Acta Farm. Bonaerense 20 (3) : 189-96 (2001) Recibido el 28 de marzo de 2001 Aceptado el 19 de mayo de 2001

Trabajos originales

Caracteriza@io Tecnológica do Produto Seco por Aspersiio de Phyllanthus niruri L. (Euphorbiaceae)

Angélica Garcia COUTO, Valquina Linck BASSANI, George GONZALEZ ORTEGA e Pedro Ros PETROVICK*

Laboratório de Desenvolvimento Galt?nico, Programa de Pós-Graduqk em Cit?ncias Farmact?uticas,

Faculdade de Farmácia, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Avenida Ipiranga 2752.90610-000 Porto Alegre. RS. Brasil

RESUMO. O objetivo deste trabalho foi caracterizar o produto seco por aspersáo de Phyllanthus niruri L. Foram avaüados os parametros de densiflcacáo (densidades bruta e de compactacáo, fator de Hausner, lndice de compressibilidade e compactabilidade), distribuicáo granulométrica, aspectos macro e mi- croscópico, fluxo (angulo de repouso e fluxo dinamico), assim como perda por dessecacáo, pH e teor de flavonóides totais. O produto seco por aspersáo de P. nVun' foi classiflcado como p6 fiaíssimo, de baixa densidade, fluxo náo homogeneo e sistema de empacotamento estável. SUMMARY. "Technologicai Characterization of PhyUanthus niruri Spray Dried Extract". The aim of this work was to characterize the spray dried extract of PhyUanthus niruri L.. Densification parameters (bulk and tap densi- ties, Hausner factor, compressibility index and cornpactability), particle size, macro and microscopic aspects, flowability (angle of repose and dynamic flow), as well the loss on drying, pH and flavonoid content were evalu- ated. P. niruri spray dried extract was qualiñed as a fine powder, with low density, not homogeneous flow and stable packing system.

INTRODUCKO Nas últimas décadas, a técnica de spray-d?y-

tng tem sido akplamente utilizada na pesquisa e desenvolvimento de formas farmaceuticas. Na área de medicamentos fitoterápicos, em espe- cial, esta técnica objetiva a obtenciio de extratos com maior concentraciio de constituintes quími- cos e melhores caracten'sticas tecnológicas 1-5.

Dentre estas, em geral, os produtos secos por aspersiio, apresentam-se na forma esférica com faixa de distribuiciio granulométrica controlável 67. Quando empregados como produtos far- maceuticos intermediários pulvéreos, os produ- tos secos por aspersiio, possuem facilidade de manuseio, contribuindo para a obtenciio de pre- paracoes com homogeneidade de distribuiciio dos constituintes 2.

Um número crescente de trabalhos que em- pregam a metodologia de secagem por aspersiio de solucoes extrativas vegetais, como, por e-

xernplo, de Achyrocltnes satureioides l95.*-l0, ZZex paraguuriensts 4, Maytenus tltclfolta l l J2 , Phy- llanthus ntruri 13, Cecropia glazioui 7 e Passtjio- ra edults 6, tem sido realizado no Programa de Pós-graduaciio do Curso de Ciencias Farmaceu- ticas da UFRGS, demonstrando a viabilidade de utilizaciio desta técnica.

MATERIAIS E MÉTODOS Matérias-primas

Foi utilizado o produto seco por aspersiio (PSA) de Phyllanthus ntrurt obtido a partir da seca- gem da soluciio extrativa aquosa na proporciio pondera1 de 7,5 : 100 (planta : solvente) acresci- da de dióxido de silício coloidal na concen- trae50 de 30% calculada sobre o resíduo seco da soluciio extrativa. O PSA foi produzido em torre de secagem por aspersiio Büchi@ Mini Spray- drier 190 com aspersor pneumático de 0,7 rnrn de abertura, a 145 I 2 QC de temperatura de en-

PALAVRAS-CHAVE: Phyllanthus niruri, Fitoierápico, Produto seco por asperszo. KEY WORDS: Phyllanthus niruri, Phytopharmaceuticai, Spray dried extract.

* Autor a quem a correspondt?ncia deveri ser enviada.

ISSN 0326-2383

Garcia Couto, A., V. Linck Bassani, G . González Ortega & P. Ros Petrovick

trada do ar de secagem, a 105 I 2 QC de tempe- ratura de saída, corn fluxo de alimentacio da soluciio extrativa de 3,O ml/min e pressio do ar comprimido de 200 kPa 13. Como adjuvante de secagem foi empregado dióxido de silício coloi- dal (AerosilB 200) (Degussa/ Siio Paulo).

Foram empregadas como material vegetal as partes aéreas de Phyllanthus niruri L., forneci- das pelo Centro Pluridisciplinar de Pesquisas Químicas, Biológicas e Agrícolas da Universida- de Estadual de Campinas (CPQBNUNICAMP) onde foram coletadas, identificadas e tratadas.

Detemzina@o da perda por dessecag¿Zoll O teor de umidade foi determinado por mé-

todo gravimétrico, em balanca analítica Mettler PM 200 corn sistema de secagem por infraver- melho Mettler CPl6, utilizando-se amostras de 500 mg, colocadas em pesa-filtros, previamente tarados, e dessecados nas seguintes condic6es: sensibilidade de 120 S e temperatura de 105 *C, corn intervalo de 10 min entre cada determi- naciio. O resultado expressa a média de cinco determinacees.

Deterntinqao de pH (VSP 24) 14 Cerca de 500,O mg do PSA foram pesados e

dispersos em 15 ml de água destilada. O pH foi medido a 25 "C, em potenciametro Digimed DM pH 2 calibrado corn solucees tampio de fosfato e acetato, pH 7,O e 4,0, respectivamente. O re- sultado corresponde 3 média de cinco determi- nacees.

Análise quantüatlva do teor deJIavondldes totafs

O teor de flavonóides totais (TFT, m/m) foi determinado a partir de 500 mg de PSA, segun- do metodologia descrita no código alemiio de medicamentos 15 e modificada por Soares 13. A leitura da absorviincia foi realizada em espectro- fotometro Hewlett-Packard 8452A em 420 nrn, e o TFT calculado conforme a equacio 1,

Redmento da operagao de secagem O rendimento bruto foi calculado através da

diferenca entre a massa teórica esperada do to- tal de sólidos presentes no fluido de alimen- taciio e a massa de PSA obtido, considerando-se a perda por dessecacio da amostra.

Andlise granulom&trica A avaliaciio da distribuiciio granulométrica

foi realizada através da mediciio do diiimetro de Feret de, no mínimo, 500 partículas, em rnicros- cópio óptico Jena corn ocular provida de nonio corn 10 vezes de aumento e objetiva de 40 ve- zes. O diimetro médio foi calculado, a partir das curvas de distribuiciio granulométrica em funciio da frequencia acumulada percentual 16, considerando o diiimetro de. 50% das partículas e o desvio padrio da distribuiciio, através da razio entre os diiimetros de 84% e 50% das mesmas e do método aritmético 17.

DetemlnagZo das densidudes bruta e de compactagtio, do fator de Hausner, do índice de compressdbllidade e da compactabUidade

Uma massa de amostra (Ma), corresponden- te a cerca de 10 g de PSA, foi pesada e transferi- da cuidadosamente para uma proveta de 50 ml, medindo-se o volume livremente ocupado pelo pó (volume bruto, Vb). Em volúmetro de com- pactaciio J. Engelsmann, segundo a farmacopéia européia 18, O pó foi submetido a 10, 500 e 1250 quedas, anotando-se os respectivos volumes (VIO, VSoo e VIz50). NOS casos em que o volume ocupado pelo pó após 1250 quedas apresentou diferenca superior a 1 ml em relaciio ao volume do pó após 500 quedas, o ensaio foi repetido em séries de 1250 quedas, até diferenca inferior a 1 m1 entre duas leituras subsequentes, obten- do-se o volume de compactaciio (Vc).

As densidades bruta (db) e de compactaciio (dc) foram calculadas pelas equacoes 2 e 3 e expressam a média de tres determinacees.

onde, A = absorviincia lida (AUFS); FD = fator de diluiciio (625); m = massa do PSA (g); pd =

perda por dessecaciio do PSA (%, m/m); e =

= 500 , absorciio específica do complexo A1C13-quercetina. Os resultados expressam a mé- dia de tres determinacees corn tres repeticees.

O fator de Hausner (FH) 19 foi determinado através do quociente entre as densidades de compactaciio e bruta, conforme a equaciio 4.

acra fannacPutica bonaerense - vol. 20 no 3 - año 2001

Para o cálculo do índice de compressibilida- de ou índice de Carr (IC) 20, utilizaram-se os da- dos obtidos para as densidades bmta e de com- pactaciio, segundo a equaciio 5.

A compactabilidade (C) 21 foi calculada atra- vés da diferenca entre os volumes após 10 (V,d e 500 quedas (VSoo), conforme a equaciio 6.

Os valores encontrados para o fator de Hausner, índice de compressibilidade e compac- tabilidade, representam a média de tres determi- nac0es.

Defer?ninugcZo do dngulo de repouso O angulo de repouso foi avaliado, empre-

gando-se o aparelho segundo Parthirana & Gup- ta 22, modificado por Guterres 23. As medidas fo- ram feitas diretamente no registro das sombras projetadas e o angulo de repouso (a) foi obtido através do cálculo da tangente do triangulo for- mado, conforme as equacoes 7 e 8. Os resulta- dos expressam a média de tres determinacoes, utilizando-se uma massa correspondente ao vo- lume bmto de 30 rnl.

onde, a = angulo de repouso (") e tg a = quo- ciente entre os catetos oposto (h) e adjacente (r) do triangulo.

DeterminugcZo dofluxo 21

O fluxo foi avaliado através do escoamento dinamico do pó em fluxometro MQBAL.1 (Mino-

química) corn funis de aco inoxidável e di- mensoes segundo a farmacopéia européia 18,

dotado de módulo de descarga automática, ba- lanca analítica e interface para computador para gerenciamento e avaliacao de dados. Sobre o módulo de descarga montou-se um funil de aco inoxidável composto de duas partes acopladas entre si. A parte inferior pode ser intercambiada de acordo corn o diametro de descarga deseja- do. A distancia entre o orificio de descarga e o prato da balanca foi ajustado para 2 cm.

Cerca de 10 g da amostra foram colocados no conjunto de funis, testando-se dois tipos de funis inferiores, um corn diametro de descarga i- gual a 1 , O cm e outro corn 1,5 cm. Os dados fo- ram registrados graficamente na forma de peso em funciio do tempo pelo programa computa- cional MQbalB. O comportamento de fluxo da amostra foi avaliado através da análise das cur- vas que descrevem o escoamento, fornecidas pelo programa do equipamento e ajustadas, em- pregando-se o programa ExcelO, e da velocida- de de fluxo, calculada através da determinaciio da inclina~io das retas. Os resultados expressam a média de quatro determinacoes.

Mlcroscopiu eletr6ndca A fotominografia foi obtida em microscópio

eletronico de varredura Jeol modelo JSM 5800 corn aumento de 6000 vezes, após a metalizaciio corn ouro no metalizador Jeol Jee 4B modelo JVG-IN.

RESULTADOS E DISCUSSAO Os resultados & análise da perda por desse-

cacao, do pH, e do teor de flavonóides totais (Tabela 1) foram comparados corn aqueles já re- latados na literatura 13 para o produto seco por aspersiio (PSA) de Phyllanthus ntrurl obtido a- través do mesmo protocolo.

O controle de umidade residual nos produ- tos secos de origem vegetal é de especial im- portancia, dada 2 característica marcadamente

Dados experimentais Dados da literatura 13 Ensalos -

x I s (CV%) - x* I s(CV%)

Tabela 1. Características físico-químicas de produtos secos por aspersiio de Phyllanthus niruri. PD: perda por dessecacao; m: teor de flavonóides totais expressos como quercetina; 'médias seguida pela mama letra nas linhas nao diferem em nível de 1 % de probabilidade pelo teste de Tukey.

García Couto. A., V. Linck Bassani, G. González Ortega & P. Ros Petrovick

sensível 2 umidade ambiental, conforme tem-se observado em trabalhos anteriores que empre- gam a técnica de spray-drying para secagem de solucoes extrativas utilizando adjuvantes de se- cagem 5-8,x. Em virtude do alto poder de sorciio, o acondicionamento e a estocagem deste tipo de produto devem ser adequados, a fim de a- tender As especificacoes quanto aos limites má- ximos permitidos para o teor de umidade.

A umidade residual encontrada para o PSA, conforme consta na Tabela 1, está abaixo dos li- mite máximo de 4% (m/m) preconizado pela farrnacopéia brasileira 25 e de 6 a 7%, para pro- dutos corn acondicionamento niio hermético 26. Apesar da diferenca existente entre os produtos secos por aspersiio de P. ntruri (Tabela l), am- bos atendem A exigencia farmacopeica. A dife- renca pode ser atribuida 2s variáveis do proces- so de secagem por aspersiio, relacionadas, por exemplo, corn a oscilaciio das condicoes exter- nas de temperatura e umidade.

Em relacio ao pH, o valor obtido para o PSA reconstituído em água niio apresentou diferen~a estatisticamente significante dos valores para a solu@o extrativa original, sugerindo que as ca- racterísticas físico-químicas dos componentes da soluciio extrativa niio sofreram influencia do ad- juvante de secagem empregado no processo. A diferenca estatística encontrada entre os produ- tos (Tabela 1) é irrelevante do ponto de vista tecnológico, considerando as oscilacoes ligadas As condicoes experimentais, principalmente quando realizadas por analistas e épocas dife- rentes.

Embora o material vegetal nao fosse oriundo da mesma época de coleta, corn teores de flavo- nóides totais diferentes, 0,53 g% 27 e 0,80 g% 13,

as operacks de extrae50 e subsequente seca- gem por aspersiio, realizadas seguindo o mesmo protocolo metodológico, resultaram em produ- tos corn valores muito semelhantes, reduzindo a diferenca para 7,65%.

O PSA obtido apresentou aspecto pulvéreo muito fino e solto, de coloracio castanho claro. O rendimento bruto da operacio de secagem foi de 82%, valor superior, ao obtido por Soares 13, que foi de cerca de 74%, o que pode ser ex- plicado pela qúantidade maior de adjuvante de secagem necessário para realizaciio do presente trabalho, já que o teor de sólidos presentes na soluciio extrativa original foi consideravelmente menor (1,06%) 27, em relaciio ao valor obtido por Soares (2,13%)13.

A distribuicio granulométrica do PSA de- monstra que 80,23% das partículas distribuem-se entre 1,75 e 8,75 (m, sendo que 56,43% encon-

tram-se na faixa de 1,75 a 5,25 pm (Figura l), caracterizando o PSA como pó finísimo de a- cordo corn a classificaciio da farmacopéia brasi- leira 25. Resultados semelhantes foram encontra- dos por Heberlé 7, que utilizou a mesma pro- porciio de adjuvante na obtenciio de PSA de Ce- cropiu glazioui, cujo valor de resíduo seco da soluciio extrativa também fora inferior a 1,5% (m/m>.

Faba granubmétrica @m)

Figura 1. Histograrna da distribuicáo granulornétrica do produto seco por aspersáo.

Da curva de distribuiciio granulométrica (Fi- gura 2)) que representa o tamanho de partícula em escala logarítmica em funciio da frequencia acumulada percentual em escala linear, pode ser extrapolado o diiimetro médio das partículas e o desvio padriio geométrico 17,2*. Foi obtido o diiimetro médio de 4,20 I 2,37 pm, diferencian- do-se do resultado obtido por Soares 13 corn diiimetro médio de 1,7 pm. O desvio padriio, maior que 2, representa ampla faixa de distri- buiciio granulométrica segundo Wells 17. Estas observac6es sugerem que a reprodutibilidade da distribuiciio granulométrica, pelo método de se- cagem empregado, está vinculada ao teor de só- lidos no fluido de alimentaciio, sendo este, mais um fator crítico entre as condigoes de secagem a serem consideradas.

o ! 1 10

tamanho de partícula (pm)

Figura 2. Representago gráfica da distribui~ao gran- ulornétrica do PSA, ern fun@o da frequencia acumu- lada percentual.

acta fannacdutica bonaerense - vol. 20 no 3 - año 2001

Outro procedimento empregado para anali- sar a distribuiciio granulométrica das partículas do pó, a partir de sua observaciio por microsco- pia óptica, foi o método aritmético 17. Através dos cálculos apresentados na Tabela 2, foi pos- sível expressar o diametro médio (Eq. 9) e o desvio padriio granulométrico (Eq. lo), obten- do-se o valor de 7,20 i 4,57 pm para o PSA.

Embora parecam discrepantes, estes dados, quando analisados por métodos que possuem critérios de avaliaciio diferentes, podem apre- sentar valores díspares, porém de interpretaciio semelhante, e somente servem de parametros comparativos quando analisados entre si. No ca- so deste trabalho, os métodos aplicados in- dicaram uma distribuiciio granulométrica ampla para o PSA 17. Nota-se que esta tem sido uma característica comum aos produtos secos de origem vegetal obtidos pela técnica de spray- drying, com sistema de aspersiio constituído por boca1 pneumático 697vllJ39". Esta característica pode ser derivada da utilizaciio de adjuvante de secagem 13, constituído de partículas com dimin- uto tamanho (dióxido de silício coloidal, diametro médio = 0,007 a 0,016 pm) 29, do baixo teor de sólidos em suspensiio no fluido de alimentaciio e d o método de secagem por aspersiio, que utiliza aspersor pneumático, cujo diametro de abertura é o fator determinante 30.

Na inexistencia de dados para outros lotes de PSA de P. niruri, referentes ao comporta- mento do fluxo, angulo de repouso, densidades bruta e de compactaciio, índice de compactabili- dade e compressibilidade, os resultados apre- sentados na Tabela 3, foram comparados aos encontrados para produtos secos por aspersiio (PSA), a partir de solucoes extrativas aquosas de outras espécies vegetais, obtidos por outros au- tores 7 , a .

Observa-se, através do exposto na Tabela 3, que os produtos secos vegetais, obtidos pela técnica de spray-drying em equipamento com aspersor pneumático de mesma abertura e que utilizam como adjuvante de secagem o dióxido de silício coloidal, apresentam características tecnológicas muito semelhantes, reforcando a hipótese da influencia deste adjuvante no para- metro determinado.

O produto seco por aspersiio de P. niruri, 3 semelhanca dos outros produtos apresentados na Tabela 3, caracteriza-se por ser um pó pouco denso tanto ao ocupar livremente um determi- nado espaco, quanto após submetido 3 densifi- caciio, conforme demonstram os baixos valores das densidades bruta e de compactaciio.

O fator de Hausner (FH), que depende do coeficiente de fricciio interparticular, tamanho e forma de partículas, indicando as características de empacotamento, evidencia um produto com sistema de distribuiciio espacial estável. Esta ob- servaciio pode ser corroborada pelo valor do ín- dice de compressibilidade (IC) obtido. Segundo Thomas & Pourcelot 31, o valor de IC calculado caracterizaria o PSA como material de fluxo niio espontaneo, devido ao seu sistema de empaco- tamento estável.

- - -

Total 521 3750,2

Tabela 2. Resultado do cálculo matemático do diiimetro médio e do demio padfio pelo método aritmético 17

para o produto seco por aspersiio.

Garcia Couto, A., V. Linck Bassani, G. Gonzáiez Ortega &P. Ros Petrovick

Dadas Dados & experimentah iiteratura 24

Dados & iiteratura 7

PSA PSM PCG

db (g/ml) Média 0,247

f s 0,005

cv % 2,02

dc (g/ml) ~ é d i a 0,435

f S 0,002

CV % 0,44

FH Média

* S

CV %

IC % Média * S

cv %

c (mi) Média f S

cv %

a (O) ~ é d i a I S

cv %

Tabela 3. Compara@o das características tecnológicas de produtos secos por aspersáo de diferentes espécies vegetais. PSN = produto seco por aspersáo de Phyllanthus nimrí; PSMI = produto seco por aspersáo de Maytenus ilicifolia; PCG = produto seco por aspersáo de Cecropia glazioui; db = densidade bruta; dc = densi- dade de compactacáo; FH = fator de Hausner; IC = índice de compresibiiidade; C = índice de compactabiii- dade; a = angulo de repouso.

Os altos valores de compactabilidade (C) ob- tidos para os produtos secos vegetais (Tabela 3) vaticinam problemas potenciais durante etapas subsequentes do ciclo de processamento. Espe- cialmente na obtenciio de comprimidos, estes dados sugerem irregularidades na movimen- taciio das partículas durante a compressiio 21.

O comportamento de fluxo do PSA foi ava- liado selecionando-se como funil inferior, aque- le com orificio de saída de 1,5 cm de diiimetro, após ser observado o escoamento livre de ape- nas 20 % da amostra, submetida ao experimen- to, utilizando-se o funil com orificio de descarga de 1,O cm.

A curva que descreve o comportamento diniimico de fluxo demonstra a existencia de tres fases durante escoamento do p6 (Figura 3).

Os intervalos das curvas, correspondentes a- os escoamentos de cada fase foram ajustados por equacoes de regressiio, e as velocidades de fluxo, calculadas dos parametros destas e- quacoes (Tabela 4). Os resultados demonstram que somente na primeira fase o fluxo foi linear.

Face a estas observacoes, é possível atribuir

Figura 3. Perfil do escoamento trifásico do produto seco por aspersáo de Phyllanthus nimri.

ao PSA fluxo livre, porém, heterogeneo. A fase 2 pode ter ocorrido em funciio da aderencia de partículas ou aglomerados do produto As pare- des do funil, por a@o de forcas eletrostáticas, retardando em 0,48 S o escoamento total do

acta famc6utica bonaerense - vol. 20 no 3 - año 2001

Fases do escoamento

r2 E q q h da reta

y - a + b x

0,9927 y = 0,3426 + 50,17x 52,80 * 4,11 (7,781 sem fluxo o nao linear 3,37 * 0,62 (18,401

Tabela 4. Resultados do comportamento de fluxo do produto seco por aspersao de PbyZZantbus niruri. r2 = co- eficiente de regressao linear; Vf = velocidade de fluxo obtida da curva nao ajustada.

produto. Com grande probabilidade, este com- portamento é influenciado pelas características i- nerentes ao produto analisado, uma vez que, detalhes construtivos do equipamento, que in- fluenciavam o resultado 7, foram corrigidos e a- dequados 2s exigencias de códigos oficiais 18.

O valor do angulo de repouso, encontrado para o produto seco nebulizado (Tabela 31, ca- racteriza-~ como material de fluxo pobre 32.

As dificuldades previstas no processamento tecnológico, baseadas na interpretacáo dos valo- res de densidades bruta e de compactacáo, fator de Hausner, índice de compressibilidade e com- pactabilidade, bem como a avaliacao do com- portamento de fluxo e iingulo de repouso, rela- cionam-se certamente com o reduzido tamanho de partículas já que as mesmas apresentam for- ma esférica, como evidencia a microscopia e- letrenica (Figura 4).

CONCLUS~ES O emprego da tecnologia de spray-drying

viabilizou a obtencáo de um produto com ren- dimento satisfatório e teor de umidade adequa- do. A semelhanca das características químicas baseadas no teor de flavonóides, como marca- dores tecnológicos, bem como fisicas, avaliadas pela determinacáo do pH, entre os produtos se- cos por aspersáo de Phyllanthus niruri, obtidos, seguindo a mesma técnica, sugere a reprodutibi- lidade desta operagao de secagem.

O produto seco por aspersao de Phyllanthus niruri apresentou comportamento de empacota-

REFERENCIAS BIBLIOGRKFICAS 1. Bassani, V.L. (1990) Valorization de formes

gal3niques végétales: desalcoolisation et con- centration de solutions extratives sur mem- brane d'osmose inverse. Montpellier: Faculté de Pharmacie, Université de Montpellier 1, Tese de Doutorado

2. Gaudy, D., A.Puech & M. Jacob (1991) Pharm. Acta Helv. 66: 5-10

3. González Ortega, G.E & P.C. Schmidt (1995) Acta Farm. Bonaerense 14; 173-80

Figura 4. Fotomicrografia do produto seco por asper- s2o de Phyllanthus niruri (aumento de 6000 x).

mento estável com dificuldades de fluxo, carac- terísticas desfavoráveis, como produto interme- diário na tecnologia de obtencáo de urna forma farmaceutica final, indicando a necessidade da adicao de adjuvantes farmaceuticos ou de a@es d e transformacao para contomar estes proble- mas.

.4gradecimentos. Agradecimentos ao Prof. Dr. Pedro M. de Magalhaes e ao Eng. Agron. Ílio Montanari Jr. do CPQBAKJNICAMP, pelo envio do material vegetal; 2 FundacPo Estadual de Producao e Pesquisa em Saúde/ Secretaria de Saúde do Estado do Rio Grande do Su1 (FEPPS/SS/RS) pela doacao do adjuvante far- maceutico empregado neste trabalho e 2 CAPES, pelo suporte fmanceiro.

4. Campos, A.M. (1996) Desenvolvimento de ex- tratos secos nebulizados de Zlex paraguariensfi St. Hil. Aquifoliaceae (eroa-mate). Porto Ale- gre: Curso de Pós-Graduacao em Ciencias Far- maceuticas da UFRGS, Dissertacao de Mestra- do

5. Lemos Senna, E.; P.R. Petrovick, G.E González Ortega & V.L Bassani (1997) Phytother. Res. 11: 123-7

6. De Souza, K.C.B.; P.R. Petrovick, V.L. Bassani

Garcia Couto, A,, V. Linck Bassani, G. Gonzáiez Ortega & P. Ros Petrovick

& G.E González Ortega (2000) Drug Deu. Ind. Pharm. 26: 331-6

7. Heberlé, G.; Wehrmann, L.; Petrovick, P.R. (2000) Acta Farm.Bonaerense 19: 203-210

8. Teixeira, H.F.; G.G. Ortega, P.R. Petrovick & V.L. Bassani (1995) "Extratos secos nebuliza- dos de Achyrocline satureioides 1: Avaliacao de características físicas, químicas e .tecnológi- cas". Congreso Federacion Farmaceutica Su- damericana, 2, 1995, Santiago (Chile) Libro Re- sumen, res. 10

9. De Paula, I.C.; González Ortega, G.; Bassani, V.L.; Petrovick, P.R. (1998) Drug Develop. Ind. Pharm. 24: 235-41

10. Lemos Senna, E.; P.R. Petrovick, G.E. González Ortega& V.L. Bassani (1997) Phytother. Res. 11: 123-7

11. Carvalho, E.L.S.; K.C.B. De Souza, V.L. Bassani; G. González Ortega, & P.R. Petrovick (1996) "Development of Spray-dried Extracts from Medicinal Plants". Conferencia Panamericana De Educación En Farmacia, 3, Buenos Aires, 1996. Ente Coordinador de Unidades Academi- cas de Farmacia y Bioquímica, Resumenes, p. 141, NP 128

12. Martins, A.G. (1998) InflUencb de fatores tec- nológicos na avaliapío analática e farmacológ- ica de extratos secos nebulizados de Maytenus ilic~olia Martz'us ex Reiss. Porto Alegre: Progra- ma de Pós-graduagao em Ciencias Farmaceuti- cas da UFRGS. Dissertacao de Mestrado

13. Soares, L.A.L. (197) Padmniza@o de extmto aquoso e desenvolvimento de produto seco por aspersa0 de Phyllanthus niruri L . - Euphor- biaceae (Quebra-Pedra). Porto Alegre: Curso de Pós-graduacao em Ciencias Farmaceuticas da UFRGS, Dissertacao de Mestrado

14. The United States Pharmacopoeia (1999) 24th. Ed. Rockville: United States Pharmacopeial Convention

15. Bundesvereinigung Deutscher Apothekerver- bande (Hrsg.). Deutscher Arzneimittel - Codex. (1986). Frankfurt: Govi; Stuttgart: Deutscher Apotheker, 1986b. v. 2: Holunderblüten, p. 1-3

16. Lieberman, H.A.; I.E. Lachman & J.B. Schwartz, eds .(1989) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. 2nd ed., New York: Marcel Dekker, v. 1-3

17. WeUs, J.I. (1988) Pharmaceutical Preformula- tion: the Physicochemical Propeflies of Drug Substances. London: Ellis Horwod

18. Europaisches Arzneibuch (1997) 3 Aufl., S- tuttgart: Deutscher Apotheker, pp. 149-51

19. Hausner, H.H. (1967) Znt. J. Powder Mettall. 3: 7-13

20. Carr, R.L. (1965) Chem. Engineer. 72: 163-8 21. Guyot, J.C., P. Arnaud, P. Becourt, J.P. Cassie-

re, D. Chulia, D. Duchene, D. Ferrand, J . Gouaihardou, C. Langlois, C. Lequien, F. Mal- froid, Y. Pourcelot, R. Renoux, R.; Sergot, S.E Toure, P. (195) S.T.P. Pharma Pratiques 5 : 482-94

22. Parthirana, W.K. & B.K. Gupta (1976) Can. J. Pham. Sci. 11: 30-2

23. Petrovick, P.R., M. Jacob, D. Gaudy, V.L. Bas- sani & S.S. Guterres (1991) Int. J. Pharm. 76: 49-53

24. De Souza, T.P., G. González Ortega, V.L. Bas- sani& P.R. Petrovick (2000) Acta Farm. Bonae- rense 19: 91-8

25. Farmacopéia Brasileira (1988) 4 ed., Sao Paulo: Andrei

26. List,=P.H. & P.C. Schrnidt, P.C. (1989) Phy- topharmaceutical Technology. CRC Press. Boca Raton, Fda.

27. Couto, A.G. (2000) Desenvolvimento e avali- acao tecnológica de granulado contendo pro- duto seco nebulizado de Phyllanthus niruri L. - Euphorbiaceae (quebra-pedra). Porto Alegre: Programa de Pós-graduacao em Ciencias Far- maceuticas da UFRGS. Dissertagao de Mestra- do

28. Lantz, R.J. (1989) Size Reduction In: Phama- ceutical Dosage Forms: Tablets (H.A. Lieber- man, 1. Lachman & J.B. Schwartz, eds.). 2 ed., New York: Marcel Dekker,. v. 2, cap. 3, p. 107-99

29. Wade, A. & P.J. Weller (1994) Handbook of Pharmaceutical Excipients. 2 ed., London: Pharmaceu tical

30. Masters, K. (1976) Spray Drying, 2nd ed., New York: John Wiley

31. Thomas, C . & Y. Pourcelot (191) Drug Devel- op. Ind. Pham. 19: 1964-74

32. Herzfeldt, C.D. & D. Scherer (1987) Acta Pham. Technol. 33 (suppl. 4): 1-3