Centro Biomédico Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes (IBRAG)
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Centro BiomédicoCentro BiomédicoInstituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes (IBRAG)Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes (IBRAG)
Departamento de Ciências Fisiológicas (DCF)Departamento de Ciências Fisiológicas (DCF)
Profª. Elaine de [email protected]
TIREÓIDETIREÓIDE
MorfologiaPeça Anatômica
Microscopia Óptica
Folículo tireoideano:unidade morfofuncional
Células C – Calcitonina
Paratireóides
MembranaMembranaApicalApical
TSHRTSHR
Golgi
RE
TgTg junçõesTTF-1TTF-1TTF-2TTF-2Pax-8Pax-8
FOLÍCULO TIREOIDEANO: Unidade funcionalFOLÍCULO TIREOIDEANO: Unidade funcional
BIOSSÍNTESE E SECREÇÃO DOS HORMÔNIOS TIREOIDEANOSBIOSSÍNTESE E SECREÇÃO DOS HORMÔNIOS TIREOIDEANOS
- Biossíntese- Biossíntese
NIS (Na+-I- co-transportador) Pendrina TPO (peroxidase) DuOX1, DuOX2 (NADPH-oxidase) Tireoglobulina DEHAL1, DEHAL1B, DEHAL1C (iodotirosina desalogenase) D1 e D2 (iodotironina desiodase)
Estrutura química dos hormônios tireóideosEstrutura química dos hormônios tireóideos
Ingestão recomendada de
iodo: 0,2 a 0,8 mg/dia
Metabolismo do Iodo
Simportador Na+/I-
O transporte de iodo é feito para o interior do folículo por uma proteína, que utiliza o gradiente do sódio, para transportar o iodo contra seu gradiente.
Tireoglobulina
• Alto peso molecular - dímero de 330 kDa (660 kDa), glicosilada.
• Contém múltiplos resíduos de tirosina.
• Regulação da transcrição do gene:– Tireotrofina - TTF1, TTF2, Pax 8
Tg mRNA
5’ 3’
Pax 8 TTF-1 TTF-2 UFA
Colóide
Citoplasma
TPOTPO
TirTirTirTir
TirTir
TirTir
II--
TgTg
tireoglobulinatireoglobulina
DITDITTT44
MITMIT
TgTg
TT33
MembranaMembranaapicalapical
I- I- PENDRINAPENDRINA
HH22OO22OO22
NADPHNADPH NADPNADP++
DuOXDuOX
A TPO e o acoplamento de iodotirosinasA TPO e o acoplamento de iodotirosinas
NISNIS
exocitose
síntese
II--
glicose aminoácidos
II--
proteólise
T4T3
MIT DIT
endocitose
TgTg
44TT33 eTeT
membr. basal
membr. apical
colóide
D1 e D2
TgTg T4T3
MIT DIT
TPOH2O2DuOX
DEHAL
TSHRTSHR
Na+
Na+
K+
I-
ATPase
Na+
Cl -
I- + Tg T3/T4
PTU/MMIPTU/MMI(-)
TSH
AMPc
NIS
I-
TPO
Na+
colóide
Membranabasolateral
Membranaapical
(-)(-)
Secreção dos hormônios tireóideos
Transporte plasmáticos dos HTsProteínas carreadoras:
– TBG– TBPA ou TTR– Albumina
T4T40,04 % livre0,04 % livre
99,96 % ligado99,96 % ligado
T3T30,4 % livre0,4 % livre
99,6 % ligado99,6 % ligado
Transportadores teciduais de HTs
Bernal, 2005Jansen et al, 2007
Transportadores de ânions orgânicos (NTCP, OATP1)Transportadores de aminoácidos (MCT8, LAT)
NoradrenalinaFrioLeptina Galanina
somatostatinasomatostatinadopaminadopaminaTRHTRH
hipotálamo
hipófise
TT44
TT33
OpiáceosJejumNPYSibstância P
T4 T3
+
+
+
TSHTSH
tireóide
T4 T3
FIG, RIM, MUSC (D1)TAM, MUSC, COR (D2)
REGULAÇÃO DA FUNÇÃO TIREOIDENAREGULAÇÃO DA FUNÇÃO TIREOIDENA
Glicocorticóides IL-1, IL-6, TNF
EstrogênioEstrogênio+
Auto-regulação tireoideana: Efeito Wolff-ChaikoffAuto-regulação tireoideana: Efeito Wolff-Chaikoff
TT33
TT44
TgTgII--
HH22OO22OO22
II--endocitoseendocitose
AMPcAMPc
IXIX
TSHTSH
Metabolismo de hormônios tireóideos
Desiodativo Não-desiodativo
Características dos 3 Características dos 3 tipos de desiodasestipos de desiodases
Papel Fisiológico
Produção de T3 plasmática
TT44
D1
TT33 TT33 TT33
TT44TT33
Produção de T3 intra-celular e
plasmáticoTT44
D2
TT33 TT33
TT44
TT33
Inativação de T3
TT22
D3
TT33 TT33 TT33
FigadoTireóide
Rim
SNCHipófise MúsculoPlacenta
TAMTireóide
SNCPlacenta
Pele
Localização
Desiodação
20%
80%
Tireóide
Extra-tireóide D2
D1
Origem do T3
T4 T3
D1 ou D2D1 ou D2A Tireóide produz todo o T4
circulante e o T3 sérico se origina
principalmente da conversão
extratireoideana de T4
Mecanismo de ação Mecanismo de ação dos HTsdos HTs
ReceptoresReceptoreselementos responsivos elementos responsivos
co-repressores e co-ativadoresco-repressores e co-ativadores
Mecanismo de ação hormonal
• Ações genômicas – interação com receptor localizado no núcleo das células;
• Ações não genômicas – representadas por efeito muito rápidos que não correspondem a modificação na transcrição gênica.
RReceptores nucleareseceptores nucleares
NR
HRE Pol II
Target gene
mRNA ProteinNR
H
O TR é uma proteína nuclear, firmemente aderida a cromatina (atua como regulador de transcrição)
Desiodase 10,5%
forma livre
0,02% forma livre
•Difusão •Transportadores de ânions orgânicos (OATP; NTCP)•Transportadores de aminoácidos (MCT)
NTCP- polipeptídio cotransportador Na+/taurocolatoOATP- polipeptídio transportador de ânion orgânicoMCT- transportador de monocarboxilatos
- Coração, SNC, MúscFíg, TAM
Distribuição tecidualDistribuição tecidual
- Não liga T3
- Fígado, rim, SNC, TAM
- Hipófise, hipotalamo
Isoformas do TRs
Mecanismos de ação dos hormônios tireóideos:
TR1, 2, 3 : aparecimento precoce durante o desenvolvimento
TR1, 2, 3 : aparecimento tardio durante o desenvolvimento
monômeros, homodímeros, heterodímeros
Receptores HT Ligação ao DNA
Ligação ao T3
Sítios
TR alfa 1 e alfa 2 Epitélio intestinal delgado, pulmões, durante estágios precoces do desenvolvimento TR alfa 1 ++ + Músculo esquelético, coração e tecido adiposo
TR alfa 2 + - Cérebro
TR beta 1 ++ + Fígado e rinsMenor proporção em: músculo estriado e cérebro
TR beta 2 ++ + Hipotálamo e hipófise
Barra e col., Arq Br Endocrinol Meta, 2004
Positivamente NegativamenteSíntese de AG (ácido graxo sintase)D1Enzima málicaEnzima lipogênica spot 14fosfoenolpiruvato carboxiquinasemGPDMiosina (cadeia pesada alfa)GHUCP1Mielina básica
Receptor de EGFMHC β PRL TSH α e β TRH desiodade tipo 2
GENES REGULADOS PELO TRIIODOTIRONINA (T3)
Efeitos biológicos dos HTsEfeitos biológicos dos HTs
Controle do crescimento e diferenciação celular
Manutenção do metabolismo energético
Mecanismo de Ação Hormonal
Ações não genômicas
• Aumento da captação de aminoácidos e glicose;
• Rápido aumento da atividade das calmodulinas e transportadores iônicos (Na/H, canais Na+ e Ca+2ATPase) em miócitos e cardiomiócitos;
• Aumento do consumo de O2 mitocondrial
• estabilização do mRNA da enzima málica e do GH
• Demonstração em células isoladas ativação de vias intracelulares
Migração Síntese proteícaApoptoseDiferenciaçãoProliferação
Receptor Integrina (Receptor Integrina (VV3)3)
Vias:PKCPI3K/AKTMAPK
Angiogênese
Aves e mamíferosT3
1. CRESCIMENTO2. DESENVOLVIMENTO3. REGULAÇÃO DA TAXA
METABÓLICA4. DIFERENCIAÇÃO
MAIORIA DOS EFEITOS DOS HTs SÃO “PERMISSIVOS”:
PROMOVEM SINTESE DE PROTEÍNAS QUE SÃO
REGULADAS AGUDAMENTE POR OUTROS HORMÔNIOS
CRESCIMENTO E DESENVOLVIMENTO
NECESSÁRIOS PARA:
DESENVOLVIMENTO NEURAL
(DIFERENCIAÇÃO CELULAR - SNC)
CRESCIMENTO ÓSSEO (GH)
SISTÊMICAS
AUMENTAM:
TAXA METABÓLICA BASAL
TEMPERATURA CORPORAL
DÉBITO CARDÍACO/ TAQUICARDIA
MOBILIZAÇÃO DOS ESTOQUES DE ENERGIA
• Desenvolvimento do SNC :diferenciação terminal - arborização, sinaptogênese, mielinização
• Maturação óssea :síntese de OHprolina, osteocalcina, fosfatase alcalina
• Maturação pulmonar :síntese e secreção do surfactante
Vida Intra-uterina
• Complementação da maturação neuronal
• Maturação óssea
• Crescimento ( GH e receptor de GH)
Vida Pós-natal
metabolismo oxidativo basal (termogênese obrigatória)• Ativa a termogênese facultativa
Vida Pós-natal
consumo de oxigênio: - Aumenta no, tamanho e atividade das mitocôndrias - Acelera turnover de ATP - Estimula os ciclos iônicos (Na+-K+-ATPase, Ca2+ATPase) 5% do efeito termogênico- Estimula ciclos de substratos (ptns, glicogênio e triglicerídeos) 25% do efeito termogênico - Estimula UCPs
UCP1- TAM
UCP2- Fígado, TAM, células B pancreáticas
UCP3- músculos estriados (humanos exclusivamente), TAM
Síntese de ATPSíntese de ATP
UCP – uncoupling protein
Inner mitochondrial membrane
Respiratory chain
HH++
ADPADP ATPATP
UCP1UCP1
HH++HH++
HH++HH++
HEATHEAT
Mecanismo de desacoplamento mitocondrial
Pecqueur et al., J Mol Med 79:48, 2001.
Ações dos HTAções dos HT
Taxa de Metabolismo BasalAtivação de ciclos celulares iônicos e de substratos
Na/K ATPase, Ca ATPase;Glicólise (tecidos excitáveis e rins); Lipólise e lipogênese (TA); gliconeogênese e glicogenólise (fígado);Contração e relaxamento muscular (sístoles, músculos
respiratórios, tônus, peristaltismo); síntese e degradação de proteínas; ciclo de Cori;Secreções exócrinas e anexas do TGI.
CCAALLOORR IIGGÊÊNNEESSEE
Sistema cardiovascular:
freqüência cardíaca força de contração do coração ( rec. -ADR, -MHC, Ca-ATPase)
Vasodilatação ( trocas gasosas e dos substratos energéticos)
Pressão arterial normal ( resistência periférica e débito cardíaco)
Sintese de acidos graxosLipóliseOxidação dos ácidos graxos
Lipogênese Lipólise
Metabolização do colesterol
Efeitos no Metabolismo Intermediário
Fígado
Tecido Adiposo
Metabolismo lipídico : lipólise e lipogênese síntese e degradação de
colesterol receptores hepáticos de LDL
Manutenção do status protéico
Metabolismo glicídico : absorção intestinal de glicose produção hepática de glicose GLUTs secreção de insulina via glicolítica
• Simpático-mimético : Amplifica a ação catecolaminérgica ( rec. -ADR em musculatura cardíaca, esquelética e adipócito)
• Hematopoiético : dissociação de O2 da hemoglobina
eritropoetina
• Pulmão : frequência respiratória
• Sistema muscular : síntese de proteínas estruturais velocidade da contração e relaxamento muscular
• sistema reprodutor :
homem mulher
HT (disfunção eréctil)
HT (reduz a libido)
HT (reduz libido)
HT (polimenorréia)
• TGI : peristaltismo e secreção de sucos digestivos
• Esqueleto : turn over ósseo
• Estimula :
- Absorção intestinal de ferro e vitaminas B6 e B12
- Conversão hepática de carotenos à vitamina A
- Vigília, fome, memória e aprendizado
- Turn over metabólico de vários hormônios e fármacos
Fatores que afetam a função tireóidea
- Desnutrição- Doenças crônicas (Diabetes mellitus, câncer, nefropatias)- Frio- Estresse- Programação metabólica
Tecido alvo Função Ação fisiológica
Músculo esquelético e TAM
Metabolismo Termogênese obrigatória e facultativa
Coração CronotropismoInotropismo
Beta-receptoresAumento das miosinas e serca
Sistema nervoso Desenvolvimento Maturação normal
Osso Desenvolvimento e remodelação
Crescimento normal e maturaçãoSíntese e reabsorção óssea
Tecido Adiposo Diferenciação e catabolismo
Pré-adipócito e lipogênese
Ácidos graxos Metabolismo Síntese e degradação colesterol; receptores LDL-col
Proteínas Metabolismo Síntese e proteólise
Carboidratos Metabolismo Glicogenólise; gliconeogênse; captação de glicose