinib e Sunitinib
End point 1ário Sobrevida livre de progressão
End point 2ário Sobrevida Global, Taxa de Resposta, TTR, TTP, duração resposta, toxicidade
Placebo Placebo + Imatinib Placebo + Sunitinib
Fase III Crossover na progressão
Inibidor: KIT e PDGFRα (+potente)
Nilotinib
Reichardt P et al. Ann. Oncol. 2012; 23: 1680-7
Revisão radiológica central Revisão investigador
Nilotinib = 3,6 m Controle = 3,7 m
Nilotinib = 3,9 m Controle = 2,3 m
p = 0,56 p = 0,0007
Nilotinib
Reichardt P et al. Ann. Oncol. 2012; 23: 1680-7
Toxicidade: Dor abdominal Náusea Fadiga Astenia Anorexia Anemia
Intention to Treat 3º linha
Pacientes 248 197
Nilotinib Controle Nilotinib Controle
OS 12,0 m 10,0 m 13,5 m 9,3 m
HR (95% CI) 0,84 (0,62-1,15) 0,67 (0,48-0,95)
p 0,28 0,02
RP+DE
Nilotinib Controle
53% 45%
GRID
Demetri GD et al. Lancet 2013; 381: 295-302
R Regorafenib 160mg 3wk / 1wk off Placebo
133p
66p
GIST metastático PD em Imatinib e Sunitinib
End point 1ário Sobrevida livre de progressão
End point 2ário Sobrevida Global, Taxa de Resposta, TTP, taxa de controle de doença, toxicidade
Fase III
85% Crossover na progressão
Regorafenib Placebo
RP 4,5% 1,5%
DE 71,4% 33,3%
KIT, RET, RAF1, BRAF, BRAFV600E
Inibidor VEGFR1-3, TEK
PDGFR, FGFR
GRID
Demetri GD et al. Lancet 2013; 381: 295-302
Toxicidade Regorafenib Placebo
Qualquer 98% 68%
Sínd. mão pé 56% 14%
Hipertensão 49% 17%
Diarréia 40% 5%
Fadiga 39% 27%
Mucosite 38% 8%
Alopécia 24% 2%
Anorexia 21% 8%
Rash 18% 3%
Náusea 16% 9%
Sobrevida livre de progressão Regorafenib = 4,8 m Placebo = 0,9 m
Masitinib
R Masitinib 12mg/Kg/d Sunitinib 50mg 4wk / 2wk off
23p
21p
GIST localmente Avançado ou metastático PD em Imatinib ≥ 400mg/d
Fase II Sunitinib 50mg 4wk / 2wk off Progressão de doença
Adenis A. et al. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2012; abstr 10007
Masitinib Sunitinib
PFS mediana 3,9 m (2,6-8,1) 3,8 m (1,9-11,0)
OS mediana NR 15 m (9,4-22,0)
Surv 18 m 79% (53-92) 53% (9-84)
Surv 24 m 20% (2-55) 0%
OS med. éxon 11 NR 15 m (9,6-22.0)
Impacto tratamento 2a linha
PFS OS
1a linha
Imatinib 400mg 20 – 30 m 55 – 70 m
2a linha
Imatinib 800mg 3 – 4 m NR
Sunitinib 7,8 m 13,0 m
Vatalanib 4,5 m NR
Sorafenib 4,0 m NR
Regorafenib 4,8 m 12,0 m
Dovitinib 3,6 m 6,2 m
Linhas adicionais de tratamento
Imatinib Sunitinib Regorafenib
1ª Linha 2ª Linha 3ª Linha
mPFS 24 meses 6 meses 4 meses
www.nccn.org
mOS
60 meses
Reintrodução Imatinib
R Imatinib + Suporte clínico Placebo + Suporte clínico
GIST localmente Avançado ou metastático PD em Imatinib e Sunitinib
Fase III
www.clinical trials.gov NCT01151852
40p
40p
Mecanismos de ativação KIT
P P P
I P P P
I P P P
P P P
PDGFRα
P P P
P P P
RAS
RAF1
MAPK
PI3K PTEN
AKT
mTOR
STAT3
FRAP1
NF-1
HIF-1α
Trasncrição
BAD Sobrevivência celular
Síntese protéica
Crescimento celular
Ativ. mitocôndria
Inibição de senescência e apoptose
Everolimus
Schöffski P et al. Ann. Oncol. 2010; 21: 1990-8
Progressão em Imatinib
Progressão em Imatinib e Sunitinib
PFS 4 m 17% 37%
mPFS 1,9 m 3,5 m
mOS 14,9 m 10,7 m
PR+DE 36% 45%
PI3K/AKT/mTOR
HSP90
Demetri GD et al. ASCO GI 2010; abstr 64
Droga Fase
Retaspimicina (IPI-504)* III
Ganetespib (STA-9090) II
AUY-922 II
AT13387 II
BIIB021
600mg 2x/wk (n=12)
400mg 3x/wk (n=11)
FDG-PET RP 25% 18%
RECIST RP 0% 0%
DE 33% 55%
Choi RP 8% 0%
DE 17% 36%
Dickson MA et al. Ann. Oncol. 2013; 24: 252-7
Subtipos específicos
Heinrich MC et al. Clin. Cancer Res. 2012; 18: 4375-84 www.clinicaltrials.gov NCT01243346
Agaimy A et al. J. Clin. Pathol. 2009; 62: 613-6 Hostein I et al. Am. J. Clin. Pathol. 2010; 133: 141-8
www.clinicaltrials.gov NCT01560260
PDGFRα D842V
5% Inibidor PDGFRα e PDGFRβ
Crenolanib
KIT wild type 10% BRAF V600E – 7-13% wt
Inibidores BRAF e MEK?
IGF1R expressão aumentada
Linsitinib – droga VO Bloqueio anticorpo