Breno Moreno de GusmãoBP, a Beneficência Portuguesa de São Paulo

Caso Clínico: Mieloma Múltiplo elegível a TMO

• Mulher de 52 anos

• Em agosto/2019 Mieloma Múltiplo IgG Kappa R- ISS II

• Ao diagnóstico: anemia (Hb 9,8) e lesões osteolíticas na coluna (osteotomiacom cimento ósseo e vertebroplastia em julho/2019);

• FISH MO nuc ish(D11Z1,ATM)x3[158/200],(CCND1x3,IGHx2)[141/200]; Cariótipo MO - 46, XX [20].

CASO CLÍNICO

2

Caso clinico

3

Faz diferença a escolha de um

tratamento de 1ª linha ?

4

Spatial genomic heterogeneity in multiple myelomarevealed by multi-region sequencing

L. Rasche et al , Nature 2017

MIELOMA MULTIPLO:Tratamento 1ª linha elegível a TMO

VTD

N = 236

VCD

N = 236

P value

> = CR

> = VGPR

➢ = PR

19%

64%

93%

6%

37%

81%

0.001

0.001

0.001

VTD versus VCD as induction prior to ASCT

Moreau, Blood 2016, 127:2569

VTD

N = 157

VCD

N = 154

P value

> = CR

> = VGPR

> = PR

14.0%

66,3%

92,3%

9.1%

56,2%

83,4 %

0.22

0.05

0.01

Stage 3: 20% vs 4% CR

High Risk: 23% vs 8% CR

IFM 2013-04 ( 4 Cycles)

-Number CD34+ stem cells higher in the VTD (p, 0.5)

-Hematologic AEs greater in VCD arm; higher rates of PN in

VTD arm (7,7%)

Retrospective pair-mate analysis (3 Cycles)

Cavo et al Leukemia 2015

What are the Optimal Induction Regimens?:

Response to induction

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

VAD TD TAD LD BzD BzCD

VCD

BzTD KRD

Induction Regimen

Per

cen

t R

esp

on

se

ORR

CR

BzRD

VRD

- Adapted from: How I treat MM in younger patients by Stewart K, Richardson P , San Miguel JF . Blood 2009; 114: 5436-43

This translates into prolonged PFS

IRD

VRD

N = 407

VTD

N = 236

≥VGPR (%)

-Induction

-ASCT

MRD (10-4 ) (%)

-Induction

-ASCT

PFS @2y (%)

AE G3 (%)

-Discontunations

-PN

66

74

46

62

81

3

5,5

51

53

34

47

69

9

15

VRD versus VTD (x6): Spanish Experience (GEM10 vs 05)

Rosiñol et al ASH 2018

What are the Optimal Induction Regimens?:

Response to induction

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

VAD TD TAD LD BzD BzCD

VCD

BzTD KRD

Induction Regimen

Per

cen

t R

esp

on

se

ORR

CR

BzRD

VRD

- Adapted from: How I treat MM in younger patients by Stewart K, Richardson P , San Miguel JF . Blood 2009; 114: 5436-43

This translates into prolonged PFS

IRD

• Estudo fase 3 de DALINVI® em combinação com VTd versus VTd em pacientes com mieloma múltiplo recém diagnosticados elegíveis ao transplante (N = 1.085)

CASSIOPEIA

*dexametasona 40mg (via oral ou intravenosa) foi administrada: Ciclos 1 e 2: (dias 1,2,8,9,15,16,22 e 23), Ciclos 3 e 4 (dias 1 e 2) e dexametasona 20mg oral/IV foi administrada (dias 8,9,15 e 16) nos ciclos 3-4**dexametasona 20 mg foi administrada nos Dias 1, 2, 8, 9, 15 e 16 nos ciclos 5 e 6

D-VTd = daratumumabe + bortezomibe / talidomida / dexametasona. VTd = bortezomibe / talidomida / dexametasona. TACT= transplante autólogo de células tronco. RP = Resposta parcial. ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group.RC = Resposta completa. RCs = resposta stringent. SLP = Sobrevida Livre de Progressão. SG = Sobrevida Global. DRM = Doença Residual Mínima. ISS = International Staging System. SC = Subcutâneo. IV = Intravenoso. D+ 100 = 100 dias após TACTH

Moreau P. et al; Bortezomib, thalidomide, and dexamethasone with or without daratumumab before and after autologous stem-cell transplantation for newly diagnosed multiple myeloma (CASSIOPEIA): a randomised, open-label, phase 3 study. The Lancet. June 2, 2019; DOI/10.1016/S0140 6736(19)31240-1 S0140-6736(19) 31240-1

PROFUNDIDADE DE RESPOSTAS COM DARA-VTd

Taxas de respostas completa stringent significativamente maior

com DVTd x VTd no D+100 pós transplante

TRG = Taxa de Resposta Global; RCs = Resposta Completa stringent; RC = Resposta Completa; RPMB = Resposta Parcial Muito Boa; RP = Resposta Parcial; D-VTd = daratumumabe + bortezomibe / talidomida / dexametasona. VTd =

bortezomibe / talidomida / dexametasona

Elaborado a partir de Moreau et al. The Lancet 2019

Moreau P. et al; Bortezomib, thalidomide, and dexamethasone with or without daratumumab before and after autologous stem-cell transplantation for newly diagnosed multiple myeloma (CASSIOPEIA): a randomised, open-label, phase 3 study. The Lancet. June 2, 2019;DOI/10.1016/ S0140 6736(19)31240-1 S0140-6736(19) 31240-1

TAXAS DE RESPOSTAS :

Moreau P. et al; Bortezomib, thalidomide, and dexamethasone with or without daratumumab before and after autologous stem-cell transplantation for newly diagnosed multiple myeloma (CASSIOPEIA): a randomised, open-label, phase 3 study.The Lancet. June 2, 2019; DOI/10.1016/ S0140 6736(19)31240-1 S0140-6736(19) 31240-1

Paci

ente

s (%

)

Pós-indução

Pós-TACTH

D100 Pós TACTH Melhor Resposta*Pós-indução

Pós-TACTH

D100 Pós TACTH Melhor Resposta*

Doença estável/ Doença progressiva/Nãoavaliado

Resposta Parcial

Resposta Parcial Muito Boa

Resposta Completa

Resposta Completa Stringent

* No momento do cutoff clínico para a primeira análise da parte 1, independente da segunda randomizaçãoD-VTd = daratumumabe + bortezomibe / talidomida / dexametasona; VTd = bortezomibe / talidomida / dexametasona

Adaptado de Moreau et al. The Lancet 2019

FORTE: Study Design

• Multicenter, randomized, open-label phase II study

Gay. ASH 2018. Abstr 121. Gay. ASCO 2019. Abstr 8002. Slide credit: clinicaloptions.com

Patients with NDMM, eligible for

ASCT and < 65 yrs of age

(N = 474)

Arm A: KCd(n = 159)

Arm B: KRd(n = 158)

Arm C: KRd(n = 157)

Induction4 x 28-Day Cycles

SingleASCT

Arm C:KRd

Mo

bili

zati

on

Arm A: KCd(n = 159)

Arm B: KRd(n = 158)

Arm C: KRd(n = 157)

Consolidation4 x 28-Day Cycles

4 x 28-Day Cycles

Endpoint 1:postinduction VGPR

Endpoint 2: premaintenance VGPR, sCR, MRD

negativity, safety, rate of early relapse

Seco

nd

Ran

do

miz

atio

n R

KR

Dosing in slide notes.

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FORTE: Premaintenance Response Rates by Risk Status

Gay. ASCO 2019. Abstr 8002. Reproduced with permission. Slide credit: clinicaloptions.com

Re

spo

nse

Rat

e (

%)

*Unconfirmed patients missing immunofixation/sFLC analysis.

100

80

60

40

20

0

≥ VGPR 89% ≥ VGPR 87% ≥ VGPR 92%≥ VGPR 79% ≥ VGPR 86%≥ VGPR 86%

KRd-ASCT(n = 158)

KRd12(n = 157)

KRd-ASCT(n = 48)

KRd12(n = 39)

KRd-ASCT(n = 92)

KRd12(n = 94)

sCR CR confirmed/unconfirmed* VGPR

29%

16%

44%

26%

18%

43%

32%

14%

46%

15%

15%

49%

30%

17%

39%

29%

19%

38%

All Patients R-ISS I R-ISS II/III

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GRIFFIN Update: Phase II Study Design

▪ Multicenter, open-label, randomized phase II trial

Voorhees. ASH 2019. Abstr 691. Slide credit: clinicaloptions.com

D-VRd in 21-day cyclesD: 16 mg/kg IV D1, 8, 15

V: 1.3 mg/m2 SC D1, 4, 8, 11R: 25 mg PO D1-14

d: 20 mg PO D1, 2, 8, 9, 15, 16

(n = 104)

Transplant-eligible adults with ND MM, ECOG PS ≤ 2, and CrCL ≥ 30

mL/min*(N = 207)

D-VRd in 21-day cyclesD: 16 mg/kg IV D1

VRd: as in induction

D-R in 28-day cyclesD: as in consolidation Q4W or

Q8WR: 10 mg PO D1-21 of C7-9 and

15 mg PO D1-21 of C10+§

A

S

C

T

Induction: Cycles 1-4 Consolidation: Cycles 5-6† Maintenance: Cycles 7-32‡

*Lenalidomide dose was adjusted in patients with CrCl ≤ 50 mL/min. †Consolidation began 60-100 days after transplantation. ‡Patients completing maintenance phase were permitted to continue single-agent lenalidomide. §15 mg administered only If tolerable.

▪ Primary endpoint: sCR by end of consolidation with 1-sided α = .1Secondary endpoints: MRD, CR, ORR, > VGPR

VRd in 21-day cyclesV: 1.3 mg/m2 SC D1, 4, 8, 11

R: 25 mg PO D1-14d: 20 mg PO D1, 2, 8, 9, 15, 16

(n = 103)

VRd in 21-day cyclesVRd: as in induction

R in 28-day cyclesR: 10 mg PO D1-21 of C7-9 and

15 mg PO D1-21 of C10+§

Randomized 1:1

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GRIFFIN Update: Stringent Complete Response byEnd of Consolidation and Depth of Response

Voorhees. ASH 2019. Abstr 691. Reproduced with permission. Slide credit: clinicaloptions.com

sCR by End of

Consolidation

Depth of Response

OR: 1.57 (95% CI: 0.87-2.82)

1-sided P = .068

1-sided P = .016

▪ Median follow-up: 13.5 months

100

80

60

40

20

0

Pat

ien

ts (

%)

D-VRd(n = 99)

VRd(n = 97)

sCRCRVGPRPR

42.432.0

100

80

60

40

20

0

Pat

ien

ts (

%)

D-VRd(n = 99)

VRd(n = 97)

42.4

9.1

39.4

8.1

32.0

10.3

30.9

18.6

≥ CR:51.5% ≥ CR:

42.3%≥ VGPR:90.9%

≥ VGPR:73.2%

sCR: 1-sidedP = .068

ORR = 99.0%ORR = 91.8%

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GRIFFIN Update: Depth of Response Over Time

▪ Median follow-up at end of consolidation (primary analysis): 13.5 mos

▪ Median follow-up at clinical cutoff: 22.1 mos

Voorhees. ASH 2019. Abstr 691. Reproduced with permission. Slide credit: clinicaloptions.com

100

80

60

40

20

0

Pat

ien

ts (

%)

D-VRdVRd

sCRCRVGPRPRSD/PD/NE

End of induction

End of ASCT

End of consolidation

Clinicalcutoff

sCR Odds Ratio: 1.98 (95% CI, 1.12-3.49; P = .0177)≥ CR Odds Ratio: 2.53 (95% CI, 1.33-4.81; P = .0045)

26.3

52.5

7.1

12.1

12.1

59.6

6.1

21.2

8.1

39.4

9.1

42.4

16.2

17.2

62.6

3.0 8.2

43.3

6.27.2

35.1

8.2

46.4

5.2

14.4

25.8

8.2

30.9

10.3

32.0

18.6

7.2

18.6

15.5

45.4

13.4

≥ CR:19.2%

≥ CR:27.3% ≥ CR:

51.5%≥ CR:79.8%

≥ CR:13.4%

≥ CR:19.6% ≥ CR:

42.3% ≥ CR:60.8%

2.0 1.0 1.0 1.0

End of induction

End of ASCT

End of consolidation

Clinicalcutoff

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GRIFFIN Update: Progression-Free Survival andOverall Survival

Voorhees. ASH 2019. Abstr 691. Reproduced with permission. Slide credit: clinicaloptions.com

▪ Median PFS and OS were not reached in either study arm PFS OS

100

80

60

40

20

0

PFS

(%

)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30Mos

D-VRdVRd

12 months 24 months96.9%

95.3%

95.8%

89.8%

No. at riskVRd

D-VRd103104

9398

7793

7189

6989

6788

6486

4659

2027

65

00

100

80

60

40

20

0

OS

(%)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30Mos

D-VRdVRd

12 months 24 months99.0%

97.9%

95.8%

93.4%

No. at riskVRd

D-VRd103104

101100

9999

9699

8897

8496

7893

5570

2936

79

00

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GRIFFIN Update: Minimal Residual Disease atClinical Cutoff

Voorhees. ASH 2019. Abstr 691. Slide credit: clinicaloptions.com

MRD Status* D-VRd VRd P Value‡

ITT Population†

MRD negative, %MRD negative and ≥ CR, %

(n = 104)51.047.1

(n = 103)20.418.4

< .0001< .0001

Patients with ≥ CRMRD negative, %

(n = 79)62.0

(n = 59)32.2 .0006

MRD evaluable patients§

MRD negative, %(n = 77)

68.8(n = 65)

32.3 < .0001*MRD negativity threshold defined as 1 tumor cell/105 WBC. †Patients with missing/inconclusive MRD assessment were considered MRD positive. ‡Fisher’s exact test. §Includes patients with baseline andpost-baseline MRD samples.

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Daratumumab + KRd in Newly Diagnosed MM: Response

Jakubowiak. ASCO 2017. Abstract 8000.

▪ Median follow-up: 10.8 mos (range: 4.0-12.5)

▪ OS: 100% at follow-up

▪ Median number of treatment cycles: 11.5 (range: 1.0-13.0)After 4 Cycles, n = 21 After 8 Cycles, n = 15*

100

80

60

40

20

0

Res

po

nse

rat

e (%

)

After 4 Cycles, n = 21

100

71

5 5

100

80

60

40

20

0

Res

po

nse

rat

e (%

)

After 8 Cycles, n = 15*

10087

27 27

100

80

60

40

20

0

Res

po

nse

rat

e (%

)

Best Response, n = 21

10091

4329

Depth of response improved with duration of treatment

*5 patients who proceeded to ASCT before cycle 8 and 1 patient who discontinued due to PD at cycle 7 were excluded.

Slide credit: clinicaloptions.com

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• Tratamento: 4 ciclos de VTD-Daratumumabe (protocolo

Cassiopeia) - agosto a

dezembro/2019 . Sem

toxicidade

• Status pré-TMO: VGPR (redução de 94,8% do pico monoclonal)

CASO CLÍNICO

23

• Consolidação com Transplante de Medula Óssea Autólogo

• Condicionamento: Mel 200

• CD34+: 2,32 células x106/kg

• Enxertia neutrofílica no D+10 e enxertia plaquetária no D+12

Atualmente em tratamento de consolidação DARA-VTD

• Novas opções de tratamento de 1ª linha elegível ao TMO

• TMO ainda é mandatório em pacientes elegíveis .

• Aguardamos os resultados da 2ª parte do estudo Cassiopéia(manutenção com Dara em monoterapia) para a estratégia de

manutenção.

CONCLUSÕES

24

Obrigado pela atenção !E-mail: bgusmao@hotmail.com

www.drbrenogusmao.com.br

facebook.com/drbrenogusmao

@drbrenogusmao

@morenodegusmao

Breno Moreno de Gusmão

mailto:bgusmao@hotmail.comhttp://www.drbrenogusmao.com.br/

Breno Moreno de Gusmão

BP, a Beneficência Portuguesa de São Paulo

Simpósio Mieloma Múltiplo em pacientes de

1ª linha não elegível a TMO

26

Mulher de 82 anos

Janeiro /2019 diagnostico - MM de cadeia leve kappa, ISS 2/ DS IIIA

- Ao diagnóstico: anemia; lesões osteolíticas; pico monoclonal na região de beta-globulinas; IF sérica com componente monoclonal kappa;

- Kappa 10402,87/ Lambda 0,56/ Relação 2505,13; IgA 54/ IgG 736/ IgM 11; IF urinária com presença de cadeias Kappa livres na urina

correspondendo a aproximadamente 84% das proteinas totais urinárias

(proteína total na amostra : 3,77 g/L); Kappa

- FISH: Deleção IGH, trissomia 6 e deleção MYB. Cariotipo 46XX

CASO CLÍNICO

27

OS NOVOS TRATAMENTOS TEM MODIFICADO A TRAGETÓRIA DA DOENÇA.

Anderson K, Clin Cancer Res, 2016

O STATUS FITNESS TEM RELAÇÃO COM AS TAXAS

DE DESCONTINUAÇÃO E SOBREVIDA DOS

PACIENTES • Análise agrupada de 869 pacientes idosos recém diagnosticados (3 estudos)

Palumbo A, et al. Blood. 2015;125:2068-2074.

3-anos de SG Descontinuação em 12 meses

OS: fit (0) 84%, intermediate (1) 76%

(HR: 1.61; P = .42), frail (≥ 2) 57%

(HR: 3.57; P < .001)

Fit 17%, intermediate 21% (HR: 1.41;

P = .052), frail (≥ 2) 31% (HR: 2.21;

P < .001)

1.00

0.75

0.50

0.25

0

OS

(%

)

0 6 12 18 24 30

Mos

36

Fit

Intermediate fitness

Frail

1.00

0.75

0.50

0.25

0

Dis

co

nti

nu

ati

on

(%

)

0 6 12 18 24Mos

Fit

Intermediate fitness

Frail

Objetivos diferentes dependendo do paciente

INDIVIDUALIZADO – AVALIAÇÃO GERIÁTRICAAVALIAÇÃO GERIÁTRICA

SCORE DE FRAGILIDADE IMWG (Idade, ADL, IADL, Índice de Comorbidade Charlson)R-MCI (Idade, SP Karnofsky, Doença Renal e do Fígado, Fragilidade e Citogenética)

ÍNDICE DE FRAGILIDADE MAYO (Idade, SP ECOG, NT-ProBNP)

FIT INTERMEDIÁRIO FRAIL

OBJETIVO = Alta Eficácia OBJETIVO = Eficácia balanceada e SegurançaOBJETIVO = Baixa Toxicidade e Qualidade de

Vida

• Triplos• Duplos• Considerar ASCT

• Triplo em baixa dose• Duplos

• Duplos em Baixa dose• Tratamento paliativo e de suporte

M. Salvini. Expert Review of Anticancer Therapy. 2018; 18 (9): 917-930.

F. Gay, European Journal of Internal Medicine. 2018; 58: 64-69.

MGUS

Assintomáti

co Sintomático

MIELOMA

ATIVO

Pro

teín

aM

(g/L

)

20

50

100

RECAÍDA

RECAÍDA

Primeira linha

Plateau

remission

Segunda linha Terceira linha

1. Kurtin, S. E. Relapsed or relapsed/refractory multiple myeloma. J Adv Pract Oncol4. Suppl 1 (2013):5-14.

A profundidade e duração de resposta diminuem a cada linha de tratamento

APESAR DOS AVANÇOS, O MIELOMA MÚLTIPLO CONTINUA INCURÁVEL, COM ALTA TAXA DE RECAÍDA E UNIVERSALMENTE FATAL¹

Adaptado de Yong, K et al. Br J Haematol 2016;175(2):252-264.

EM CADA LINHA DE TRATAMENTO, ~15-35% DOS PACIENTES VÃO A ÓBITO

34% 23% 23% 14%

1L95%

2L61%

3L38%

4L15%

5L

1%

%

PACTES

MM EM

CADA

LINHA

% ÓBITOS

ENTRE AS

LINHAS

SOMENTE 1/3 DOS PACIENTES RECEBEM MAIS DE 2 LINHAS DE TRATAMENTO

ATINGIR RESPOSTAS PROFUNDAS É IMPORATANTE TANTO PARA OS

PACIENTES ELEGÍVEIS QUANTO PARA OS INELEGÍVEIS.

FISH, fluorescence in situ hybridization; ISS, International Staging System

Lahuerta JJ, Paiva B, et al. J Clin Oncol. 2017;35(25):2900-2910.

Sobrevida globalSobrevida livre de progressão

Pro

gres

sio

n-f

ree

surv

ival

(%

)

Time from diagnosis (months)

MRD- (n=318) median PFS: 70 monthsCR (n=130) median PFS: 36 monthsnCR (n=96) median PFS: 32 monthsPR (n=207) median PFS: 35 months

PACIENTES QUE ATINGEM DRM NEGATIVA TEM MELHOR PROGNÓSTICO DE SLP¹

1. Munshi NC et al. JAMA Oncol. 2017;3(1):28-35. 2. Barlogie B et al. Blood. 2014;124(20):3043-51. 3. Pa. Landgren O and Iskander K. J Intern Med. 2017;281(4):365-382. 4. Mohty B et al. Leukemia. 2012;26(1):73-85. 5. iva B, van Dongen JJM, Orfao A. Blood. 2015;125(20):3059-68.

Curvas Kaplan-Meier de SLP e SG por DRM

(Adapted from Munshi NC et al. JAMA Oncol. 2017;3(1):28-35.)

SLP: sobrevida livre de progressão SG: Sobrevida Global DRM: Doença residual minima

SLP por DRM Sobrevida global por DRM

SLP

(%

)

So

bre

vid

a c

um

ula

tiva

%

tempo tempoNo em risco No em risco

P

Mulher de 82 anos

Janeiro /2019 diagnostico - MM de cadeia leve kappa, ISS 2/ DS IIIA

INICIOU DARA-VMP

9º ciclo – diverticulite com perfuração

1 mês sem tratamento

Atualmente: Hb 12 g/dL, Leucocitos 3890/mm3, Neutrófilos

1970/mm3, plaquetas 240.000/mm3. U 41, Cr 0.91, KAPPA LIVRE

5.74, LAMBDA LIVRE 0.24 , REL K/L 23.92

CASO CLÍNICO: EVOLUÇÃO

36

48 24

SWOG S0777: PFS, OSP

FS

(%

)

Mos Since Registration

VRd (n = 242) 43

Rd (n = 229) 30

100

80

60

40

20

00

2472

Median

PFS,

Mos

HR: 0.71 (96% CI: 0.560-0.906;

P = .0018)

OS

(%

)

Mos Since Registration

100

80

60

40

20

00 48 72

VRd (n = 242) 75

Rd (n = 229) 64

Median

OS, Mos

HR: 0.709 (95% CI: 0.524-0.959;

P = .0125)

Median follow up: 55 mos

Durie B, et al. Lancet. 2017;389:519-527.

OBJETIVO PRIMÁRIO: SOBREVIDA LIVRE DE PROGRESSÃO

D-VMP = daratumumabe + bortezomibe / melfalana / prednisona ; VMP = bortezomibe / melfalana / prednisona

ASH 2019

Mediana de acompanhamento de 40,8 meses

ASH 2019 abstracts, poster 859. acesso em https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper123401.html

ASH 2019

D-VMP: SOBREVIDA GLOBAL

78%

68%

Mediana de acompanhamento de 40,8 meses

ASH 2019 abstracts, poster 859. acesso em https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper123401.html

SLP : DRd vs RdASH 2019

ASH 2019 abstracts, poster 1875 https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper123426.html

• Tratamento do paciente não elegível a TMO vem sendo atualizado com opções eficazes.

• Novos protocolos vs TMO em pacientes FIT > 70 anos• Individualizar o tratamento • Atenção ao Acesso • Minimizar toxicidade

CONCLUSÕES

42

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Breno Moreno de Gusmão

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