Biologia molecular

CÂNCER

Para falarmos de câncer inicialmente vamos falar sobre alguns conceitos como

sinalização celular, ciclo celular, crescimento, morte celular e arquitetura dos

tecidos, para entendermos que as células neoplásicas violam as regras básicas

da biologia celular. Estima-se que um em cada 5 indivíduos da espécie humana

morrerá de câncer.

Nosso corpo (um organismo multicelular) funciona como uma sociedade/ ecos-

sistema de células, que se reproduzem por divisão celular e se organizam em

conjuntos denominados tecidos. Não se trata de um sistema de sobrevivência

do mais forte, cada célula tem sua função e seu tempo de vida médio, todas em

algum momento vão morrer. As nossas células colaboram entre si pois o objeti-

vo não é a sobrevivência da célula e sim do organismo. Para que esse compor-

tamento seja coordenado, as células alinham suas funções por meio da sinali-

zação celular, principalmente por meio de moléculas extracelulares.

As alterações que levam ao rompimento dessa harmonia celular em prol do

bem estar do organismo podem ser catastróficas. Por exemplo uma mutação

que confira divisão celular acelerada e diminuição da morte celular, pode levar

ao crescimento excessivo de um clone celular. Essa é a base do câncer: uma

doença onde um clone individual mutado passa a prosperar às custas das célu-

las vizinhas e por fim conforme o clone cresce e se dissemina, ele pode destruir

toda a sociedade celular.

As células neoplásicas possuem 2 características hereditárias: reproduzem-se

além dos limites normais da divisão celular e invadem e colonizam regiões dis-

tintas.

1) Neoplasia benigna

Multiplica-se em excesso, mas não invade outros tecidos, remoção cirúrgica

leva a cura.

2) Neoplasia maligna

Possuem capacidade de invadir outros tecidos.

O conceito de Invasividade é quando a célula se desprende do tecido, ganha a

corrente sanguínea/linfática, e forma tumores secundários chamados metásta-

ses em outros locais do corpo. Quanto mais disseminado, mais difícil a erradi-

cação do tumor.

O Câncer é classificado de acordo com o tecido de origem. Os epiteliais - carci-

nomas, tipo mais comum em humanos corresponde a 80% dos tumores em

adultos pois são tecidos com maior proliferação e maior exposição à fatores

carcinogênicos. Sarcomas são tumores derivados do tecido conectivo e células

musculares. Além dos carcinomas e sarcomas, temos os linfomas e leucemias

além dos tumores de sistema nervoso central.

Os tumores benignos ganham o sufixo - oma. Como por exemplo, adenoma,

que é um tumor glandular benigno. Condrioma, um tumor benigno do tecido

cartilaginoso.

A maioria dos cânceres possuem características que refletem sua origem. Por

exemplo o carcinoma de células basais (tumor derivado de queratinócitos) sin-

tetizam filamentos intermediários de citoqueratina. Melanoma (tumor derivado

de melanócitos) sintetizam grânulos pigmentados. As células basais são ape-

nas localmente invasivas e raramente fazem metástase, curadas prontamente

por cirurgia ou irradiação local. Enquanto isso melanomas metastatizam com

frequência, tumores de células diferentes possuem comportamentos diferentes.

• ORIGEM DO CÂNCER

Muitos cânceres surgem de uma única célula anormal. Uma célula sofre uma

mutação, e a transmite às células filhas e as suas descendentes acumulam mu-

danças determinando sobrevivência e divisão celular e crescimento aberrantes,

então na maioria dos cânceres estamos falando de uma população clonal.

Para uma única célula dar origem à um tumor, ela deve transmitir essa informa-

ção para as suas descendentes. Células tumorais possuem mutações somáti-

cas, elas compartilham anormalidades na sequência de DNA e se distinguem

das células normais do tecido. Os cânceres também são gerados por mudanças

epigenéticas - mudanças herdáveis na expressão gênica que são modificações

da estrutura da cromatina, mas não estão contidas na sequência de DNA. En-

tão para termos um câncer precisamos ter uma mutação em uma célula do te-

cido, que vai transmitir para a sua descendência. Fatores que levam à modifica-

ções genéticas podem levar ao câncer.

Então a carcinogênese pode estar implicada à fatores externos que levam à

alterações na sequência de DNA:

1) Carcinógenos Químicos

Alteração localizada na sequência de nucleotídeos

2) Radiação

Quebras cromossômicas e translocações (Raios X) e alterações específicas nas

bases do DNA (Raios UV)

Pessoas que herdam um defeito genético nos mecanismos de reparo do DNA,

suas células acumulam mutações de maneira elevada predispondo à maior ris-

co de câncer. Por exemplo os pacientes com Xeroderma Pigmentoso possuem

defeitos nos mecanismos de reparo do DNA induzidos por Raios UV, logo pos-

suem incidência de câncer de pele muito aumentada, é uma doença genética

que afeta igualmente ambos os sexos, caracterizada por sensibilidade intensa à

radiação UV. afeta a pele exposta ao sol e os olhos. paciente apresenta muitas

sardas e maior incidência de câncer de pele.

Uma célula precisa mudar e acumular mutações para se tornar uma célula neo-

plásica, uma única mutação não basta para transformar uma célula normal em

uma célula cancerosa. Estima-se que em um humano durante a vida ocorram

10 elevado a 16 divisões celulares, é um número imenso, e pode acontecer em

alguns casos de ocorrer erros nesse processo, levando à mutação. Diversas

evidências mostram que são necessárias diversas mutações e alterações epi-

genéticas. Se o câncer ocorresse após uma única mutação sua distribuição se-

ria igual em todas as idades, agora a incidência de câncer aumenta com a ida-

de, justamente pq vão ocorrendo acúmulo de mutações ao longo do tempo.

Mesmo quando estamos falando de exposição à fatores ambientais carcinogê-

nicos, estamos falando de uma exposição prolongadas, de muitos anos, para

que as células sofram uma primeira mutação e acumulem mutações em uma

mesma linhagem celular, desenvolvendo assim o câncer. Entramos no conceito

de Progressão Tumoral, que um distúrbio celular inicialmente pouco grave evo-

lui até se tornar um câncer. O aumento de consumo de cigarro veio seguido de

aumento de câncer de pulmão apenas 35 anos depois.

Progressão Tumoral: É a evolução de um distúrbio celular não grave até um

câncer por meio do acúmulo sucessivo de mutações somáticas.

Dentro do conceito de Progressão Tumoral temos a Leucemia Mielóide Crônica,

desordem proliferativa que cursa com superprodução não letal de leucócitos de

maneira crônica e que posteriormente evolui para leucemia mielóide aguda.

Então nós vemos uma desordem celular inicialmente identificada pela presença

do cromossomo filadélfia e posteriormente na doença aguda conseguimos

identificar outras alterações o que mostra que esse processo evoluiu e acumu-

lou mutações até dar chegar à leucemia mielóide aguda.

A alteração denominada cromossomo filadélfia é uma translocação 9,22 com

junção dos genes ABL (do cromossomo 9) e BCR (do cromossomo 22), vai ha-

ver a expressão de uma proteína ABL-BCR que vai intensificar a divisão celular.

A LMC no seu estágio final tem uma agudização da doença, chamada ‘crise

blástica’, que exemplifica como ocorre o processo de progressão tumoral.

Outro grande exemplo de alteração tumoral que nós podemos ver é a progres-

são do câncer de colo de útero, inicialmente nós temos um epitélio pavimentoso

estratificado com alteração do terço basal desse epitélio, o que caracteriza a

neoplasia intraepitelial cervical de baixo grau e depois todo o epitélio é tomado

classificando como neoplasia intraepitelial cervical de alto grau e posteriormen-

te com invasão da membrana basal está caracterizado o câncer de colo uterino.

• ALTERAÇÕES CELULARES NO CÂNCER

As evidências mostram que o Câncer em geral se desenvolve por um processo

onde uma população de células levemente anormal descendentes de uma célu-

la com uma única mutação, vai acumulando mutações e sofrendo seleção natu-

ral. Dessa maneira o tumor vai aumentando sua velocidade de crescimento.

Como esse processo de acúmulo de mutações é aleatório, ao acaso, demora em

geral muito anos para que esse processo ocorra. A cada passo dentro desse

processo evolutivo uma célula adquire uma mutação ou alteração epigenética

que lhe confere vantagem em relação às outras células, sendo mais aptas. As

células do câncer acumulam mutações à uma taxa anormalmente rápida, diz-se

então que são células geneticamente instáveis. A instabilidade genética obser-

vada em células cancerosas provavelmente vem de defeitos na capacidade de

reparar o DNA lesado ou corrigir erros de replicação. Essas alterações não cor-

rigidas, modificam a sequência do DNA levando à rearranjos, duplicações,

translocações.

As células neoplásicas crescem além do normal, e apresentam um controle de

crescimento alterado. Por exemplo uma célula normal: se dividem apenas

quando aderidas à uma superfície já a célula neoplásica consegue se dividir

mesmo quando não está aderida à uma superfície. Normalmente o crescimento

é inibido quando atingem a confluência, ou seja, quando uma célula encosta em

outras, nas células neoplásicas não há está inibição ao contato. As células nor-

mais precisam de estímulos ambientais pró divisão celular, as células transfor-

madas não tem esse comportamento

No tumor há alterações do metabolismo do açúcar: Um tumor em crescimento

necessita de nutrientes em abundância, o metabolismo tumoral é aumentado,

parece um embrião e não um tecido adulto. Elas consomem glicose de maneira

muito ávida, a taxa de captação de glicose do sangue pode chegar a ser 100

vezes maior que a das células normais. Porém quando temos um tumor pode-

mos ter o efeito Warburg - que consiste na síntese de ATP via glicólise mesmo

com oxigênio disponível, os produtos da glicose são usados para formar outros

substratos celulares e energia, mesmo quando oxigênio está abundante.

As células normais contam com mecanismos para proteger de danos causados,

ao ser identificado um dano celular é deflagrado um sinal de perigo que pode

levar em última instância à apoptose. As células cancerosas resistem à esses

danos e estresses e não entram em apoptose, então elas desenvolvem meca-

nismos de inibir essa resposta celular. Para que uma célula seja instável e acu-

mule mutações ela deve ter mutações que impeça ela de morrer diante de um

dano celular, para que estas células alteradas e anormais não entram em apop-

tose.

A maioria das células humanas normais possuem um limite máximo de divisões

que podem sofrer, o fibroblasto por exemplo pode se dividir de 25 a 50 vezes,

esse processo é chamado de senescência celular replicativa. Esse processo

ocorre pelo encurtamento progressivo de telômeros nas extremidades dos

cromossomos, quem faz a replicação do DNA telomérico é a telomerase, quan-

do esse telômero encurta demais um sinal de dano ao DNA é desencadeado

fazendo parada na divisão celular e podendo levar à morte celular. As células

cancerosas humanas evitam a senescência celular replicativa de duas formas:

elas podem manter a atividade da telomerase enquanto proliferam e assim seus

telômeros não diminuem ou ficam desprotegidos. Podem também desenvolver

um mecanismo baseado na recombinação homóloga (chamado ALT) para alon-

gar as extremidades de seus cromossomos.

O Tumor depende do seu estroma para adequado desenvolvimento, existe uma

constante comunicação entre o tumor e o estroma. O estroma fornece uma es-

trutura para o tumor. O estroma é composto por tecido conjuntivo normal com-

posto por fibroblastos e leucócitos inflamatórios assim como células endoteliais

que formam vasos sanguíneos e linfáticos além de células musculares lisas.

Com a progressão do câncer, o câncer induz modificações no estroma, e o es-

troma secreta proteínas de sinalização que levam ao crescimento do tumor.

As células cancerosas devem sobreviver e proliferar em um ambiente inóspito,

conforme a doença evolui o tecido tumoral adquire a capacidade de migrar e se

disseminar para outros locais do corpo. A metástase é um processo que acon-

tece em diversas etapas: O primeiro passo é as células se desprendem do tu-

mor primário. Invadir o tecido local e os vasos, mover-se ao longo da circulação,

deixar os vasos e então estabelecer uma nova colônia em locais distantes. A

invasividade é aspecto fundamental para que as metástases ocorram e esse

processo é evidenciado por crescimento desorganizado, com bordas irregulares

e com extensões nos tecidos vizinhos.

O processo de separação do tumor primário se dá pela ruptura de mecanismos

de adesão em geral. A invasão do tecido adjacente e parede dos vasos sanguí-

neos e linfáticos, podem formar metástases em linfonodos ou se instalar em

outros tecidos, como fígado, SNC ou ossos por exemplo, mas o tecido é ambi-

ente inóspito e em 1 a cada milhares ou milhões de células circulantes conse-

guem esse feito. Às vezes chegam a formar micrometástases e morrem.

Diversas propriedades contribuem para o crescimento canceroso:

1) Crescem quando não deveriam, glicólise ao invés de fosforilação oxidativa.

2) Se dividem quando não deveriam

3) Escapam dos sítios primários e proliferam em outros tecidos

4) Apresentam respostas anormais ao estresse, menos propensas à apoptose

5) São genética e epigenéticamente instáveis

6) Escapam da senescência celular replicativa, telomerase ou ALT

• ALTERAÇÕES GENÉTICAS NO CÂNCER

Há 2 tipos de genes fundamentais para o câncer:

1) Proto-oncogenes

Sua mutação, os chamados oncogenes, com hiperfunção leva ao câncer

2) Genes Supressores de Tumor

Mutações com perda de função favorecem o câncer.

Um Proto-oncogene importante diz respeito à família RAS, a proteína RAS

produto do proto-oncogene RAS é uma proteína GTPase monomérica, quando

ligada ao GTP está ativada e participa de vias de sinalização celular, e quando

ligada ao GDP está inativada. Aparece mutada em 30% dos cânceres humanos

e a mutação provoca permanência do GTP ligada à proteína com hiperfunção

da proteína Ras. O efeito é dominante apenas uma cópia do gene mutada leva

à esse fenótipo de hiperfunção de Ras.

Como ocorre essa alteração do proto-oncogene?

1) Proteína Hiperfuncional

2) Produção de proteína aumentada

3) Amplificação de cópias do gene

4) Rearranjo cromossômico com produção de proteína aumentada ou hiperfun-

cional

Como exemplo temos a mutação por deleção no receptor de EGF (fator de

crescimento epidérmico) na qual o receptor está ativado mesmo na ausência do

ligante. Dessa forma há uma hiperestimulação por fator de crescimento, que

leva à um fenótipo oncogênico, essa mutação está presente no glioblastoma,

um tumor de SNC.

O gene C-myc associado à via de sinalização que realiza crescimento e divisão

celular quando possui sua ação ou expressão aumentada, induz características

oncogênicas na célula, então temos como exemplo o Linfoma de Burkitt, um

tipo de linfoma de células B em que existe uma translocação do gene C-myc

para uma região com uma sequência reguladora altamente estimulatória levan-

do à superexpressão de C-myc que leva à aumento da divisão celular.

Para falarmos de Genes Supressores tumorais falaremos inicialmente do reti-

noblastoma, câncer de células da retina que ocorre em crianças, na sua forma

hereditária existem vários tumores nos dois olhos e corresponde à uma deleção

de uma banda no cromossomo 13, na forma não hereditária há 1 tumor em 1

olho e ocorre por deleção no mesmo lócus. Foi descoberto o gene Rb, que

quando ausente, por 2 mutações não funcionais leva ao retinoblastoma. O gene

Rb está ausente também em carcinomas de pulmão, mama e bexiga. O gene

Rb codifica a proteína Rb que é uma reguladora universal do ciclo celular, inter-

rompe o processo de divisão celular, sem elas as células proliferam em excesso.

O mecanismo pelo qual acontece a perda dos dois alelos dos genes supresso-

res tumorais consiste inicialmente na mutação pontual ou deleção em um alelo,

e posteriormente a perda do outro alelo por erros na segregação cromossômi-

ca. As alterações epigenéticas também podem levar ao silenciamento de genes

supressores tumorais, e foi visto que em células cancerosas esse tipo de silen-

ciamento epigenético é frequente e consiste em condensar a cromatina da re-

gião promotora do gene supressor tumoral impedindo a ligação deste ao com-

plexo da RNA polimerase, silenciando dessa forma esse gene.

Quando falamos sobre genes mutados no câncer um estudo com vários pacien-

tes conseguiram identificar três vias principais de mutações nesses pacientes:

1) Via Rb

Inclui o gene Rb e seus reguladores, essa via está associada ao controle do iní-

cio do ciclo celular

2) RTK/Ras/PI3K

Essa via possui esses 3 componentes principais e está associada à transdução

do sinal de crescimento e divisão celular do exterior para o interior.

3) Via p53

Uma célula do câncer precisa necessariamente perder o controle do crescimen-

to celular e divisão celular e adquirir resistência ao dano ao DNA.

Mutação na via PI3K/Akt/mTor estimulam crescimento de células cancerosas:

Essa via intracelular costuma ser estimulada por fatores proteicos externos co-

mo insulina e fatores de crescimento semelhantes à insulina, porém essa muta-

ção leva à ativação da via independente de fatores de crescimento. Essa via

estimula a síntese proteica, aumenta a captação de glicose e a produção de

acetil Coa no citosol para síntese de lipídeos. A PI3K ativa a Akt que ativa o fa-

tor de transcrição mTOR que atua aumentando a captação de glicose, aumen-

tando a produção de Acetil Coa e a síntese de proteínas. Essa via deveria ser

freada pela PTEN (gene supressor tumoral).

Mutações na via p53 levam a célula a sobreviver e proliferar apesar do estresse

e dano ao DNA: Gene p53 mutado em 50% dos cânceres. A p53 só atinge ní-

veis celulares em situações de dano grave celular como hipóxia, lesões por ra-

dicais livres, falhas no genoma, encurtamento excessivo de telômeros, estresse

osmótico. A via p53 quando ativada vai levar a célula por dois caminhos, ou a

uma parada no ciclo celular para tentar correção do dano celular ou apoptose.

p53 é um sensor de estresse celular.

Mecanismo de ação da p53:

1) Inibição do ciclo celular

Induz a transcrição de p21 que vai codificar uma enzima que vai se ligar à ci-

nase dependente de ciclina(cdk) e aí impede a progressão da célula pra fase S e

a replicação do DNA.

2) Indução da morte celular

Proteína p53 vai induzir a transcrição de proteínas BH3 Puma e Noxa, que vão

ativar a via intrínseca/mitocondrial das caspases.

O Câncer em sua progressão se torna cada vez mais heterogêneo: Os clones

são instáveis e vão sofrendo mutações, e subpopulações se formam, estudos

demonstraram áreas heterogêneas em um tumor, as células cancerosas de uma

região divergiam das células cancerosas de outra região, se houver uma vanta-

gem evolutiva, esse subclone aumentará sua proporção na comunidade, até

tomar tudo.

Em um tecido normal nós temos as células diferenciadas e as células tronco, em

tecidos de renovação constante (pele, revestimento de TGI e TGU e medula

óssea) as células tronco são responsáveis pela renovação do tecido. Elas se

dividem e metade continuam como células tronco e a outra metade se divide

como células diferenciadas.As células tronco tumorais dificultam a cura do cân-

cer: As células tronco tumorais seriam células tronco com capacidade indefinida

de se dividir, e seriam essenciais para a manutenção do tumor, as células tumo-

rais diferenciadas tem um grau máximo de divisão, enquanto as células tronco

tumorais não. Isso mostra que a população de células do tumor é mais hetero-

gênea do que acreditávamos e uma terapia que trata um fenótipo não necessa-

riamente trata o outro, a radioterapia e os fármacos citotóxicos que atuam em

células com alta taxa de divisão, pouco atuam em células de divisão lenta, que

ficam vivas e recidivam a doença.

Tomaremos como exemplo agora o CCR (Carcinoma Colorretal): O epitélio do

intestino grosso e do reto sofre rápida divisão a partir de células tronco em

criptas intestinais para renovação do epitélio, uma mutação leva à progressão

tumoral até virar um tumor. Inicialmente ocorre uma neoplasia benigna o ade-

noma que aparece sob a forma de pólipo, quanto maior o pólipo mais suspeito

ele é. Em torno de 10 anos acumulando mutações esse adenoma pode progre-

dir para o adenocarcinoma.

No CCR normalmente temos 3 vias principais mutadas: K-Ras, p53 e APC (ge-

ne supressor tumoral). APC está ligada à polipose adenomatosa familiar. A

APC atua na via Wnt, a beta catenina é inativada pela APC e degradada, quan-

do a APC está mutada, ela não inibe a beta catenina que se acumula e atua

como fator de transcrição induzindo a proliferação celular. CCR e defeito no

mecanismo de reparo ao DNA: HNPCC (CCR hereditário não polipomatoso)

aumenta risco de CCR sem pólipo e genoma normal, ao contrário de pacientes

sem HNPCC que o genoma é aberrante com translocações, deleções, aneuploi-

dias. Há mutação no gene associado ao reparo de pareamento incorreto de

DNA (análogo de mutS e mutL em bactérias).

Etapas da progressão tumoral do CCR: mutações de APC ocorrem precoce-

mente presente em pólipos benignos. instabilidade genética também surge

precoce. mutação de k-Ras ocorre mais tardiamente assim como mutações de

p53.

• PREVENÇÃO E TRATAMENTO DO CÂNCER

Muitos casos de câncer podem ser prevenidos: estudos epidemiológicos suge-

rem que 80 a 90% dos cânceres podem ser prevenidos ou postergados com

controle de fatores ambientais. Então todos temos noção de que o cigarro é

cancerígeno e que é um fator de risco importante para diversos tipos de câncer,

mas vamos conversar sobre fatores ambientais em geral. Estudo mostra que

imigrantes de um país para o outro adquirem epidemiologia do local onde vi-

vem. 50% dos cânceres podem ser evitados por mudança no estilo de vida: O

tabaco é o fator ambiental mais importante implicado em câncer de vários ti-

pos.

Vírus pode atuar levando ao câncer: 15% dos casos de câncer são associados à

infecções virais.

1) HPV: CA de colo uterino

2) HBV e HCV: Carcinoma hepatocelular.

3) EBV: Linfoma de Burkitt e Carcinoma Nasofaríngeo

4) HSV-8: Sarcoma de Kaposi

5) HTLV 1: Leucemia/linfoma de células T do adulto

Os vírus de DNA ao entrar numa célula podem assumir 2 ciclos: o lítico e o li-

sogênico. o lítico consiste em usar o maquinário celular para replicação viral e o

lisogênico consiste em união do DNA viral ao DNA hospedeiro. Acidentes po-

dem acontecer enquanto o vírus comanda o maquinário celular ou na junção

desse vírus ao DNA hospedeiro, podendo levar à um câncer. HPV é vírus de

DNA, causador de verrugas e CA de colo uterino. Na parte basal do epitélio o

vírus permanece de forma lisogênica como um plasmídeo extracromossômico e

quando o epitélio começa a se diferenciar posteriormente ele entra em ciclo

lítico e possui proteínas que impedem a parada do ciclo celular, para que o ge-

noma viral prolifere. Acidentes acontecem e esses genes que inibem a parada

do ciclo celular são incorporados nas células basais o que leva ao câncer. Célu-

las alteradas conseguem ser detectadas pelo método papanicolau e nessa fase

a retirada local da lesão confere cura. Melhor do que isso uma vacina foi desen-

volvida para os principais cepas carcinogênicas do HPV para ser tomada por

meninas e meninos antes do início da atividade sexual.

Agentes infecciosos podem gerar câncer de várias maneiras: No HPV os princi-

pais genes virais interagem com 2 proteínas supressoras tumorais a Rb e a p53

inibindo-as e levando à divisão celular descontrolada. HBV e HCV levam ao

carcinoma hepatocelular por levar à uma hepatite crônica que estimula a divi-

são celular no fígado e predispõe a formação de tumor. HIV imunodeprime o

paciente que contrai HHV-8 que é diretamente carcinogênico. Inflamação crô-

nica da mucosa gástrica por H.pylori predispõe a câncer gástrico.

As células tumorais podem ser retiradas por cirurgia ou combatidas por com-

postos químicos ou radiação. A cirurgia dificilmente vai remover todas as célu-

las e os outros tratamentos são tóxicos para as células normais também.

Mecanismo de ação das terapias tradicionais: elas agem explorando a instabili-

dade genética e a parada de pontos de verificação na divisão celular. A radia-

ção ionizante causa dano ao DNA e as células tumorais não suportam bem da-

no ao DNA, as células normais param seu ciclo celular para reparar o DNA, e a

célula tumoral não faz isso e morre. O dano ao DNA é grande nas células tumo-

rais e não consegue ser reparado. A maioria dos fármacos anticâncer interfe-

rem na mitose e na segregação cromossômica de modo que causem dano ao

DNA.

Inibidores de PARP atuam em tumores com mutação em Brca1 ou Brca2: esses

genes atuam no reparo do DNA em humanos, estão mutados em câncer de

mama e ovário. Um tumor que perde uma via de reparo tem outra, ele não pode

viver completamente sem reparo, ao inutilizar a outra via, a célula morre por

aumento drástico e incompatível da instabilidade genética. Brca 1 e 2 reparam

quebras na fita dupla de DNA enquanto a PARP repara quebras na fita simples

de DNA. E inibidores de PARP matam células mutantes BRCA com uma seleti-

vidade grande sem danificar outras células normais pois ela tem o outro meca-

nismo para compensar.

Podemos usar fármacos que bloqueiam produtos de oncogenes, foi visto que

células tumorais possuem adaptações para a presença daquele oncogene, a

partir do momento que bloqueamos o produto do oncogene a célula tumoral

morre e isso pouco influencia as células normais. No exemplo da LMC temos o

cromossomo filadélfia(translocação 9,22), criando o gene Bcr-Abl. leva à hi-

perproliferação e impede morte por apoptose. Imatinibe é inibidor de Bcr-Abl e

funciona no tratamento de LMC com sumiço de células com cromossomo fila-

délfia em 80% dos casos. Ocorre resistência após tratamento prolongado por

mutações secundárias em Bcr-Abl

Trastuzumabe atua sobre CA de mama com mutação de HER-2 que é um re-

ceptor de fator de crescimento EGF.

Uma célula cancerosa típica possui por alto 50 mutações, a maioria delas pas-

sageiras, mas que leva à produção de moléculas estranhas ao sistema imune.

Mas então porque o tumor não é atacado? Para permitir a sobrevivência dessas

células o tumor desenvolve mecanismos supressores da imunidade ao se ligar a

receptores inibitórios em células T ativadas.

Anticorpo monoclonal que se liga à PD-1 impede a ligação com seu ligante ini-

bindo a resposta de célula T, levando ao ataque do sistema imune ao tumor. O

CTLA-4 e o ipilimumabe fazem a mesma coisa.

Câncer desenvolve resistência a terapias: Muitas vezes um tratamento reduz

drasticamente a população celular mas as células remanescentes se proliferam

e tornam aquele tumor resistente aquela terapia. Pode ocorrer resistência à

múltiplas drogas: amplificação do gene Mdr1 ou Abcb1, codifica uma ATPase

proteína de transporte que bombeia substâncias lipofílicas para fora da célula.

Terapias combinadas têm maior chance de sucesso: Mesma lógica de tratar o

HIV e tuberculose com várias drogas, eliminar a chance de resistência cruzada.