células do sistema imune - imunologia

8/13/2019 clulas do sistema imune - imunologia

1/28


2/28

ImunologiaUnidade I

MARTINS, Eduardo A. Pgina 1

Basicamente existem dois tipos de respostas imunes distintas: inata (ou natural) e adaptativa. A primeiradefine-se como aquela que est presente antes mesmo de entrar em contato com o antgeno. J a ltima definidacomo conjunto de mecanismos existentes no organismo que somente so ativados depois do contato com o agenteagressor. Dentre suas diferenas podemos citar: a inata mais inespecfica, pois ela j apresenta um nmero e tiposespecficos e pr-estipulados de receptores para substncias comuns a diversos antgenos (geralmentepolissacardeos, protenas, enzimas, compostos das membranas); apresenta efetividade limitada, pelos mesmosmotivos; a durao da adaptativa muito maior, em decorrncia da criao de clulas de memria (ver a frente); asclulas constituintes so diferentes.

Apesar de todas as diferenas citadas existem inmeras semelhanas. Na realidade, essa diviso meramente educacional, sendo que na imunologia avanada distino dos processos imunolgicos impossvel.Mesmo com o assunto sendo tratado de maneira simplificada pode-se perceber como veremos no decorrer doscaptulos, que h intensa relao entre os constituintes das duas imunidades (alguns at podem pertencer as duas).Alm disso, um ponto de extrema importncia que esses dois tipos de RI tenham: a tolerncia ao prprioorganismo, que inclusive uma das premissas bsicas da resposta imune.

Existem quatro premissas bsicas para as respostas imunes, que so:

Reconhecimento imunolgico: o sistema deve reconhecer o antgeno, ou seja, a presena de umainfeco deve ser detectada;

Funes imune efetoras: deve ocorrer resposta imune correta e condizente ao estmulo. Essa podeser de trs tipos: destruio do antgeno, ativao de outros sistemas ou diminuio da progressoda infeco;

Regulao imune: o sistema imune deve ser capaz de discernir o que proveniente do corpo e o que um antgeno (quando danificado gera as doenas autoimunes);

Memria imunolgica: mais relacionada a resposta adaptativa, que visa uma melhor resposta eminfeces futuras.

Clulas Componentes Conceitos Gerais

As clulas do sistema imune so denominadas leuccitos (leukos=branco), pois so clulas brancas do

sangue. O nmero de leuccitos por milmetro de sangue no adulto normal de 5.000 a 10.000. Ao nascimento, osangue da criana contm 20.000 leuccitos/mm de sangue e vai decrescendo com a vida e aos 12 anos atinge afaixa do adulto. Isso ocorre porque a criana ainda no tem as barreiras naturais do organismo completamentedesenvolvidas, tendo mais facilidades de contrair infeces de diversas naturezas. Por essa razo necessrio quehaja uma populao de leuccitos maior para a proteo da criana.

Denomina-se leucocitose o fenmeno em que o nmero destas clulas sobe acima de 10.000/mm desangue e leucopenia quando desce abaixo de 2.000/mm de sangue. Na leucemia (cncer de leuccitos)encontramos mais de 100 mil leuccitos/mm de sangue.

As clulas derivadas exclusivamente da medula so nomeadas de acordo com a sua colorao pelo coranteuniversal hematoxilina-eosina. So eles os leuccitos granulcitos: neutrfilos; eosinfilos e basfilos. A hematoxilina

um corante bsico e a eosina um corante cido. Os leuccitos eosinfilos tem afinidade pela eosina ,ou seja, temafinidade por corante cido (tambm chamado de leuccito acidfilo) e o basfilo tem afinidade pela hematoxilina,que um corante bsico, ento chamado basfilo. As clulas acidfilas se coram em vermelho e as basfilas em azulescuro. J os neutrfilos ou polimorfonucleares so corados por corante neutros, ou seja, de pH=7.

Os linfcitos so agranulcitos (quer dizer, sem grnulos no citoplasma), que so indentificveis pelamicroscopia ptica pelo sua imensa massa nuclear que toma quase todo o citoplasma. So clulas indiferenciadasentre si pela microscopia ptica, entretanto podem ser diferenciadas pelas tcnicas imunocitoqumicas que detectamo CD (cluster differenciation) possvel saber que tipo de linfcito est se observando. Os linfcitos so divididos emlinfcitos T, linfcitos B e linfcitos NK, sendo o LT responsvel principalmente pelo auxlio ao sistema imune eresposta imune celular, o linfcito B responsvel pela resposta imune humoral (com detalhes do captulo 5) e os

linfcitos NK pela resposta imune inespecfica. Os LT e os LB produzem resposta imune especfica, pois ambos soestimulados a partir de eptopos de antgeno especfico. Neste caso formaro populaes monoclonais especficaspara atacar o antgeno em questo.


3/28

Cap. 5 Clulas do Sistema Imune


Figura 1Esquema representando as principais clulas do sistema imune.

Temos ainda as clulas do sistema monoctico fagocitrio (SMF) antigamente conhecido por sistema retculo-endotelial). Estas clulas so especialistas em fagocitose e apresentao de antgeno ao exrcito do sistema imune.So elas : macrfagos alveolares, micrglia, clulas de Kuppfer, clulas dendrticas, clulas de Langehans emacrfagos em geral.

Tabela 1 Tipos de macrfagos, junto com suas localizaes e funes.

Naturalmente, as clulas pertencentes a diviso natural esto localizadas em todas as regies do organismo.J os linfcitos, salvo em situaes de infeces, esto confinados nos tecidos linfoides.


4/28

ImunologiaUnidade I


Tecidos Linfoides

So classificados em duas categorias:

Primrios ou centrais: responsveis pelodesenvolvimento e maturao de linfcitos (alm daproduo em alguns casos de outras clulas dosistema imune). So eles:

o Fgado fetal;o Medula ssea;o Timo.

Secundrios ou perifricos: propiciam um ambienteadequado para correta interao entre as clulas e osantgenos. So eles:

o Linfonodos;o Bao;o Tecidos linfoides associados a mucosas

(MALT).

TimoSituado no mediastino ntero-superior e na parte inferior do

pescoo, o local de maturao dos linfcitos T imaturos. um rgolinfide achatado, e mais ativo durante a infncia. Revestido por umacpsula de tecido conjuntivo frouxo, da qual se irradiam para o dentrodo parnquima do rgo pequenos septos interlobulares contendo vasos sanguneos. O parnquima tmico divididoem duas zonas distintas, um crtex externo, intensamente basfilo, e uma medula interna eosinfila.

Numerosos pequenos ramos da artria torcica interna e da artria tireoidiana inferior entram no timo atravsseptos interlobulares, se ramificando na juno corticomedular para suprir o crtex e a medula. Vnulas ps-capilaresna regio corticomedular tm um endotlio cbico especializado semelhante ao das vnulas de endotlio alto dos

linfonodos, o qual permite a passagem de linfcito para dentro e fora do timo. As drenagens venosa e linfticaseguem o curso do suprimento arterial; no existem vasos linfticos aferentes. Fibras simpticas e parassimpticasderivadas da cadeia simptica e dos nervos frnicos, respectivamente, acompanham os vasos sanguneos dentro do

timo.

O crtex tmico est carregado de clulas Tmaduras e em maturao. Estas sofrem subseqentematurao medida que se movem do crtex externoem direo medula. Na juno corticomedularencontra-se alguns macrfagos fracamente corados.Pequenos capilares revestidos por clulas endoteliaisachatadas invadem o crtex a partir da cpsula. Namedula tmica o componente epitelial mais abundante.Clulas reticulares epiteliais tm ncleos grandes epalidamente corados. Uma caracterstica particular damedula apresentao do corpsculo de Hassall,estrutura lamelada que participam na fase final damaturao da clula T. Na medula tambm encontrado um tipo de clula apresentadora deantgenos, conhecida como clula interdigitante tmica,que apresenta auto-antgenos para clulas T emmaturao e as auto-reativas so destrudas porapoptose. Isto conhecido como deleo clonal ou

seleo negativa.

Figura 2Representao de todos rgos linfoides.

Figura 3Processo de maturao de linfcitos no timo.


5/28



Medula ssea

As clulas hemopoeticas do fgado fetal e medula ssea dos adultos originam diretamente os linf. B. Ummicroambiente de direfenciao estabelecido e mantido por clulas estromais da medula ssea (rede de clulasepiteliais). Cada micorambiente destinado produo de um tipo celular especfico. As clulas estromais, alm defornecer molculas de adeso e da matriz extracelular, sintetizam tambm numerosas citocinas essenciais dahematopoese. A medula ssea contm clulas T maduras (atuando assim tambm como rgo linfide secundrio).

Bao

O bao um grande rgo linfide situado na parte superior esquerda do abdome. Recebe um ricosuprimento sanguneo atravs de uma nica artria, a artria esplnica, e drenada por uma nica veia esplnicapara dentro de sistema porta heptico. O bao executa a mesma funo para o sangue que os linfonodos executampara a linfa.

constitudo de polpa branca e polpa vermelha. A primeira consiste em agregados linfides, e a segundaperfaz a maior parte do rgo e um tecido altamente vascularizado. O bao possui uma delgada cpsula externafibroelstica, da qual se estendem trabculas para dentro do parnquima. O estroma constitudo por clulas e fibrasreticulares que sustentam o parnquima. Sendo assim, temos:

Polpa Branca: Tecido Linfide ao redor da arterola central (conhecido como bainha linfide periarteriolar-PALS). A bainha linfide periarteriolar contm reas de clulas T e engloba folculos ao redor da arterola centralcontendo clulas B. Polpa Vermelha: Consiste de sinusides e cordes celulares. Nela ocorre a hemocaterese(destruio de plaquetas e eritrcitos envelhecidos). As arterolas centrais circundadas pela PALS se abremlivremente nos cordes da polpa vermelha e a as plaquetas e hemcias velhas so fagocitadas por macrfagos.

A polpa branca circundada por uma zona marginal que contm macrfagos, APCs (clulas apresentadorasde antgenos), linf. B e NK. No bao, os linfcitos adentram a polpa branca na zona marginal e passam para ossinusides da polpa vermelha de onde saem pela veia esplnica.

Figura 4Localizao do bao e sua estrutura interna.

Linfonodos

Os linfonodos elaboram resposta imune contra antgenos circulantes na linfa (absorvida pelos vasos linfticosque so presentes em todo o organismo, exceto no crebro, globos oculares, cavidades medulares, cartilagens eplacenta). Assim, basicamente os linfonodos filtram antgenos e fludos intersticiais da linfa. Do mesmo modo que obao, os linfonodos so circundados por uma cpsula fibrosa.

Os linfonodos tm formato de rim e possuem um hilo no seu lado convexo. A linfa chega aos linfonodos pelosvasos aferentes no lado cncavo e penetra no seio subcapsular, o qual revestido de macrfagos. Em seguida, alinfa atravessa o crtex, paracrtex e medula (nesta ordem) e sai do linfonodo pelo hilo nos vasos eferentes.

Abaixo da cpsula, encontra-se o seio subcapsular, que contem fagcitos. J o crtex, que envolto peloseio subcapsular, rico em linf. B, pois contm folculos primrios e secundrios. Os folculos linfides do estruturasque podem desaparecer e formar-se em diferentes locais no transcorrer do tempo. Existem dois tipos de folculos:


6/28

ImunologiaUnidade I


PrimriosContm clulas B em repouso maduras, que so virgens ( ou seja, no foram desafiadascontra antgenos ainda).

Secundrios Tambm conhecidos como centro germinativos, possuem principalmente linf. B dememria originados de outros linf B que foram ativados por determinado antgeno. As clulas B emproliferao no centro germinativo tambm sofrem um processo de maturao por afinidade, em queos linf B respondem mais avidamente ao antgeno.

Entre o crtex e a medula, encontra-se o

paracrtex, que contem linf. T associados a APCs.Os linfcitos circulantes chegam aos linfonodosatravs das vnulas especializadas do endotlioalto (HEV) no paracrtex. Basicamente, a massade tecido linfoide presente nos linfonodos seconcentram no crtex e paracrtex. Sob oparacrtex localiza-se a medula, a qual possuilinfcitos T, B, plasmcitos e macrfagos.

Na medida em que a linfa circula peloslinfonodos, a partir dos vasos linfticos aferentespara eferentes, os antgenos so removidos pelas

clulas fagocitrias e transportados para o tecidolinfoide do linfonodo. Os linfcitos deixam olinfonodo somente atravs do vaso linfticoeferente presente no hilo. J a circulaosangunea do linfonodo entra e sai pelo hilo.

MALT

No encapsulado e encontrado na lmina prpria e submucosa dos tratos gastrointestinal, geniturinrio erespiratrio na forma de agregados difusos ou ndulos solitrios ou agregados com centros germinativos (folculos

secundrios).

Na parede intestinal, h tecido linfide difuso e placas de Peyer no ileo inferior, para as quais h umtransporte eficiente de antgenos realizado por clulas epiteliais M.

Figura 6Corte histolgico mostrando placas de Peyer (seta).

Circulao Linfocitria

A migrao dos linfcitos para os tecidos e linfonodos se d pelas clulas endoteliais especializadas dasvnulas ps-capilares (HEV) e saem pelos vasos linfticos eferentes, passando da para grupos de linfonodosmaiores e da para o ducto torcico, sendo a linfa ento coletada pela veia subclvica esquerda. Uma exceo disto

ocorre no bao, pois neste rgo os linfcitos no s entram, mas tambm saem atravs da corrente sangnea.

Nos linfonodos, as HEV so encontradas principalmente no paracrtex. As clulas que revestem as HEV soendoteliais cubides que expressam mlculas de adeso (E-selectina, P-selectina, ICAM-1, VCAM-1) e podem serativadas por meio de citocinas (ex: IFN-, Il-1, TNF).

Figura 5 Estrutura interna de um linfonodo em relao sua capacidadede criar um microambiente para o contato clula:antgeno.


7/28


8/28

ImunologiaUnidade I


Tabela 2 Diviso das clulas do sistema imune de acordo com suas funes.

Entre os vrios RRPs envolvidos em opsonizao,ativao de complemento e fagocitose, os TLRs sedestacam por seu papel central na ligao a patgenos einiciao da resposta inflamatria. Esses receptores estopresentes principalmente em macrfagos, neutrfilos eclulas dendrticas (DCs). Atualmente, 11 diferentes TLRs

j foram identificados, alguns localizados na membranacelular, outros no interior das clulas. Outros receptorespresentes em fagcitos, com importante papel na respostaimune, so aqueles para fraes do complemento,citocinas, interleucinas e imunoglobulinas (tipo FcR).

Em contraposio resposta inata, a respostaimune adaptativa depende da ativao de clulasespecializadas, os linfcitos, e das molculas solveis poreles produzidas. As principais caractersticas da respostaadquirida so: especificidade e diversidade de

reconhecimento, memria, especializao de resposta,autolimitao e tolerncia a componentes do prprioorganismo. Embora as principais clulas envolvidas na resposta imune adquirida sejam os linfcitos, as clulasapresentadoras de antgenos (APCs) desempenham papel fundamental em sua ativao, apresentando antgenosassociados a molculas do complexo de histocompatibilidade principal (MHC, major histocompatibility complex) paraos linfcitos T (LT).

Neutrfilos

So clulas polimorfonucleares (PMN), ou seja, possuem um ncleo bilobulado, trilobulado ou pentalobulado.A presenas deste lbulos nucleares ajuda na identificao destas clulas na microscopia ptica. Estes lbulos sointerligados por cromatina . A cromatina nuclear dos neutrfilos estando frouxa indica que a clula jovem, e se

estiver condensada indica clula antiga. Um pequeno apndice aparece ao lado do ncleo de neutrfilos de pessoasdo sexo feminino. Este apndice a manifestao visual da cromatina sexual (cromossomo X).

Figura 9Representao de um neutrfilo ( esquerda) e seu aspecto em cortes histolgicos ( direita).

ura 8Diferentes tipos de RRPs, assim como a maneira na qualao se estabelece.


9/28



So os leuccitos mais populosos do sangue, fazendo parte de aproximadamente 65% dos leuccitos dosangue. Eles so os principais fagcitos do sangue e participam da reao inflamatria, sendo sensveis a agentesquimiotxicos liberados pelos mastcitos, basfilos e complemento*. Agentes quimiotxicos so substncias queatraem os neutrfilos at o local, ajudando no movimento em direo ao agente agressor. A leucocitose de neutrfilospode indicar uma infeco bacteriana, visto que este leuccitos participam da fagocitose de bactrias e so altamenteestimulados numa infeco deste tipo, que chamado no de desvio esquerda no estudo do hemograma.

Os neutrfilos so clulas piognicas, ou seja, do o aspecto purulento nas inflamaes, aquele lquido

leitoso do pus. O pus formado por substncias bacterianas, bactrias mortas, sangue, mas principalmente porneutrfilos que morreram em combate. Eles possuem receptores de superfcie denominados LFA-1( presentetambm em macrfagos ) , que uma molcula de adeso, se ligando ao ICAM-1 dos endotlios, que se refere aoreceptor de neutrfilos nos vasos. Ao se ligar ao endotlio, o neutrfilo realiza a diapedese, que o processo no qualo neutrfilo atravessa os pros do endotlio dilatado em entra no tecido. O endotlio se dilata pela presena devasodilatadores como histamina, prostaglandina E2, prostaciclina e componete C5a do complemento.

Os neutrfilos possuem em sua membrana receptores para o componente C3b do complemento . O C3bestimula a fagocitose pelos neutrfilos e o componente C5a um importante quimiotxico para eles, aumentandotambm o seu metabolismo. O C3b gerada pela fixao do complemento e quando liberada na reao se liga aoreceptor de superfcie do neutrfilo fazendo opsionizao, ou seja, ajuda na ingesto do material pelos fagcitos. Osneutrfilos ainda possuem receptores da frao FC das IgGs chamadas de FCgamaR. Estas imunoglobulinas IgG

(neste caso so opsoninas) envolvem o material a ser fagocitado e se liga a este receptor de superfcie, ocorrendo aemisso de pseudpodes e englobamento da partcula.

O citoplasma destes granulcitos neutrfilos rico emgrnulos especficos (que se coram por corantes neutros), mastambm possuem grnulos azurfilos que no so especficos paraeles. Os grnulos azurfilos contm fosfatase cida , mielo-peroxidase, protenas bsicas e glicosaminas sulfatadas ( se coramem prpura pela colorao de Romanowsky). J os grnulosespecficos contm fosfatase alcalina, colagenase, lactoferrina elisozima.

A mieloperoxidase (MPO) uma enzima que compem osistema perxido de hidrognio-MPO-hialida. Este o sistemamais eficiente e mais importante anti-microbiana presente nogrnulos azurfilos dos neutrfilos. O mecanismo de ao dela sebaseia no seguinte:

O neutrfilo sintetiza perxido de hidrognio por ao daenzima superxido desmutase (SOD) a partir de 2 molculas desuperxido. A MPO converte o perxido de hidrognio em presenade uma hialida como o cloreto(Cl-) em HOCl-, que umpoderosssimo oxidante.Isto mata a bactria por oxidar sua

membrana plasmtica e criar ligao moleculares prejudiciais ( fazunio dos radicais sulfidrila dos aminocidos cistena das protenassuperficiais). Devemos destacar aqui uma doena denominadadoena granulomatosa crnica da infncia (DGC), que secaracteriza por defeito nos genes que codificam a MPO. Nohavendo a MPO, a criana fica muito vulnervel a infeces

oportunistas e recidivantes.

A lisozima presente nos fagcitos em geral, hidrolisa (quebra) a parede de bactrias gram-positivasprincipalmente. Este enzima hidrolisa a ligao entre a cadeia de cido N-acetil-murmico e o N-acetil-glucosaminada parede celular (camadas de peptidoglicana*).

A lactoferrina um ligante do ferro, que importantssimo para a vida e desenvolvimento da bactria.Quando a lactoferrina liberada no meio por exocitose, ela se liga a todo o ferro que encontra no caminho e mata abactria de fome, pois ela no tem ferro para ingerir. Essa lactoferrina tambm encontrada na saliva humana.

ela 3 Hidrolases e oxidantes dos lisossomas doscitos.


10/28

ImunologiaUnidade I


A APB (protena bactericida de aumento da permeabilidade) uma substncia altamente catinica que alteraa permeabilidade da membrana plasmtica das bactrias (que altamente aninica) e as mata por osmose (entradaexcessiva de lquido).

Colagenase digere o colgeno nos tecidos, e responsvel por criar o abcesso presente na inflamaespurulentas ( furnculo p. exemplo). Isso ocorre por que no pus esto presentes quantidade enorme de neutrfilosmortos que tiveram suas membrana plasmticas rompidas, o que liberou para o meio as suas enzimas, incluindo acolagenase.

As enzimas hidrolticas em geral necessitam de um pH ideal entre 4 e 5.Essas enzimas hidrolticas descritasacima esto presentes nos lisossomas dos neutrfilos na forma inativa pois o pH est alto. Quando se fundem aofagossoma formando o fagolissoma , o pH abaixa e ativa as enzimas, que vo agir sobre as bactrias presentes dofagossoma e fazer a digesto.

Figura 10Formao do fagolisossoma e as reaes envolvidas na destruio do antgeno.

Eosinfilos

Os eosinfilos so leuccitos granulcitos presentes na sangue em pequena quantidade. encontradofazendo parte de aproximadamente 3% dos leuccitos do sangue. binucleado e seu citoplama possuem grnulosespecficos que se coram pela eosina (acidfilos), que so lisossomas, sendo ricos em fosfatases cidas. Asnucleases presentes so as ribonucleases e as desoxiribonucleades que digerem o RNA e o DNA, respectivamente.

Funcionalmente esta clula capaz de fagocitar bactrias ou qualquer outro material estranho. Mas a suaprincipal funo no a fagocitose, mas sim a exocitose da PBM (protena bsica maior). Esta protena rica emarginina (aminocido bsico) e contribui muito para a acidofilia ( ou eosinofilia) dos grnulos desta clula, poissubstncias bsicas tem afinidade por substncias cidas. Ela txica para parasitas de humanos e causam a suamorte. Se o sangue do indivduo estiver com a taxa de eosinfilos alta (leucocitose eosinoflica) um grande

indicador de infeco parasitria. Um exemplo ainfeco por Schistossoma mansoni, no qual a grandeeosinofilia confirma a suspeita clnica e ajuda nodiagnstico.

Os eosinfilos tambm esto muito presentesem reaes alrgicas do organismo. Isto ocorre porqueo basfilo ou o mastcito, estimulado na reaoalrgica, libera o ECF-A ( fator quimiotxico dos

eosinfilos na anafilaxia) ou seja, um fator que atrai edirige os eosinfilos at o local da alergia. O eosinfilochega ao local da reao para resolver a reao (inibir)atravs da liberao de histaminase e aril sulfatase Bque destrem a histamina e o SRS-A respectivamente,

ura 11 Representao de um eosinfilo ( esquerda) e seuecto em preparaes histolgicas ( direita).


11/28



que so produtos inflamatrios liberados pelos mastcitos ou basfilos sensibilizados.

Basfilos

Os basfilos so granulcitos encontrados no sangue em pequena quantidade, variando entre 0 a 1% dosleuccitos. Esta clula grande, com ncleo volumoso, geralmente em forma de S e possui grnulos grandes nocitoplasma.

Os basfilos tem funo semelhante ao dos mastcitos. Possui aos mesmos mediadores nos seus

lisossomas, e possui tambm receptores de IgE. Participa de reaes alrgicas da mesma forma que os mastcitos.A diferena bsica entre oa basfilos e os mastcitos est no fato de os basfilos serem encontrados no sangue (no tpico do tec. conjuntivo) e da estrutura morfolgica. A origem tambm diferente, como se pode observar nocaptulo I referente a leucocitopoese.

A sua participao no choque anafiltico (sistmico) maior que o mastcitos, pois os basfilos so clulasque realmente esto presentes no sangue, e liberam os mediadores para a circulao.

Figura 12 - Representao de um basfilo ( esquerda) e seu aspecto em preparaes histolgicas ( direita).

Mastcitos

Os mastcitos so clulas do tecido conjuntivo, originado a partir de clulas mesenquimatosas (clulas degrande potncia de diferenciao que d origem as clulas do tecido conjuntivo).

Possui citoplasma rico em grnulos de colorao azul pelo HE (basfilos). A principal funo dos mastcitos armazenar potentes mediadores qumicos da inflamao, como a histamina, heparina, ECF-A (fator quimiotxicodos eosinfilos), SRS-A , serotonina e fatores quimiotxicos dos neutrfilos.

Esta clula no tem significado no sangue, sendo uma clula prpria do tecido conjuntivo. Ela participa dereaes alrgicas (de hipersensibilidade), na qual chama os leuccitos at o local e cria uma vasodilatao.

a principal clula responsvel pelo famoso choque anafiltico. O Processo de ativao da desgranu-lao(exocitose) se baseia na sensibilizao destas clulas (mastcitos), que ocorre em indivduos com uma predisposio

gentica na maioria dos casos. Esta sensibilizao ocorre da seguinte forma: o primeiro contato com o alrgeno(substncia irritante que causa a alergia) estimula a produo de IgE especficas que se unem aos receptores desuperfcie dos mastcitos, pois estes so rico em receptores de IgE. No segundo contanto, as IgE ligadas aomastcito se ligam ao alrgeno e desencadeia a liberao de todos os mediadores inflamatrios. Com isso ahistamina causa uma vasodilatao, a heparina anticoagulante, o ECF-A chama os eosinfilos e a fatorquimiotxico dos neutrfilos chama os neutrfilos ao local. O SRS-A (slow reacting substance of anaphilaxis)traduzindo significa substncia de reao lenta da anafilaxia e tem como efeito produzir contrao lenta damusculatura lisa. Esta contrao da musculatura lisa importante quando essa reao anafiltica ocorre no pulmo(devido inalao do antgeno) e leva a uma broncoconstrico (asma alrgica).A histamina tambm contribui muitona asma devido a presena de receptores histaminrgicos H2 que causam broncocontrico.

Sobre mecanismo de liberao dos mediadores o que ocorre, de um modo mais detalhado, a ativao daadenil ciclase pelo receptor de IgE estimulado. A adenil ciclase quebra o ATP em AMPc, que vai ativar uma enzimachamada de protena quinase A, que vai fosforilar filamentos contrteis do citoplasma. O AMPc tambm proprocionaa maior entrada de ons de clcio (Ca++), que favorece a contrao das miofibrilas. Essa contrao do citoplasmacarreia as vesculas cheias de mediadores para a membrana plasmtica realizando a exocitose.


12/28

ImunologiaUnidade I


Outro meio de causar a ativao da desgranulao dos mastcitos, porm sem a participao da IgE aligao dos componentes C3a, C4a e C5a do complemento e de IL-3 com receptores de superfcie. Os componentesdo complemento so liberadas na ativao da via clssica e a IL-3 liberada por linfcito T ativados.Essassubstncias so conhecidas como anafilotoxinas pois podem desencadear a reao anafiltica.

O efeito da reao anafiltico no paciente se manifesta clinicamente no local onde houve o contato com oalrgeno. Por exemplo, se for na conjuntiva dos olhos, ocorrer uma conjuntivite alrgica, no intestino uma diarrria evmitos, na pele ocorre edema angioneurtico e erupo maculo-papular. A urticria resulta de antgenos que foram

absovidos pelo trato intestinal e que vo causar alergia na pele. Esses casos podem ser tratados com hidrocortisonaou antihistamnicos. Foi descoberto que o interferon gama ( produzido por linfcitos T helper-1) pode inibir o processode secreo de IgE pelos plasmcitos, podendo assim impedir a desgranulao dos mastcitos.

importante que saibamos os efeitos sistmicos do choque anafiltico, que ocorre quando o antgeno inoculado na circulao sangnea do paciente. Este antgeno pode ser a penicilina, ou peonha de algum inseto(abelha) e etc. A histamina liberada em grande quantidade no sangue o principal responsvel pelo efeitossistmicos do choque anafiltico: taquicardia (efeito direto de receptores H2 no corao ou pelo efeito reflexobaroceptor pela queda da presso arterial), hipotenso arterial grave devido a intensa vasodilatao. Ocorrem aindaedema de glote (laringe) e efeitos gastrintestinais (diarria, vmitos...). Esse choque sistmico pode levar a morte porcolapso circulatrio e deve ser tratado imediatamente com administrao de adrenalina, pois o antagonistafisiolgico da histamina. A reao anafiltica tambm chamada de reao de hipersensibilidade tipo I.

Figura 13 - - Esta figura ilustra a ao dos mastcitos na reao de hispersensibilidade tipo I ou anafiltica. Oalrgeno no seu primeiro contato estimulou a resposta imune humoral, fazendo com que os plasmctios produzissem asIgE especficas para o alrgeno. As IgE se ligam aos mastcitos, fazendo-os ficar sensibilizados. No segundo contato, o

alrgeno se liga ao mastcito sensibilizadoe faz com que ele libere os mediadores da inflamao. O ECF-A oquimitxico dos eosinfilos. Estes chegam ao local e liberam o seu contedo lisossmico. Este contedo contem

susbtncias que vo hidrolisar(destruir) a histamina e o SRS-A liberado pelos mastcitos. A histamina o principalvasodilatador, levando a graves consequncias para o indivduo.

Moncitos/Macrfagos

Os moncitos esto presentes no sangue, constituindo-se de 3 a 8 % dos leuccitos circulantes. Omacrfagos no esto circulando no sangue, so clulas que aparecem no tecido conjuntivo ou no parnquima dealgum rgo, e originado a partir dos moncitos, que migraram at o local (veja captulo I).

Os moncitos tem ncleo ovide, ou em forma de rim e o citoplasma basfilo, com grnulos azurfilos. diferente do macrfago, que uma clula grande, amebide com retculo endoplasmtico rugoso e complexo deGolgi desenvolvidos.


13/28



Figura 14

Diferenciao de moncitos em macrfagos nos tecidos.O moncito tambm participa da formao dos granulomas na inflamao crnica granulomatosa. Eles se

fundem em formam as clulas gigantes de Langhans. Estas clulas multinucleadas gigantes tem grande capacidadefagocitria, e engloba partculas maiores, como fungos (paracoccidiodes, coccidioides, blastomyces etc.) e tambmbactrias (Treponema pallidum, Mycobacterium tuberculosis e M. leprae). No granuloma, os macrfagos (originadosdos moncitos do sangue) se modificam e viram clulas epiteliides, com grande atividade secretora e poucaatividade fagoctica. Elas secretam enzimas hidroltica que vo matar o ser estranho que est no granuloma. Estasenzimas tambm causam necrose no centro desses granulomas, como por exemplo, a necrose caseosa encontradana tuberculose.

Figura 15Formao de granuloma.

Os moncitos tambm formam os osteoclastos presente no tecido conjuntivo sseo. Estes osteoclastos soclulas que digerem a hidroxiapatita dos ssos e com isso liberam clcio e fosfato para o sangue. Ficamestacionadas dentro de cavidades denominadas lacunas de Howship. Sua atividade regulada pelo paratormnio,que estimula sua atividade. Quando o clcio do sangue cai abaixo de um limiar, as glndulas paratireides liberameste hormnio.

Os macrfagos so clulas de altssimo poder fagocitrio. O interferon gama* produzido por linfcitos Thelper estimula a fuso dos lisossomas com o fagossoma para que haja a digesto intracelular. Este fato

importante para entender diversas doenas como a leishmaniose difusa e a hansenase lepromatosa . Estesfagcitos possuem diversas enzimas hidrolticas em seus lisossomas.Ele no possui a mieloperoxidase, mas mata asbactrias por liberao de radicais derivados do oxignio, como o superxido, radical hidroxila e o perxido dehidrognio ( H2O2). Estes vo oxidar as membranas das celulares da bactria e formar pontes dissulfeto entre os


14/28

ImunologiaUnidade I


aminocidos cistena de diversas protenas estruturais da bactria, o que leva a morte da mesma. Entretanto, abactria pode possuir alguma enzima que degrada a H2O2, como a catalase presente no Staphilococcus aureus. Acatalase nesse caso um mecanismo de defesa da bactria, pois destri o perxido de hidrognio.

Figura 16 Relao entre a imunidade inata e adaptativa dependente dos macrfagos.

Possui funes de extrema importncia para o sistema imune:

Apresentador de antgenos: Os macrfagos so clulas que vo fagocitar a antgeno e diger-lo no fagolisossoma. Porm os seus eptopos* so levados at a superfcie da clula e apresentadoao linfcito T ou ao linfcito B. Ao mesmo tempo ele sintetiza o MHC-classe II que se combinar como linfcito T. Este ir estimular todo o sistema imune do organismo e convocar as clulas para oataque.

Limpador : Os macrfagos so clulas que chegam para fazer a limpeza de um tecido quenecrosou, ou que inflamou. Eles fagocitam restos celulares, clulas mortas, protenas estranhas, calosseo que se formou numa fratura, tecido de cicatrizao exuberante etc. Aps esta limpeza, osfibroblastos ativos ( no caso de uma necrose) vo ao local e preenchem o espao com colgeno.

Produtor de interleucinas: O macrfago o principal produtor da interleucina I (IL-1). Eleproduz a IL-1 quando fagocita organismos invasores (micrbios), que d o alarme para o sistemaimune. Esta citocina estimula linfcitos T helper at o local da infeco, onde sero apresentados aoseptopos nos macrfagos. Alm disso a IL-1 estimula a expanso clonal dos LThelper e dos linfcitosB especficos contra os eptopos (lembre-se: eptopos so molculas especficas dos antgeno que capaz de criar uma populao de clulas especfica para combat-lo)

A IL-1 responsvel pela febre nas infeces e inflamaes que ocorrem no corpo. Ela vai ao hipotlamo, nosncleos suprapticos e estimula a produo de prostaglandinas, que ativam o sistema de elevao da temperatura.Estes ncleos ativados vo fazer com que os vasos sangneos da pele se contraem. Com isso a pele retm o calordo corpo, fazendo-o esquentar. O suor que aparece na febre indica melhora, pois os vasos da pele se dilatam e asglndulas sudorparas esto em funcionamento, liberando gua, com isso mandando o calor para o meio externo. AIL-1 tambm estimula a ciclo-oxigenase no metabolismo do ac. aracdnico, aumentando a produo deprostaglandinas pelos leuccitos , que vai contribuir para a inflamao e dor (lembre-se que as prostaglandinasparticipam do mecanismo da dor). Alm disso a IL-1 estimula a sntese de protenas de adeso leucocitria nosendotlios (como a ICAM-1) e facilita a adeso dos leuccitos para realizar a diapedese. Outras funes da IL-1 sereferem aos estmulos para maturao dos leuccitos, descrito no captulo 1.

Os macrfagos so resposveis pelo sistema monoctico fagocitrio (SMF), pois vem da maturao dos moncitos

que chegam pelo sangue. Existem clulas que so morfologicamente diferentes dos macrfagos, mas tem a mesmafuno, e provm dos moncitos da mesma forma, sendo, ento parte do SMF. So eles:

Moncito sanguneo - circulante no sangue;

Micrglia - SNC;


15/28



Clulas de Kuppfer - fgado;

Macrfagos alveolares - pulmo;

Clulas dendrticas - regio subcortical dos linfonodos;

Mesangio intraglomerular - glomrulo de Malpighi renal;

Macrfagos sinusais dos bao - cordes de billroth da polpa vermelha do bao.

Macrfagos das serosas - peritnio, pericrdio e pleura;

Clulas de Langehans - pele;

Os macrfagos ou clulas de Langehans da pele quando inativados, viram histicitos. Estes reduzem as suasorganelas e diminuem o seu metabolismo ficando como um vegetal. Os histicitos so responsveis pela formao

da tatuagem, onde seu citoplasma fica cheio de pigmentos fagocitados.

Os macrfagos possuem receptores de superfcie ( ou marcadores) que so chamados de RC1 e FC-gamaRO RC1 o receptor que se interage com o componente C3b do complemento. A interao deste C3b com o RC1estimula a fagocitose dos macrfagos (opsionizao). J o FC-gamaR o receptor de IgG para a sua frao FC cujainterao causa opsionizao, estimulando a fagocitose (englobamento pela emisso de pseudpodes). Estesreceptores descritos acima so importantes, pois a bactria ou outros agentes estranhos costumam estar envolvidosde IgG e de componentes do complemento como o C3b. Outro receptor encontrado nos macrfagos o LFA-1 que responsvel pela adeso ao endotlio capilar (semelhante aos neutrfilos)

Um destaque deve ser dado para as clulas dendrticas dos linfonodos. Estes no expressam o MHC-classeII, apenas o RC1 e o FC-gamaR e mantm interaes de apresentao do antgeno aos LB dos linfonodos.

Clulas Dendrticas

As clulas dendrticas, especializadas na captura e apresentao de antgenos para os linfcitos, soconsideradas uma ponte entre a imunidade inata e a adaptativa, por serem atradas e ativadas por elementos daresposta inata e viabilizarem a sensibilizao de LT da resposta imune adaptativa. Residem em tecidos perifricos,como pele, fgado e intestino, onde capturam antgenos e se tornam ativadas, migrando para os linfonodos regionais,nos quais processam e apresentam antgenos proteicos ou lipdicos aos LTs. DCs imaturas so altamente eficientesna captura de antgenos, enquanto as maduras so muito eficientes na apresentao. Os antgenos capturados so

processados dentro da clula e apresentados em sua superfcie, inseridos em molculas do MHC. Em geral,antgenos proteicos so apresentados por molculas MHCs clssicas (de classes I e II) que estimulam LT.Antgenos lipdicos so apresentados por molculas MHCs no clssicas como CD1 e estimulam principalmenteLT e clulas NK/T.

Durante sua vida til, as DCs imaturas migram da medula ssea pela corrente sangunea, atingindo tecidosperifricos como a pele, onde se tornam residentes (clulas de Langerhans). Um aspecto curioso que as DCs soas primeiras clulas a chegar a um stio infeccioso, precedendo at mesmo os neutrfilos. Aps o contato com oantgeno, as DCs se tornam ativadas e migram pelos vasos linfticos at os rgos linfoides secundrios. Podemreceber sinais de maturao a partir de clulas NK, NK/T e LT, de molculas proinflamatrias, como citocinas,prostaglandinas e interferons e dos PAMPs. As DCs retm o antgeno nos rgos linfoides por perodos extensos, oque pode contribuir para a memria imunolgica. Essas clulas orquestram a migrao de outros tipos de clulas

imunes dentro dos linfonodos via secreo de quimiocinas e regulam a diferenciao, a maturao e a funo de LTde modo contato-dependente e por secreo de fatores solveis, sendo, portanto, fundamentais para o incio e acoordenao da resposta imunolgica adquirida.

H duas vias de diferenciao das DCs a partir de um progenitor comum. A via mieloide gera DCs mieloides(mDCs), entre os quais esto as clulas de Langerhans, as principais DCs na pele e as DCs intersticiais encontradasem outros tecidos. A outra via de diferenciao gera as DCs plasmocitoides (pDCs), que predominam no sangueperifrico e secretam grandes quantidades de interferon tipo I (IFN-/) na vigncia de infeces virais. As pDCs tmreceptores citoplasmticos capazes de responder a RNA (TLRs 7 e 8) e DNA (TLR9), enquanto as mDCs expressampreferencialmente receptores de superfcie para PAMPs, como peptidoglicanos (TLR2) e lipopolissacardeos (TLR4).

As DCs so decisivas para a determinao da ativao e do tipo de imunidade mediada pelos LTs. Em geral,DCs imaturas so tolerognicas, enquanto DCs maduras so imunoestimuladoras. Entretanto, em alguns contextos,DCs maduras podem expandir a populao de LTs reguladores. A induo de tolerncia ou resposta imune dependedo conjunto de sinais recebidos pelas DCs, tais como ativao de TLRs e citocinas presentes no meio. As DCspodem coordenar respostas dos LBs via ativao de LT ou diretamente, por substncias solveis como o INF-.


16/28

ImunologiaUnidade I


Figura 17Apresentao de antgenos pela clula dendrtica (APC profissional).

Clulas NK

As clulas Natural Killer (NK) tm origem na medula ssea,a partir de um progenitor comum aos LTs, constituindo de 5% a20% das clulas mononucleares do sangue. So uma importantelinha de defesa inespecfica, reconhecendo e lisando clulasinfectadas por vrus, bactrias e protozorios, bem como clulastumorais. Ademais, recrutam neutrfilos e macrfagos, ativam DCse linfcitos T e B. A expanso e a ativao das NKs soestimuladas pela IL-15, produzida por macrfagos, e pela IL-12,indutor potente da produo de IFN- e ao citoltica. Uma vez

ativadas, as NKs lisam clulas infectadas e tumorais e secretamcitocinas pro-inflamatrias (IL-1, IL-2 e principalmente IFN-).

A citlise mediada pelas NKs ocorre pela ao dasenzimas perforinas, que criam poros na membrana das clulas-alvo, e granzimas, que penetram nas clulas, desencadeandomorte celular por apoptose. As clulas NKs apresentam receptoresde ativao e de inibio, e o balano entre os sinais gerados poreles determina sua ativao. Uma classe de receptores pertence superfamlia das imunoglobulinas (KIR), enquanto a outra pertence famlia das lectinas tipo-C. No homem, h 14 receptores KIR, oitoinibidores e seis ativadores. Os receptores de inibio reconhecemmolculas MHC de classe I prprias, expressas na superfcie detodas as clulas nucleadas. De modo geral, h dominncia dosreceptores de inibio, impedindo a lise das clulas normais dohospedeiro, que expressam molculas de MHC de classe I.Clulas infectadas, especialmente por vrus, e clulas tumoraisfrequentemente apresentam baixa expresso das protenas de

MHC classe I, tornando-se vulnerveis ao das NK. A capacidade tumoricida das NKs aumentada por citocinascomo interferons e interleucinas (IL-2 e IL-12). Outra ao efetora das NKs a destruio de clulas revestidas poranticorpos IgG, via receptores Fc (FcRIII ou CD16), pelo mecanismo de citotoxicidade celular dependente de

anticorpos (ADCC).

ura 18 - Relaes realizadas pelas clulas NK.


17/28



Linfcitos B

Os LB so inicialmente produzidos no saco vitelino,posteriormente, durante a vida fetal, no fgado e finalmente namedula ssea. As clulas que vo se diferenciar em LBpermanecem na medula ssea durante sua maturao e os LBmaduros deixam a medula e entram na circulao, migrandopara os rgos linfoides secundrios.

As molculas responsveis pelo reconhecimento deantgenos nos LB so as imunoglobulinas de membrana, IgMe IgD. Estas so a contrapartida dos receptores de linfcitos T(TCR) e por analogia so denominadas receptores delinfcitos B (BCR) em alguns contextos.

Maturao

A maturao dos linfcitos B tem incio a partir dasclulas pr-B que expressam trs genes, TdT, RAG1 e RAG2,que comandam a recombinao gnica necessria para a

produo de imunoglobulinas. A montagem da cadeia pesadase inicia com a combinao aleatria de um segmento D e umJ, que a seguir se unem a um segmento V, definindo aespecificidade de reconhecimento do anticorpo que serformado, independentemente da poro constante que far parte da cadeia completa. Essa cadeia pesada seassocia a uma cadeia invarivel e expressa na superfcie como um pr-BCR, juntamente com as molculasassessrias Ig e Ig. Em seguida ocorre o rearranjo da cadeia leve k e, na falha desta, da cadeia . Cad a LBapresenta, portanto, um nico tipo de cadeia leve associado cadeia pesada. O sucesso na expresso de uma IgMcompleta na superfcie do LB leva progresso da maturao com subsequente produo de IgD de membrana.

importante ressaltar que todo rearranjo gnico ocorre no incio da maturao do LB, no estgio pr-B, ainda

na medula ssea, e de modo totalmente independente de qualquer contato com antgeno.O processo combinatriodos diferentes segmentos que compem as pores variveis das cadeias pesadas e leves e as diferentespossibilidades de associao entre elas resultam em cerca de 1011 especificidades diferentes de reconhecimentopelas imunoglobulinas.

A fim de restringir esse repertrio, mecanismos de seleo positiva e negativa atuam durante a maturaodos LB. Na seleo positiva, os LB imaturos expressando molculas funcionais de Ig de membrana recebem sinaisde sobrevivncia para prosseguir a maturao. No processo de seleo negativa, os LB imaturos, ainda na medulassea, que reconhecem antgenos prprios com alta afinidade sofrem apoptose ou entram em um processodenominado edio de receptor, no qual os genes RAG so novamente ativados e outra combinao V-J de cadeialeve gerada em substituio anterior, auto-reativa.

Os estgios de maturaodos LB so caracterizados por umpadro especfico de expresso degenes de imunoglobulinas e de outrasprotenas de membrana que servemcomo marcadores fenotpicos dessesestgios de desenvolvimento. Essasmolculas de superfcie cumpremfunes especficas importantes nasdiferentes fases de maturao do LB.

A existncia de anticorposmonoclonais especficos para cadaum desses marcadores permite quesejam feitos estudos sobre adistribuio e a dinmica da linhagem

Figura 20 Caractersticas da formao e ao dos linfcitosB.

Figura 21Fases da maturao dos linfcitos B.


18/28

ImunologiaUnidade I


de LB. Ademais, monoclonais contra algumas dessas molculas de superfcie tambm podem ser utilizados comfinalidade teraputica, atingindo determinadas subpopulaes de clulas da linhagem B.

Ativao dos Linfcitos B

Os LB so responsveis pela imunidade humoral que se caracteriza pela produo e liberao de anticorposcapazes de neutralizar, ou at mesmo destruir, os antgenos (Ag)contra os quais foram gerados. Para tal, os LB devem ser ativados, oque acarreta um processo de proliferao e diferenciao, queculmina na gerao de plasmcitos com produo de imunoglobulinascom alta afinidade para o eptopo antignico que originou a resposta.Para ativao, preciso que o BCR ligue-se a um eptopo antignico,o que desencadeia uma sequncia de eventos intracelulares. Alm doreconhecimento do antgeno, a ativao dos LB depende tambm deum segundo sinal ativador.

O complexo do receptor de LB (BCR) inclui, alm daimunoglobulina de membrana, duas cadeias peptdicas, Ig e Ig, que

tm funo de dar incio sinalizao intracelular aps o encontrocom o antgeno. As molculas Ig e Ig contm motivos de ativao

(ITAMs) que so fosforilados aps ligao do antgeno ao complexoBCR, e ativam fatores que promovem a transcrio de genesenvolvidos na proliferao e diferenciao dos LB.

Os LB funcionam tambm como clulas apresentadoras deantgeno, aps interiorizarem e processarem o Ag ligado ao receptorde superfcie (BCR). Os peptdeos gerados pelo processamento soexpressos na membrana dos LB ligados s molculas do complexomaior de histocompatibilidade (MHC) classe II, para apresentao aosLTCD4+ (auxiliares). A interao do complexo peptdeo/MHC classe IIcom o receptor de LT (TCR) inicia uma cadeia de eventos que levamos LT auxiliares expanso clonal e produo de citocinas que

estimulam a proliferao e diferenciao dos LB.

Protenas do complemento tambm fornecem sinais secundrios para ativao por meio do receptor para ofragmento C3d, denominado CR2 ou CD21, expresso na superfcie dos LB. O CD21 forma um complexo com outrasduas protenas de membrana, CD19 e CD81, permitindo o reconhecimento simultneo do C3d e do antgeno peloBCR. Esta ligao promove o incio da cascata de sinalizao de ambos os receptores, gerando uma resposta muitomaior se comparada resposta do antgeno no ligado molcula C3d. A possibilidade da ligao C3d/CR2 atuarcomo o segundo sinal para a ativao dos LB garante o desencadeamento da resposta frente a microorganismos eantgenos que ativam o complemento. Esse tambm um mecanismo de amplificao da resposta imune humoral,uma vez que anticorpos capazes de ativar o complemento vo resultar em maior estmulo dos LB.

Recentemente tem sido destacado o potencial dos LB em desempenhar suas funes aps ativao deoutros receptores relacionados resposta imune inata, tais como os Toll-Like Receptors (TLRs). Foi demonstradoque os LB expressam a maioria dos TLRs, tais como TLR-2, TLR-3, TLR-5 TLR-7 e TLR-9, respondendo a umaenorme variedade de ligantes que podem ser proteicos, polissacardicos, lipdicos e outros.

A resposta dos LB a antgenos peptdicos requer a ajuda dos LT auxiliares e esses antgenos so, por isso,denominados "antgenos T dependentes". Muitos antgenos no proteicos, com eptopos repetitivos, no necessitamda cooperao dos LT e so denominados "antgenos T independentes".

Tipos de Respostas

As respostas primrias e secundrias dos anticorpos para os antgenos proteicos diferem qualitativa e

quantitativamente.

Resposta Primria

O primeiro contato com um antgeno, por exposio natural ou vacinao, leva ativao de LB virgens, quese diferenciam em plasmcitos produtores de anticorpos e em clulas de memria, resultando na produo de

ura 22 Aspectos morfolgicos e funcionais doR.


19/28



anticorpos especficos contra o antgeno indutor. Aps o incio da resposta, observa-se uma fase de aumentoexponencial dos nveis de anticorpos, seguida por uma fase denominada plat, na qual os nveis no se alteram.Segue-se a ltima fase da resposta primria, a fase de declnio, na qual ocorre uma diminuio progressiva dosanticorpos especficos circulantes.

Resposta Secundria

Ao entrar em contato com o antgeno pela segunda vez, j existe uma populao de LB capazes dereconhecer esse antgeno devido expanso clonal e clulas de memria geradas na resposta primria. A respostasecundria difere da primria nos seguintes aspectos: a dose de antgeno necessria para induzir a resposta menor; a fase de latncia mais curta e a fase exponencial mais acentuada; a produo de anticorpos maisrpida e so atingidos nveis mais elevados; a fase de plat alcanada mais rapidamente e mais duradoura e afase de declnio mais lenta e persistente.

A magnitude da resposta secundria depende tambm do intervalo de tempo desde o contato inicial com oantgeno. A resposta ser menor se o intervalo for muito curto ou muito longo. Se for muito curto, os anticorpos aindapresentes formam complexos Ag/Ac que so rapidamente eliminados; se for muito longo, possvel que as clulasde memria tenham diminudo gradualmente com o tempo, embora a capacidade para deflagrar uma respostasecundria possa persistir por meses ou anos. O perodo timo para a induo de resposta secundria logo aps aqueda do nvel de anticorpos da resposta primria abaixo dos limites de deteco.

Nos dois tipos de resposta, primria e secundria, h a produo dos istipos IgM e IgG, porm, na respostaprimria IgM a principal Ig e a produo de IgG menor e mais tardia. Na resposta secundria, a IgG aimunoglobulina predominante. Nas duas respostas, a concentrao de IgM srica diminui rapidamente de maneiraque, aps uma ou duas semanas, observa-se queda acentuada enquanto a produo de IgG persistente. Vale apena enfatizar que os testes imunoenzimticos muito sensveis podem registrar nveis baixos ou residuais de IgM pormeses em alguns casos.

Figura 23 Cronologia das respostas linfocitrias.

Clulas B reguladoras

O conceito de LB reguladores (BREGS) foi introduzido por Bhan e Mizoguchi11 a partir de estudo comcamundongos LB deficientes (B-) cruzados com camundongos que no expressavam TCR (TCR-/-) edesenvolviam espontaneamente colite crnica. Os camundongos duplamente afetados (B- /TCR-/-) apresentaramdoena mais precocemente e inflamao mais exacerbada do que animais TCR-/-, mas que tinham LB. De modosurpreendente foi comprovado que, naquele modelo experimental, era possvel minimizar o efeito da colite no grupoB-/TCR-/-, pela administrao de imunoglobulinas purificadas e de autoanticorpos anticlulas epiteliais colnicas. Amelhora observada foi acompanhada de aumento no clearance de clulas apoptticas favorecido pelosautoanticorpos produzidos pelos LBREGS.


20/28

ImunologiaUnidade I


Outros estudos em modelos experimentais comprovaram a existncia de clulas com capacidadeimunomoduladora no pool de LB que, em um ambiente cronicamente inflamado, se diferenciam em um fentipo comalta expresso de CD1d, capacidade de produo de IL-10 e habilidade para suprimir a resposta inflamatria. OsLBREGS dependem de interao antignica e estimulao via molcula CD40L e B7, mas, uma vez ativadas,produzem IL-10 e TGF- suprimindo a ativao e diferenciao de LTCD4+, LTCD8+ e clulas NK/T, inibem aativao de clulas dendrticas e estimulam a diferenciao de LT reguladores. Mediante contato dos LBREGS comLT virgens h inibio da ativao do LT e da diferenciao em TH1

O estudo dos LBREGS em modelos animais deixa claro o papel regulador dessas clulas nas diferentesenfermidades. A comprovao da existncia dessas clulas no homem ser de grande relevncia para acompreenso das doenas autoimunes. Mais do que entender a diversidade de efeitos das citocinas anti-inflamatrias que asseguram as funes dos LBREGS, o seu estudo refora as evidncias da produo deautoanticorpos de modo fisiolgico com finalidade protetora.

Subtipos Especiais de Linfcitos B

Alm do LB convencional (B2) existem outros subtipos de LB como os B1 e os LB da zona marginal (MZ-B)do bao, que atuam como verdadeiras sentinelas em stios anatmicos especficos como: cavidade peritoneal,cavidade pleural e zona perifrica do bao, respectivamente. Estes subtipos assemelham-se muito aos linfcitos Te aos linfcitos NK/T por sua localizao em regies especficas e funo efetora com a utilizao de receptores

altamente conservados, mas capazes de reconhecer uma variedade limitada de patgenos. Ambos os subtiposexercem tanto as funes de clulas da imunidade inata como da resposta adaptativa. Por pertenceram aos doistipos de resposta, provavelmente essas clulas representam uma forma primitiva e conservada de imunidade.

Linfcitos B1

Os LB1 constituem uma subpopulao distinta dos LB convencionais (B2). Possuem forte capacidadeautorrenovadora e so encontrados principalmente na cavidade pleural, peritoneal e em menor quantidade no bao.So responsveis pela produo da maior parte das IgM naturais e tambm da maioria dos anticorpos de classe IgM,incluindo anticorpos contra LT, dsDNA, eritrcitos e anticorpos que reconhecem constituintes bacterianos comuns.Tem sido sugerido que os LB1 representam uma relquia evolutiva originada de uma linhagem primitiva da imunidadeinata que se tornou uma clula linfoide do sistema adaptativo, mas ainda mantm muitas caractersticas de uma

clula do sistema inato. Os LB1 parecem representar a primeira linha de defesa contra infeces sistmicas por vruse bactrias e so de fundamental importncia para o equilbrio homeosttico do organismo. Produzem anticorpospolirreativos e de baixa afinidade, importantes para remoo de clulas envelhecidas e/ou que sofreram estressecelular e proteo contra o desenvolvimento de doenas autoimunes e arterosclerose.

Os LB1 expressam baixos nveis dos marcadores B220/ CD45R, CD19, Mac-1 e IgD de superfcie, altosnveis de IgM de superfcie e so subdivididos em 2 grupos principais: B1a e B1b. Os LB1a expressam a molculaCD5 de superfcie em nveis intermedirios, enquanto os LB1b so CD5- e capazes de diferenciao em clulas comcaractersticas mielomonocticas com funo e morfologia semelhante ao macrfago. Foi verificado que a secreode IL-10 pelos LB1 modula a atividade fagoctica do macrfago in vitro, e a apresentao de antgenos na presenade IL-10 induz tolerncia ou diferenciao de LT em clulas supressoras, indicando um possvel papel

imunomodulador dessa populao celular.

Linfcitos B da zona marginal

As principais populaes de LB efetoras do bao so os LB da zona marginal (MZ-B) e os LB foliculares (FC-B). Os MZ-B so populaes especializadas de LB localizadas na regio perifrica ou marginal do bao, regiodenominada sinusoide esplnico. Neste stio esto localizados tambm os macrfagos da zona marginal que juntocom os MZ-B representam a primeira linha de defesa rpida, contra antgenos particulados da corrente sangunea.No entanto, fenotipicamente, estes linfcitos so muito semelhantes aos LB convencionais, sendo classificadastambm no grupo LB2.

Os FC-B, localizados nos folculos linfoides, atuam em um estgio mais avanado da resposta adquirida,

gerando LB de memria e plasmcitos por meio da resposta humoral T dependente comentada anteriormente nestareviso.

Os MZ-B, assim como os LB1, possuem um repertrio de reconhecimento antignico limitado, normalmenteautorreativo. Mas, ainda que autorreativos, eles so tambm polirreativos, com especificidade importante tanto para


21/28



remoo de restos celulares, como para o reconhecimento de antgenos bacterianos e virais. Outra caractersticaimportante destas clulas a propriedade que elas tm de gerar as chamadas respostas humorais T independentes,ou seja, podem responder avidamente a estmulos antignicos e se diferenciarem em clulas secretoras deanticorpos sem a necessidade de auxilio de LT. Juntos, MZ-B e LB1 fazem parte das chamadas repostas de memrianatural, pois geram rapidamente clulas efetoras nos estgios iniciais da resposta imune.

Linfcitos T

As clulas pr-T entram no crtex tmico pelas artrias e durante o processo de seleo e maturao migramem direo medula, de onde saem para a circulao. O processo de maturao dos LT envolve a expresso de umreceptor de clulas T (TCR) funcional e dos co-receptores CD4 e/ou CD8.

Os LT s reconhecem antgenos processados, apresentados por molculas de MHC na superfcie de umaclula apresentadora de antgeno. O TCR expresso na membrana dos LT em associao com um complexodenominado CD3, composto por cinco diferentes protenas da famlia das imunoglobulinas. O TCR responsvelpelo reconhecimento do complexo peptdeo-molcula de MHC, e o CD3, pelasinalizao celular subsequente.

TCR

O TCR formado por duas cadeias peptdicas da superfamlia dasimunoglobulinas, com uma regio varivel e uma regio constante, formadas apartir de segmentos gnicos que durante a maturao dos LT sofremrecombinao de forma semelhante do BCR. Em cerca de 95% dos LTcirculantes o TCR formado pelas cadeias e . Uma pequena porcentagem deLT apresenta TCR composto por cadeias e . As cadeias e so formadas

pela combinao de trs tipos de segmentos (V, J e C) e as cadeias e , quatro

tipos (V, D, J e C). H ~70 diferentes segmentos V, 60 J e 1 nico C. Para acadeia , h ~50 V seguidos de dois conjuntos compostos de 1 D, 6-7 j e 1 C.Nas cadeias e a variabilidade menor.

A grande diversidade de repertrio dos LT maduros gerada peloprocesso de recombinao somtica na qual um dado gene V, entre os diversospossveis, liga-se a um dado gene J ou combinao DJ. A diversidade derepertrio potencial dos LT algo em torno de 10. A recombinao entre osdiferentes segmentos mediada por enzimas expressas apenas durante a fase dematurao dos linfcitos.

Maturao de Linfcitos T

O processo de maturao dos LT ocorre em etapas sequenciais que envolvem a recombinao somtica eexpresso do TCR, proliferao das clulas, expresso dos co-receptores CD4 e CD8 e seleo positiva e negativainduzida por apresentao de antgenos prprios por clulas do estroma tmico.

Inicialmente ocorre o rearranjo dos genes da cadeia do TCR e, em seguida, da cadeia . Os timcitos, ou

linfcitos imaturos, comeam a expressar baixos nveis de CD4 e CD8 na superfcie, sendo, portanto, duplo-positivos.Nesta fase, os timcitos migram em direo medula tmica e entram em contato com Ag prprios apresentadospelas clulas epiteliais do estroma tmico. Apenas aqueles que se ligam ao complexo MHC/Ag com afinidadeadequada recebem estmulo para sobreviver (seleo positiva). Os timcitos cujo TCR no apresenta afinidade peloMHC prprio sofrem apoptose pela falta de estmulo (morte por negligncia). A interao com molculas MHC declasse I ou II determina a diferenciao do timcito em LT CD8+ ou CD4+, respectivamente. Continuando amaturao, os timcitos que sobreviveram seleo positiva e expressam apenas CD4 ou CD8 entram em

contato na medula com clulas dendrticas e macrfagos, clulas apresentadoras de antgenos (APCs)extremamente eficientes, que apresentam Ag prprios associados ao MHC. Os timcitos imaturos que interagem commuita afinidade com esses complexos morrem por apoptose (seleo negativa). As clulas que sobrevivem tornam-

se LT maduros, prontos para deixarem o timo e exercerem suas funes na periferia. Apenas cerca de 5% dasclulas que entram no timo tornam-se LT maduros.

Este processo de educao tmica visa garantir que os LT circulantes sejam tolerantes aos Ag prprios, mascapazes de reconhecer Ag estranhos ao organismo quando apresentados pelo MHC prprio. Entretanto, os

Figura 24 Semelhana entre os Ac e osTCRs.


22/28

ImunologiaUnidade I


mecanismos centrais de tolerncia no so absolutos uma vez que LT autorreativos podem ser encontrados naperiferia. Entre outros mecanismos de regulao perifrica, destacam-se diferentes populaes de LT reguladoresque atuam na periferia impedindo o desenvolvimento de autoimunidade.

Figura 25 Representao da maturao dos linfcitos B, muito semelhantes a maturao do linfcito T.

Linfcitos Efetores

Existem diversos subtipos de LT efetores. Classicamente os dois principais subtipos so os auxiliares (Th) eos citotxicos, que apresentam um receptor TCR e as molculas correceptoras, CD4 ou CD8, respectivamente.

Os LT CD4 (Th) so responsveis por orquestrar outras clulas da resposta imune na erradicao patgenos e sotambm muito importantes na ativao dos LB, macrfagos ou mesmo LT CD8. Os LT CD8 esto envolvidosprincipalmente nas respostas antivirais e possuem tambm atividade antitumoral. Ambos os subtipos apresentampapel muito importante no controle de patgenos intracelulares. Outros subtipos de LT efetores, encontradosespecialmente nas barreiras de mucosa e na pele, so os LT . Essas clulas so importantes nas respostasimunes contra antgenos comumente encontrados nesses stios anatmicos e representam um elo entre a respostaimune inata e adaptativa.

Linfcitos T CD4 Auxiliares (Th)

Os LTh so subdivididos funcionalmente pelo padro de citocinas que produzem. Durante o estmulofornecido por uma APC, um linfcito precursor Th0 pode se tornar um linfcito Th1, Th2 ou Th17, na dependncia do

ambiente de citocinas presente. Embora morfologicamente indistinguveis essas clulas apresentam distintospadres de citocinas secretadas e, consequentemente, diferentes respostas efetoras.

Linfcitos Th1

Os LTh1 produzem grandes quantidades de IL-2, que induz proliferao de LT (incluindo os prprios LTCD4de maneira autcrina) e tambm induz a proliferao e aumenta a capacidade citotxica dos LT CD8. A outra citocinaproduzida em grandes quantidades pelos LTh1 o INF-, uma citocina muito importante na ativao de macrfagosinfectados com patgenos intracelulares como micobactrias, protozorios e fungos, que apresenta tambm umpapel relevante na ativao de LT CD8. Os pacientes com sndrome de imunodeficincia em que o receptor de INF- est ausente sofrem de infeces graves por micobactrias. Existe um ciclo de retroalimentao positiva na ao do

INF- sobre outros LThO, induzindo sua polarizao para a via de diferenciao Th1 e inibindo a via Th2. A respostaTh1 essencial para o controle de patgenos intracelulares, sendo possvel que contribua para a patognese dedoenas reumticas autoimunes como artrite reumatoide (AR) e esclerose mltipla (EM). Entretanto, nos ltimosanos, uma nova subpopulao de LT, os LTh17, tem sido responsabilizada pelo processo fisiopatolgico dessasenfermidades.


23/28



Linfcitos Th2

A segunda populao Th muito importante nasrespostas imunes humorais o LTh2, que produz IL-4,IL-5, IL-6 e IL-10, favorecendo a produo deanticorpos.18As respostas Th2 esto associadas com asdoenas alrgicas e infeces por helmintos, uma vezque a IL-4 induz a troca de classe de imunoglobulinas

nos linfcitos B para IgE e a IL-5 induz a produo eativao de eosinfilos. De forma anloga ao INF-, a IL-4 tambm promove retroalimentao positiva para a viaTh2 e suprime a via Th1. Em situaes dehipersensibilidade imediata, como nas doenasalrgicas, a terapia visa a dessensibilizao imune Th2 einduo de respostas Th1 alrgeno-especficas. J emdoenas sabidamente causadas por LTh1, as citocinasTh2 tm sido consideradas protetoras, portanto a buscapela alterao no padro de resposta imune de Th1 paraTh2 tem sido muito estudada, visando a melhora ou orestabelecimento da tolerncia imunolgica. Entretanto,este paradigma bipolar tem sido reformuladorecentemente em funo do reconhecimento de novossubtipos de LT, principalmente as clulas Th17.

Linfcitos Th17

Os LTh17 representam um novo subtipo de LTefetores importantes na proteo contra infeco pormicroorganismos extracelulares. Foram originalmentedescritos em modelos experimentais de doenasautoimunes como encefalite autoimune e artrite induzida

por colgeno, que antes se acreditava serem mediadaspredominantemente por clulas Th1. Esta nova via dediferenciao Th comeou a ser elucidada com adescoberta da citocina IL-23 que, juntamente com IL-1 eIL-6, pode levar ao desenvolvimento de doenasautoimunes em modelos murinos por seu importantepapel pr-inflamatrio e indutor da diferenciao eativao de LTh17. Os LTh17 produzem citocinas IL-22,IL-26 e citocinas da famlia IL-17. As citocinas da famliaIL-17 so potentes indutoras da inflamao, induzindo infiltrao celular e produo de outras citocinas pr-inflamatrias.

A produo desregulada de IL-17 est associadaa vrias condies autoimunes, como: esclerosemltipla, doena intestinal inflamatria, psorase e lpus.Em pacientes com artrite reumatoide, nveis aumentadosde IL-17 foram encontrados na sinvia, onde atua comoum importante fator na ativao dos osteoclastos e

reabsoro ssea.

A via de diferenciao Th17 antagonizada pelas citocinas Th1 e Th2 e, em alguns modelos experimentaisde autoimunidade causada por LTh17, as citocinas Th1 e Th2 tm se mostrado protetoras. A exata compreenso dos

mecanismos de polarizao Th em humanos fundamental para um melhor entendimento dos mecanismosfisiopatolgicos das doenas inflamatrias crnicas e para o possvel desenvolvimento de formas mais eficazes deimunoterapia.

ura 26Representao dos tipos de linfcitos existentes.


24/28

ImunologiaUnidade I


Linfcitos T Citotxicos (CTL)

Os LT CD8 reconhecem antgenos intracitoplasmticos apresentados por molculas MHC de classe I, queso expressas por praticamente todas as clulas nucleadas. Clulas infectadas por vrus e clulas tumoraisnormalmente so reconhecidas pelos LT CD8. Aps adeso s clulas alvo apresentando um antgeno associado aoMHC e coestmulo adequado, os LT CD8 proliferam e, em um encontro subsequente, podem eliminar porcitotoxicidade qualquer clula que apresente esse antgeno especifico, independente da presena de molculascoestimulatrias. Os LT CD8 induzem a via de morte celular programada (apoptose) na clula alvo pela ao de

perforinas e granzimas e tambm podem levar apoptose pela expresso do receptor Fas L (CD95) que interagecom a molcula Fas nas clulas alvo.

Linfcitos

Uma pequena populao de LT perifricos possui TCR com diversidade limitada, composto por cadeias .

Essas clulas so comumente encontradas nas primeiras linhas de defesa do organismo, como as barreiras mucosase a pele, onde atuam como verdadeiras sentinelas de reconhecimento de padres moleculares, reconhecendo eapresentando antgenos, respondendo a eles e contribuindo tambm para ativao e proliferao de clulas dosistema imune. Essas clulas diferem dos LT , pois seu TCR pode reconhecer antgenos mesmo na ausncia deapresentao pela molcula de MHC, sendo ento consideradas verdadeiras sentinelas do organismo. Os LT

apresentam tambm memria imunolgica, respondendo mais vigorosamente em um segundo encontro antignico.

Os LT exercem suas funes efetoras de maneiras variadas, podendo, por exemplo, apresentar citotoxicidade(caracterstica primria de LTCD8). Estudos teraputicos tm explorado esta caracterstica citotxica contraantgenos tumorais. Os LT exercem tambm funo auxiliadora liberando citocinas como INF- (Th1) ou IL-4 (Th2),podendo inclusive atuar como APCs eficientes, pois possuem alta capacidade de apresentar antgenos aos LT,

mediando sua ativao e proliferao. Os LT so tambm capazes de ativar clulas dendr ticas e LB, ampliandoassim tanto a resposta imune celular como humoral.

Os LT trazem tona a discusso de um dos dogmas contemporneos da imunologia, a diviso do sistema

imune em sistema inato e adaptativo. O sistema imune inato responde rapidamente ao reconhecer padresmoleculares derivados de patgenos e capaz de induzir repostas imunes adaptativas pela liberao de citocinas eapresentao de antgenos. Em contraste, a reposta adaptativa age lentamente em um encontro antignico inicial,mas desenvolve memria imunolgica e responde rpida e vigorosamente em um encontro subsequente. Os LTpodem ser includos em ambos os braos da resposta imune, uma vez que exercem tanto as funes de clulas daimunidade inata como da resposta adaptativa. Sua participao nos dois tipos de resposta sugere que essas clulasrepresentam uma forma primitiva e conservada de imunidade.

Linfcitos T Reguladores

Vrias evidncias demonstram a importncia das diferentes populaes de LT reguladores na manutenoda autotolerncia imunolgica e no controle das respostas autoimunes. Assim, h grande interesse no estudo dessasclulas e de sua potencial aplicao no tratamento das doenas autoimunes.

As clulas com funo imunorreguladora apresentam como caracterstica bsica a capacidade de produode citocinas imunossupressoras, como IL-4, IL-10 e TGF-. Atuam em uma complexa rede de mecanismosreguladores destinados a assegurar a modulao das respostas imunolgicas frente aos diversos antgenosprovenientes de agentes infecciosos, tumores, aloantgenos, autoantgenos e alrgenos. Entre os LT com funoreguladora esto osLT reguladores de ocorrncia natural(TREGSCD4

+CD25+), descritos por Sakaguchi et al(1995),os LTR1que produzem IL-10 e suprimem o desenvolvimento de algumas respostas de LT in vivo,e os LTh3, capazesde impedir o desenvolvimento de enfermidades autoimunes mediante a produo de TGF-. Outros LT com funoreguladora so os LT , clulas CD8+Qa-1+, os LT CD8+CD28-(CD8+TR), as clulas NK/T e os LT duplo-negativos.

Linfcitos T REGULADORES DE OCORRNCIA NATURAL - TREGs

As clulas TREGS representam 5 a 10% do total de LT CD4+ no sangue perifrico, podendo tambm ser

isoladas diretamente do timo. As TREGSpresentes no timo so clulasnaiveque, quando saem para a periferia, se

tornam ativadas, adquirindo fentipo de memria.

As TREGSapresentam altos nveis de CD25 (CD25HIGHou CD25BRIGHT) e expressam CD45RO, CD62L, CD122,

HLA-DR, CD69, CD71 e o receptor para TNF induzido por glicocorticoides (GITR) entre outros. Expressam tambmo fator de transcrioFoxp3,encontrado predominantemente nas TREGStmicas e perifricas, que parece ter grande


25/28



importncia no desenvolvimento e funo das TREGS tanto em camundongos quanto em humanos. Pacientes commutao no gene FOXP3 apresentam a sndrome denominada IPEX (Desregulao imune, Poliendocrinopatia,Enteropatia, Sndrome ligada ao X), um distrbio autoimune que afeta mltiplos rgos com desenvolvimento dealergia e doena inflamatria intestinal. Aparentemente esses pacientes tm comprometimento no desenvolvimentodas TREGSe consequente defeito na funo supressora, levando a um estado de hiperativao de LT, que se tornamreativos contra autoantgenos, bactrias comensais do intestino ou antgenos ambientais incuos, desenvolvendopoliendocrinopatia autoimune, doena inflamatria intestinal ou alergia, respectivamente.

H interesse no estudo dos LT reguladores por sua funo chave na manuteno dos mecanismos deautotolerncia e regulao da resposta imune. Alm dos distrbios autoimunes associados ausncia/deficincia desua funo, existe interesse no seu estudo em situaes de exacerbao da resposta imunitria como nostransplantes, na doena do enxerto versus hospedeiro (GVHD), nos processos alrgicos e outras condies. Nessassituaes, uma abordagem teraputica seria estimular o nmero e a funo dessas clulas a partir da administraode frmacos, citocinas, molculas coestimulatrias ou outros elementos que potencialmente atinjam esta finalidade.

Linfcitos T Reguladores Duplo Negativos

A maioria dos LTCD3+ TCR expressam tambm molculas CD4 ou CD8. Entretanto, uma novasubpopulao de LT reguladores com receptor TCRmas CD4-CD8-foi descrita por Stroberet al,em 1989. Os LTduplo-negativos naturais perifricos com atividade supressora, denominados clulas T REG DN constituem uma

subpopulao de clulas presentes em tecidos linfoides e no linfoides. Existem em pequeno nmero, representando1% - 2% dos LT perifricos em humanos, podendo estar aumentados em algumas doenas autoimunes. As T REGDNproduzem predominantemente INF-, TNF-e pequena quantidade de TGF-e so capazes de suprimir a repostaimune alognica e xenognica mediada por LT CD4+ e CD8+, assim como a resposta a antgenos prprios.

O estmulo dos LTREGDN por antgenos especficos atravs do TCR importante para o desenvolvimento daatividade reguladora. Os LTREGDN so capazes de adquirir alopeptdeos a partir de complexos peptdeo-MHC deAPCs e apresentar esses peptdeos na sua superfcie. Essa apresentao permite a interao especfica dos LTREGDN com LT efetores reativos ao aloantgeno, que aps esse contato progridem para morte celular, Similarmente aosLTREGsCD4+CD25+, a supresso pelos LTREGDN tambm requer o contato clula-clula.

Na sndrome linfoproliferativa autoimune (ALPS) tipo Ia, os pacientes tm um acmulo de LT CD3+TCR+

DN na periferia como resultado de um defeito de apoptose. Acredita-se que o aumento do nmero de clulas DNnesses casos se deva perda das molculas CD4 e CD8 pelos LT senescentes que falham em morrer por apoptose.Neste caso especfico no h evidncia de que essas clulas tenham atividade reguladora.

Dados recentes indicam que os LTREGDN podem estar aumentados em algumas doenas autoimunes, talvezcomo uma tentativa de controlar as clulas efetoras. A completa caracterizao dos LT REGDN humanos poder terimplicaes importantes no entendimento e tratamento de doenas autoimunes e na rejeio de transplantes.

Linfcitos T Reguladores CD8+CD28-

As clulas caracterizadas imunofenotipicamente como CD8+CD28- reconhecem especificamente antgenosexpressos principalmente por APCs em associao ao MHC de classe I, mas no so ativadas por carecerem do

receptor CD28. Ao invs, suprimem a resposta proliferativa de LTCD4+ aloreativas nas imediaes. Este efeitosupressor no mediado por citocinas, mas requer a interao clula-clula entre LTh CD4+, LT supressoresCD8+CD28-e APCs apresentando antgenos alogeneicos.

O mecanismo de ao das clulas reguladoras CD8+CD28- no est completamente esclarecido e poucosestudos tm caracterizado a funo dessas clulas regulatriasin vitro.

Clulas NK/T

Praticamente todas as clulas que expressam TCRso restritas ao MHC, ou seja, reconhecem o antgenoapenas em associao a molculas do MHC prprio, e expressam co-receptores CD4 ou CD8. Uma pequenapopulao de LT expressa marcadores encontrados em clulas NK e so conhecidas como clulas NK/T, que

parecem tambm ter papel importante na regulao da resposta imune. As clulas NK/T apresentam expresso deTCR com cadeias de diversidade limitada. Esse TCR reconhece lipdeos ligados a molculas no-polimrficas,denominadas CD1 e semelhantes ao MHC da classe I.


26/28

ImunologiaUnidade I


As clulas NK/T parecem surgir do mesmo precursor que origina LT convencionais, mas so selecionadaspositivamente aps interaes de alta avidez com glicolipdeos associados a molculas CD1d expressas por clulasepiteliais ou medulares do tecido tmico.

Apesar do repertrio limitado, as clulas NK/T apresentam duas estratgias diferentes no reconhecimento depatgenos. A primeira, observada no reconhecimento de bactrias Gram-negativas, ocorre pela sinalizao dereceptores do tipo Toll (TLR) pelo LPS. A segunda ocorre pelo reconhecimento especfico de glicosilceramidaspresentes na parede celular bacteriana, apresentadas por CD1d. Essa ltima via de sinalizao assegura o

reconhecimento de patgenos que no apresentam ligantes para TLRs em sua parede celular.Devido ao reconhecimento de glicolipdios conservados, tanto endgenos (iGbeta3) quanto exgenos, essas

clulas esto envolvidas em respostas alrgicas, inflamatrias, tumorais e na autoimunidade, alm de participaremda regulao da resposta imune.

Reaes Inflamatrias

Em uma resposta inflamatria aguda, ou seja, inflamao aguda ocorre dois tipos de reaes que definemtodas as variveis dessa resposta e sua exteriorizao do ponto de vista clnico (tanto do ponto de vista de sinais esintomas como nos prprios sinais cardinais da inflamao). Essas respostas so definidas como vasculares ecelulares.

As reaes vasculares podem ser definidas em trs etapas: alteraesdo fluxo e calibre, aumento da permeabilidade dos vasos e remodelao dosistema linftico. As alteraes do fluxo so causadas pelos seguintesmecanismos: vasodilatao por meio da ao de mediadores (histamina e NO)o que aumenta o fluxo sanguneo causando calor e rubor na regio; aumentada permeabilidade, com posterior extravasamento de substncias; perda defludos pelo transporte citado e consequente acmulo de hemcias na regio,culminando com uma estase sangunea (mais tumor, calor e rubor); a estaseestimula e melhora as reaes celulares leucocitrias. O aumento dapermeabilidade resulta de: contrao das clulas endoteliais por meio de

mediadores qumicos (histamina); injria endotelial, resultando em necroseendotelial e desprendimento, por meio de injrias graves (por exemplo,queimadura) e pela destruio direta pelos neutrfilos; aumento na transcitose,com estimulao de organelas vesiculovaculares. As modificaes nossistemas linfticos so geradas por meio da liberao de fatores decrescimento por clulas da regio inflamada, principalmente VEGF, que temcomo funo diminuir o acmulo de lquido intersticial.

As reaes celulares so dividas em: recrutamento, reconhecimento eremoo, sendo que todos esto relacionados aos linfcitos e neutrfilos. Orecrutamento dividido em: marginao (a lentificao do fluxo sanguneocausa mudana da concentrao de leuccitos para a regio marginal,

favorecendo a interao entre receptores e a clula); rolamento (inflamaocausa aumento da expresso de molculas de adeso, as chamadasselectinas. Existem trs tipos de selectinas, E, L e P, que esto distribudos de modo diferente nas clulas. Elapromove uma ligao fraca que por sua vez diminui a velocidade da clula promovendo assim sua adeso posterior);adeso (por meio das integrinas, promovendo uma adeso mais forte ao endotlio e favorecendo a diapedese);diapedese (quimiocinas criam gradiente qumica que favorece passagem dos linfcitos por entre as clulasendoteliais. Vrias molculas participam do processo, como membros da superfamlia Ig ,PECAM-1 ou CD31, emolculas juncionais. Aps atravessar, atravessam membrana basal por colagenases e se movimentam porgradiente quimiottico. No tecido a enzima CD44 usada para fixar o leuccito na MEC); quimiotaxia (passagem delinfcitos para o tecido necessrio. As substncias que favorecem essa movimentao so: citocinas, complemento,LTB4 e peptdeos que contem um aminocido terminal N-formilmetionina e alguns lipdeos).

Figura 27 Reaes que ocorrem na

microcirculao e nos vasos em geral emuma inflamao aguda.


27/28



Figura 28Reaes celulares na inflamao aguda.

Aps o recrutamento deve ocorrer o reconhecimento. Essa etapa depende de uma srie de protenas receptoras,entre elas:

Toll (TLRs): Receptores associados a cinases, os ligantes so produtos microbianos e sua ativao estimulaproduo de citocinas e microbicidas;

Acoplados a protena G: Reconhece peptdeos bacterianos, quimiocinas, produtos do complemento emediadores lipdicos. Induz a quimiotaxia e a produo de substncias microbicidas;

Para Opsoninas: Receptores nos leuccitos, que reconhecem anticorpos (regio Fc), protenas docomplemento e lectinas. Essa ligao induz a fagocitose;

Para Citocinas: Reconhecem citocinas liberadas por outros agentes imunes. O IFN-gama o principalativador de macrfagos.

Figura 29Receptores envolvidos na resposta inflamatria.


28/28

ImunologiaUnidade I

Esse reconhecimento promove a ativao leucocitria. Aps essa ativao diversas vias so iniciadas e levamaos processos de fagocitose e morte intracelular, os principais meios de eliminao dos micrbios e tecidos mortos.Entre os mecanismos de morte mais importantes est a fagocitose. Esse processo envolve trs etapas:

Reconhecimento: ocorre por trs tipos de receptores na membrana dos fagcitos: Receptores de Manoseque reconhecem estruturas da PC de bactrias, Receptores Scavenger (limpadores) que reconhecem LDLoxidada e alguns micrbios, e Receptores para opsoninas que so ativados por opsoninas (como a IgG).

Englobamento: Aps a ligao da partcula ao receptor ocorre a emisso de pseudpodes que a envolvemformando um fagossoma intracelular.

Morte e degradao: O fagossomo formado se funde a lisossomos, se tornando fagolisossomo, dentro doqual ocorre a morte e degradao dos micrbios e clulas necrticas. Essa morte causada por: EspciesReativas de Oxignio, Espcies Reativas de Nitrognio e outras enzimas (elastase, defensina, arginina,catelicidina, lisozima e lactoferrina). Todas essas substncias esto nos lisossomos que se fundem aofagossomo.

Figura 30Fagocitose seus processos dentro da clula.

Referncias

Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Cellular and Molecular Immunology, 6a ed, Editora Saunders 2007.

Janeway CA, Travers P, Walport Mark, Shlomchik M.Imunobiologia O sistema imune na sade e na doena , 7ed, Editora Artmed, 2010.

ESQUITA JUNIOR, Danilo et al .Sistema imunitrio - parte II: fundamentos da resposta imunolgica mediada porlinfcitos T e B.Rev. Bras. Reumatol., So Paulo, v. 50, n. 5, Oct. 2010 .

CURVINEL, Wilson de Melo, et al. Sistema imunitrio - Parte I. Fundamentos da imunidade inata com nfase nosmecanismos moleculares e celulares da resposta inflamatria. Rev. Bras. Reumatol. vol.50 no.4 So PauloJuly/Aug. 2010.

KUMAR, Vinay; PERKINS, James A. Robbins e Cotran patologia: bases patolgicas das doenas. 8. ed. Rio de

Janeiro: Elsevier, 2010.

JUNQUEIRA, L. C. & CARNEIRO, J. Histologia Bsica. 10ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004.
http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_isoref&pid=S0482-50042010000500008&lng=en&tlng=pthttp://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_isoref&pid=S0482-50042010000500008&lng=en&tlng=pt

células do sistema imune - imunologia

Documents

Transcript of células do sistema imune - imunologia