Fisiologia Endócrina

VITAMINAS

INTRODUÇÃO

As vitaminas são moléculas orgânicas fundamentais para nossa saúde e encontradas em nossos alimentos. São substâncias essenciais para garantir o funcionamento adequado do nosso organismo.

As vitaminas são importantes na transformação de energia, algumas são antioxidantes e são essenciais para o funcionamento dos vários sistemas do corpo, inclusive o nosso sistema imunológico.

A falta de vitaminas no organismo é chamada de avitaminose ou hipovitaminose e pode causar problemas graves de saúde. Por exemplo, a carência de vitaminas na dieta pode provocar importantes déficits metabólicos.

As vitaminas são classificadas quanto à solubilidade, em lipossolúveis e hidrossolúveis. Nove vitaminas (ácido fólico, cobalamina, ácido ascórbico, piridoxina, tiamina, niacina, riboflavina, biotina e ácido pantotênico) são classificadas como hidrossolúveis, enquanto quatro vitaminas (vitaminas A, D, K e E) são ditas lipossolúveis.

HIDROSSOLÚVEIS

As vitaminas hidrossolúveis constituem um grupo de compostos estruturalmente e funcionalmente independentes que compartilham uma característica comum de serem essenciais para a saúde. Não são normalmente armazenadas em quantidades significativas no organismo, o que leva muitas vezes a necessidade de um suprimento diário dessas vitaminas.

São hidrossolúveis as vitaminas do complexo B e a vitamina C.

COMPLEXO B

As vitaminas do complexo B são • B1 ou tiamina • B2 ou riboflavina • B5 ou Ácido pantotênico • Niacina, que inclui o ácido nicotínico e a nicotinamida • B6, que agrupa a piridoxina, piridoxal e a piridoxamina • B12 ou cobalamina • Ácido fólico • Biotina

TIAMINA (VITAMINA B1) A tiamina pode ser encontrada sob três formas: tiamina trifosfato (TTP), que é a forma mais comum encontrada na natureza, tiamina difosfato ou tiamina pirofosfato (TDP), que é predominante em tecidos vivos, geralmente sob forma de coenzima.

A TTP funciona como coenzima na descarboxilação-oxidação do piruvato, com sua conversão em acetil-CoA, e do α-cetoglutarato no ciclo de Krebs, formando succinil-CoA. Além disso, atua também nas reações das transcetolases, na via das pentoses-fosfato.

A descarboxilação oxidativa do piruvato e do α-cetoglutarato, os quais desempenham um papel chave no metabolismo energético da maioria das células, é especialmente importante no tecido nervoso. Na deficiência de tiamina, a atividade dessas duas reações de desidrogenases está diminuída, resultando na diminuição de produção de ATP e, dessa forma, em prejuízo na função celular.

Absorção: A absorção da tiamina depende de um transporte ativo específico, e acontece principalmente na parte proximal do intestino delgado. Após a absorção, a tiamina é transportada até o fígado pelo sangue portal.

A tiamina é encontrada em maiores concentrações nos tecidos musculares, no coração e no cérebro. No entanto, por apresentar um turnover muito acelerado, o organismo humano não dispõe de reservas significativas dessa vitamina, determinando, assim, a necessidade de ingestão contínua.

Deficiência: A deficiência de tiamina causa perda do apetite, constipação, enjôo, depressão, neuropatia periférica, irritabilidade e fadiga.

Deficiência de moderada a severa causa confusão mental, ataxia (andar cambaleante e disfunção motora) e oftalmoplegia (perda da coordenação ocular). Deficiência severa causa beribéri em humanos e polineurite em aves, doenças caracterizadas por acúmulo de fluidos (edema) no sistema neuromuscular, dor, atrofia e debilidade muscular, paralisia e morte. Também pode ocorrer falha cardíaca congestiva.

A deficiência de tiamina é observada em desnutrição avançada, em alimentação exclusiva à base de arroz polido e em alcoolismo crônico.

RIBOFLAVINA OU VITAMINA B2 As duas formas biologicamente ativas são flavina mononucleotídeo (FMN) e flavina adenina dinucleotídeo (FAD), formadas pela transferência de um AMP do ATP para o FMN.

Absorção: A absorção da riboflavina ocorre principalmente no jejuno, porém o duodeno e o íleo também têm participação nesse processo, o qual é feito por um receptor específico, com gasto de energia e dependência de sódio.

Embora o principal sítio de absorção da riboflavina seja o intestino delgado, o intestino grosso colabora com a captação dessa vitamina. A riboflavina absorvida pelo cólon é principalmente sintetizada pela microflora intestinal.

A riboflavina é absorvida por processos ativos e transportada pelo sangue para os tecidos alvos em associação com a albumina. Uma vez na célula, a riboflavina é fosforilada para FMN. O FMN também liberado pelas células é pode vincular a albumina para reutilização por outras células. Mecanismos de transferência ativa são responsáveis pela captação do FMN. A urina é a principal via de excreção da riboflavina, embora alguns FADs são excretados na bile.

Deficiência: A deficiência em riboflavina é principalmente causada pela baixa ingestão dessa vitamina por um longo período. É comumente obeservada em países em desenvolvimento, associada a deficiências em outras vitaminas hidrossolúveis, e afeta principalmente mulheres e crianças.

A consequência da deficiência em riboflavina é, principalmente, a diminuição da atividade das enzimas dela dependentes. Por conta da diminuição da atividade dessas enzimas, ocorrem sinais clínicos, como glossite, inflamações do trato respiratório, edema de mucosas, estomatites, anemia e dermatites. No entanto, esses sinais são muito inespecíficos e podem caracterizar a deficiência em outros nutrientes. Além dos sintomas mostrados, a deficiência em riboflavina por um período muito longo pode afetar o desenvolvimento corporal e cognitivo de crianças.

ÁCIDO PANTOTÊNICO OU VITAMINA B5 A principal função do ácido pantotênico é formar a molécula de coenzima-A (CoA) que participa da síntese de colesterol, que por sua vez, é muito importante para a função dos hormônios do organismo todo. Além da síntese de colesterol, também é utilizada na acetilação e acilação de genes, modulando os padrões de expressão e tradução destes.

O ácido pantotênico também tem relação com a síntese de hormônios adrenais, com a resposta do organismo frente a estresses produzindo cortisona, na síntese de esteroides, na formação de anticorpos, e na geração de energia a partir de lipídios, açucares e proteínas.

Absorção: Sua absorção ocorre no intestino, após processos de hidrólises para deixa-lo em sua forma livre. Através de carreadores dependentes de sódio, o ácido pantotênico é internalizado, estocado e distribuído para todo o corpo.

Deficiência: Sua deficiência causa fadiga, apatia, neuropatias, hipoglicemia, náusea, vômitos, distúrbios no sono e dores. No entanto a hipovitaminose B5 é considerada extremamente rara. Apenas casos de desnutrição são passiveis de terem deficiência.

PIRIDOXINA OU VITAMINA B6 A vitamina B6, em especial as formas ativas piridoxal 5’-fosfato e piridoxina 5’-fosfato, é coenzima em reações de desaminação e transaminação. Além disso, também atua como cofator para a enzima delta-amino-levulinato sintase, que catalisa a síntese do heme, para a glicogênio fosforilase, responsável pela degradação do glicogênio, e para a cistationa-be- ta-sintetase e a cistationinase, que participam da síntese de cisteína.

Essa vitamina também é solicitada como cofator na síntese de niacina, a partir de triptofano, e está envolvida nas reações de descarboxilação necessárias para síntese de serotonina, nora- drenalina e histamina. Assim, a vitamina B6 se destaca por participar da síntese e da de- gradação de aminoácidos, embora também esteja envolvida em processos relacionados ao metabolismo de carboidratos e de ácidos graxos. Além disso, essa vitamina desempenha um papel antioxidante importante, neutralizando radicais livres com a mesma capacidade que os tocoferóis e os carotenoides.

Absorção: Uma quantidade relevante de vitamina B6 proveniente da alimentação encontra-se associada a proteínas. Como etapa antecessora da absorção, o complexo vitamina-proteína deve ser dissociado, e tal reação é dependente do pH ácido encontrado no estômago.

A absorção da vitamina B6 proveniente da alimentação ocorre principalmente no jejuno e inicia com a hidrólise das formas fosforiladas pela fosfatase alcalina na borda em escova dos enterócitos, enquanto as formas glicosiladas são hidrolisadas pela glicosidase presente na mucosa, ou são transportadas intactas para serem hidrolisadas em outros tecidos.

Função imune: A deficiência da vitamina B6 resulta em reduzida resposta imune humoral e mediada por células, com diminuição do crescimento e da maturação de linfócitos, e queda na produção de anticorpos e na atividade de células T, indicando que a ingestão reduzida dessa vitamina suprime as citocinas produzidas por linfócitos T-helper 1 (Th1) e promove a via dos linfócitos T-helper 2 (Th2). A importância dessa vitamina é decorrente de seu papel na biossíntese de ácidos nucleicos e de proteínas, uma vez que os anticorpos e as citocinas são formados a partir de aminoácidos.

ÁCIDO FÓLICO OU VITAMINA B9 O ácido fólico, o qual desempenha um papel chave no metabolismo dos grupos de um carbono, é essencial para a biossíntese de vários compostos. Está amplamente distribuída nos alimentos, especialmente nas carnes. Possui de um a sete resíduos de glutamato em sua estrutura. A deficiência de ácido fólico é provavelmente a deficiência vitamínica mais comum, principalmente entre mulheres grávidas e alcoolistas. Esta vitamina está envolvida com os processos da hematopoiese.

É absorvido em sua forma livre, pelas células da mucosa intestinal do duodeno e jejuno onde sofre hidrólise, redução e metilação até ser transformado na forma ativa o 5 metil-tetrahidrofolato (5M-THF).

Seu transporte é realizado através de proteínas plasmáticas, principalmente albumina, para tecidos e fígado onde é armazenado na forma de poliglutamato, possuímos reservas de 10 a15 mg. Sendo estas reservas pequenas, faz-se necessário o aporte diário, pois em 2 ou 3 meses o estoque pode ser esgotado.

Níveis sorológicos inadequados de ácido fólico podem ser causados por aumento na demanda (por exemplo, durante a gestação e a lactação), absorção deficiente (causada por patologia do intestino delgado), alcoolismo ou tratamento com drogas. Uma dieta sem folato pode causar uma deficiência em poucas semanas. O principal resultado da deficiência de ácido fólico é a anemia megaloblástica, causada pela diminuição na síntese de purinas e timidina, o que leva a uma incapacidade da célula em produzir DNA e, assim sendo, essas células não podem se dividir. A deficiência de ácido fólico também pode causar defeitos do tubo neural ao nascimento, como espinha bífida e anencefalia.

IMPORTÂNCIA DO ÁCIDO FÓLICO NA GESTAÇÃO O ácido fólico é mais importantes fatores de risco para os defeitos do tubo neural. A suplementação periconcepcional e durante o primeiro trimestre de gravidez reduz tanto o risco de ocorrência como o risco de recorrência para os defeitos do tubo neural em cerca de 50 a 70%.

As gestantes são propensas a desenvolver deficiência de folato devido ao aumento da demanda desse nutriente para o crescimento fetal e tecidos maternos. O tubo neural se converte em medula espinhal e cérebro entre os dias 18 a 26 da gestação, período no qual muitas mulheres desconhecem ainda seu estado gravídico. Dessa maneira, é importante que a mulher em idade fértil tenha acesso a uma quantidade adequada de ácido fólico pelo menos um mês antes de engravidar. Contudo, como a gravidez nem sempre é planejada, justificam-se medidas de mais largo alcance, como a fortificação de alimentos com este micronutriente

O ácido fólico tem um papel fundamental no processo da multiplicação celular, sendo, portanto, imprescindível durante a gravidez. O folato interfere com o aumento dos eritócitos, o alargamento do útero e o crescimento da placenta e do feto. O ácido fólico é requisito para o crescimento normal, na fase reprodutiva (gestação e lactação) e na formação de anticorpos. Além disso, atua como coenzima no metabolismo de aminoácidos (glicina) e síntese de purinas e pirimidinas, síntese de ácido nucléico DNA e RNA e é vital para a divisão celular e síntese protéica. Dessa forma, sua deficiência pode ocasionar alterações na síntese de DNA e alterações cromossômicas.

COBALAMINA OU VITAMINA B12 Em países industrializados, estudos epidemiológicos mostraram uma prevalência da deficiência de vitamina B12 na população geral próxima a 20%. Em países em desenvolvimento foi verificada alta deficiência de vitamina B12 em gestantes, lactantes e crianças em período de amamentação.

A vitamina B12 é necessária para duas reações enzimáticas essenciais, a síntese da metionina e a isomerização da metilmalonil-CoA, que é produzida durante a degradação de alguns aminoácidos e de ácidos graxo.

Quando a vitamina é deficiente, ácidos graxos anormais acumulam-se e são incorporados nas membranas celulares, incluindo as do sistema nervoso. Dessa forma, isso pode contribuir para algumas manifestações neurológicas da deficiência da vitamina B12.

A vitamina B12 é sintetizada somente por microorganismos, ou seja, não está presente nos vegetais. Os animais obtêm a vitamina pré-formada, a partir de sua flora bacteriana natural ou pela ingestão de alimentos derivados de outros animais. Assim, a cobalamina está presente em quantidades apreciáveis no fígado, no leite, em ovos, camarões frescos, carne de porco e de galinha.

A cobalamina contém um sistema de anéis corrina. O cabalto é mantido no centro do anel corrina por quatro ligações coordenadas com os nitrogênios dos grupos pirrol. As demais ligações coordenadas do cobalto são com o nitrogênio do 5,6-dimetilbenzimidazol e com o cianeto, em preparações comerciais da vitamina, na forma de cianocobalamina. A cianocobalamina está unida a uma proteína e para ser utilizada deve ser hidrolisada pelo ácido gástrico, onde se combina com uma glicoproteína secretada pelo próprio estomago, chamada fator intrínseco. Essa proteína transporta a cianocobalamina até o íleo onde é absorvida.

Absorção: A vitamina B12 é liberada pela digestão de proteínas de origem animal, sendo então capturada pela haptocorrina (também denominada transcobalamina I [Tc I] ou holo-Hc), uma proteína produzida na saliva e no estômago, sendo esse complexo posteriormente degradado pelas proteases pancreáticas com consequente transferência da molécula de vitamina B12 para um fator intrínseco gástrico (FI), uma glicoproteína produzida pelas células parietais do estômago. A ligação da vitamina B12 ao FI forma na mucosa um complexo que deve resistir às enzimas proteolíticas da luz intestinal e que, posteriormente, adere-se a receptores específicos das células epiteliais do íleo terminal, onde a vitamina B12 é absorvida e ligada a um transportador plasmático e lançada na circulação.

Várias horas são necessárias para a sua absorção. O FI não é absorvido pelo intestino, sendo expelido logo após a absorção da vitamina. A vitamina B12, absorvida no íleo terminal, é então ligada à Tc II, adentra a circulação portal e é distribuída para as células que expressam receptores específicos, os quais internalizam a vitamina na forma de complexo Tc-vitamina B12.

Carência da vitamina: Qualquer alteração no processo da absorção leva à deficiência de vitamina B12. Na ausência de FI, a absorção da vitamina B12 é prejudicada e, finalmente, segue-se a deficiência de vitamina. Uma deficiência relativamente comum que ocorre mais em adultos é a falta de FI que está associada à atrofia gástrica e à deficiência de muitas outras secreções

gástricas. Ocorre ainda uma forma de deficiência congênita onde falta apenas o fator intrínseco.

Os efeitos da deficiência da vitamina são mais pronunciados em células que se dividem rapidamente, tais como o tecido eritropoiético da medula óssea e as células da mucosa intestinal. Esses tecidos necessitam das formas N5 -N10-metileno e N10-formil do tetraidrofolato para a síntese de nucleotídeos, necessários para a replicação do DNA. Entretanto, na deficiência da vitamina B12, a forma N5 -metiltetraidrofolato não é usada eficientemente. Uma vez que a forma metilada não pode ser convertida diretamente em outras formas de tetraidrofolato, a forma N5 -metil acumula, enquanto os níveis das demais formas diminuem.

Assim sendo, a deficiência de cobalamina leva hipoteticamente a uma deficiência de formas de tetraidrofolato necessárias para a síntese de purinas e de timina, resultando nos sintomas de anemia perniciosa, uma anemia megaloblástica associada com a deterioração neurológica. A anemia é devido ao efeito da B12 sobre o metabolismo do folato, no qual ela participa da formação do tetraidrofolato.

A deterioração neurológica deve-se à desmielinização progressiva do tecido nervoso. Na deficiência de B12 ocorre interferência com a formação da mielina devido ao acúmulo de metil-malonil, o qual é inibidor competitivo do malonil-CoA, interferindo, portanto, na síntese de esfingomielina.

Ao contrário de outras vitaminas hidrossolúveis, quantidades significativas de vitamina B12 são armazenadas no organismo. Como resultado, pode ser necessário vários anos para que se desenvolvam sintomas clínicos de deficiência de B12 nos indivíduos que tenham sofrido gastrectomia total ou parcial os quais, portanto, tornam-se deficientes no fator intrínseco e não possam mais absorver a vitamina.

NIACINA A niacina é encontrada em cereais, grãos enriquecidos e não-refinados, no leite e em carne magra, especialmente fígado. Quantidades limitadas de niacina podem também ser obtidas do metabolismo do triptofano.

A niacina não é uma vitamina (composto essencial que precisa ser incorporado na dieta), pois ela pode ser sintetizada no organismo a partir do triptofano (Trp). No entanto, a conversão de Trp em niacina é relativamente ineficiente e só acontece depois que os requerimentos de Trp estão cobertos. Assim em termos práticos, tanto a niacina quanto o Trp são essenciais e precisam estar na dieta.

As funções biológicas da niacina podem ser resumidas em seu papel como precursora de coenzimas ou carreadora NAD e NADP em situações como a glicólise, fermentação lática, alcoólica e outras reações. Por definição, uma coenzima não é específica de uma reação, ela é utilizada em diversas reações, auxiliando na transferência de elétrons ou de grupos de átomos nas reações químicas.

Absorção: A niacina e a nicotinamida são absorvidas por difusão simples na mucosa intestinal. Aproximadamente 30% da niacina é complexada com proteínas, e esse complexo é absorvido pelos tecidos. Em baixas concentrações, a absorção ocorre por difusão facilitada dependente de sódio e, em altas concentrações, ambas as formas são absorvidas por difusão passiva.

Deficiência: A deficiência em niacina foi conhecida como o mal da rosa e, posteriormente, o nome pelagra foi adotado. A doença é caracterizada por uma dermatite fotossensível, que afeta todas as áreas expostas ao sol, sendo que as queimaduras atingem principalmente a região da face.

Nos estágios iniciais da doença, os principais sintomas são: dermatite, diarreia e demência, motivo pelo qual a pelagra é conhecida também como doença dos três “D”. Nos estágios avançados, aparecem sintomas como desorientação, alucinações e delírio.

BIOTINA A biotina é uma vitamina hidrossolúvel essencial para os mamíferos e faz parte do grupo das vitaminas do complexo B. Essa vitamina é uma coenzima nas reações de carboxilação, nas quais ela serve como carregador do dióxido de carbono ativado. A biotina liga-se covalentemente ao grupo amino de resíduos de lisina nas enzimas dependentes de biotina.

A deficiência de biotina não ocorre naturalmente, porque a vitamina está amplamente distribuída nos alimentos. Além disso, uma grande porcentagem de biotina necessária para os humanos é suprida por bactérias intestinais.

A biotina atua como um cofator para cinco carboxilases envolvidas em importantes reações metabólicas que incluem o metabolismo dos ácidos graxos, o catabolismo dos aminoácidos e gliconeogêneses.

Absorção: A biotina alimentar pode ser encontrada em sua forma livre e ligada à proteína. Na maioria dos alimentos, como carnes e cereais, ela é encontrada ligada de modo covalente a polipeptídeos por meio de uma ligação amida com a lisina.

A biotina ligada à proteína deve ser digerida à biotina livre para, então, ser absorvida no intestino delgado. Inicialmente, a digestão é realizada por proteases e peptidases gastrintestinais, que originam biocitina e biotina contendo pequenos peptídeos. Essas formas de biotina sofrem ação da enzima biotinidase (BTD), que completa, assim, a digestão, liberando biotina livre da biocitina e de peptídeos biotinilados. Uma pequena quantidade desses peptídeos pode ser absorvida sem digestão prévia.

A enzima BTD é secretada no suco pancreático, mas também pode ser derivada de outras secreções intestinais, da flora intestinal e das membranas de borda em escova. A fase de digestão realizada pela BTD é essencial para garantir a absorção da biotina ligada à proteína e sua biodisponibilidade. A deficiência em BTD, condição desencadeada por mutações no gene da enzima,

impossibilita a conversão de biocitina em biotina livre, levando ao comprometimento da absorção intestinal da vitamina.

ÁCIDO ASCÓRBICO OU VITAMINA C

A vitamina C é uma vitamina hidrossolúvel e termolábil. Os seres são os únicos mamíferos incapazes de sintetizar ácido ascórbico.

A forma ativa da vitamina C é o ácido ascórbico. A principal função é de atuar como agente redutor em diversas reações diferentes. A vitamina C tem um papel como coenzima nas reações de hidroxilação. Assim, é necessária para a manutenção normal do tecido conectivo, como também para recompor tecidos danificados. Além disso, a vitamina C também facilita a absorção do ferro da dieta no intestino.

A deficiência de ácido ascórbico resulta no escorbuto, uma doença caracterizada por gengivas doloridas e esponjosas, dentes frouxos, fragilidade dos vasos sanguíneos, edemas nas articulações e anemia. A maioria dos sintomas da doença pode ser explicada por uma deficiência na hidroxilação do colágeno, resultando um tecido conectivo defeituoso.

O ácido ascórbico tem a capacidade de ceder e receber elétrons, o que lhe confere um papel essencial como antioxidante. Dessa forma, a vitamina C participa do sistema de proteção antioxidante, assumindo a função de reciclar a vitamina E. A vitamina C está envolvida na hidroxilação da prolina para formar hidroxiprolina, necessária para a síntese de colágeno.

É importante ainda na cicatrização de feridas, fraturas e no controle de sangramentos gengivais. O ácido ascórbico é essencial para oxidação da fenilalanina e tirosina; para a conversão de folacina em ácido tetra-hidrofólico e na formação de noradrenalina a partir de dopamina. Ele também é necessário para a redução do ferro férrico a ferroso no trato intestinal. A vitamina C é um nutriente de um grupo que inclui a vitamina e o β-caroteno, os quais são

conhecidos como antioxidantes. O consumo de uma dieta rica nesses compostos está associado com a diminuição na incidência de algumas doenças crônicas, tais como doença cardíaca coronariana e alguns tipos de câncer.

A vitamina C é encontrada na natureza sob duas formas: reduzida ou oxidada (ácido deidroascórbico). Ambas são igualmente ativas, porém a forma oxidada está menos di- fundida nas substâncias naturais. A transformação do ácido ascórbico em ácido deidros- córbico ocorre de forma natural no organismo e é reversível.

Absorção: O ácido ascórbico é absorvido na parte superior do intestino delgado, circula pelo sangue e atinge suas maiores concentrações no córtex suprarrenal, na hipófise, no cérebro e no pâncreas. A vitamina C é armazenada, até certa quantidade, no fígado e no baço e pode, ainda, ser armazenada no interior das células.

VITAMINA C E O FERRO A primeira ação redutora da vitamina C reconhecida foi na redução do ferro férrico (Fe3+) para ferroso (Fe2+), sendo uma importante reação para as funções desenvolvidas por esse mineral, como sua participação na molécula de hemoglobina, que é essencial no transporte de oxigênio. Além disso, o ácido ascórbico auxilia na absorção de ferro, mantendo o mesmo na forma reduzida (Fe2+).

Nesse sentido, o ácido ascórbico possui efeito benéfico na prevenção da anemia ferropriva, atuando como agente facilitador da absorção do ferro não heme pelos enterócitos.

Imunidade: Essa vitamina pode ser importante para a produção de interleucina (IL-18), uma citocina que atua como fator coestimulador para a produção de interferon-gama (IFN-gama) por determinadas células.

A expressão elevada dessa citocina se correlaciona com a malignidade de tumores de pele. Em células de câncer gástrico, a produção de IL-18 é reforçada pelo fator de crescimento do endótelio vascular (VEGF), resultando em aumento na migração de IL-18 nesse tecido. No câncer de mama, a IL-18 pode induzir a expressão da transferrina, que é um regulador positivo de crescimento e proliferação celular. Nesse sentido, o ácido ascórbico pode ser eficaz na redução do risco de câncer por meio da regulação da produção de IL-18, uma vez que desempenha um papel importante no controle de diversas células cancerosas.

Deficiência: A deficiência em ácido ascórbico causa o escorbuto que se caracteriza por alterações na gengiva, dor nas extremidades, má formação óssea nos lactentes, manifestações hemorrágicas e úlceras, podendo ser fatal. Os sintomas sistêmicos em crianças incluem cansaço, fadiga, ausência de ganho de peso, perda de apetite e irritabilidade.

As manifestações dermatológicas incluem petéquias, equimoses, hiperqueratose e hemorragia perifolicular. Outros sintomas também podem ser observados, como a anemia macrocítica (deficiência em folato) ou hipocrômica (deficiência em ferro), que podem estar relacionadas com o escorbuto.

LIPOSSOLÚVEIS

As vitaminas lipossolúveis são compostas de isopreno. As vitaminas lipossolúveis desempenham papéis essenciais no metabolismo ou na fisiologia dos animais. A vitamina D é precursora de um hormônio que regula o metabolismo do cálcio. A vitamina A fornece o pigmento fotossensível do olho dos vertebrados e é um regulador de expressão gênica durante o crescimento das células epiteliais. A vitamina E funciona na proteção dos lipídeos de membrana contra o dano oxidativo, e a vitamina K é essencial no processo de coagulação sanguínea.

VITAMINA A A vitamina A é um grupo de hidrocarbonetos insaturados com atividade nutricional, incluindo retinol e compostos relacionados, bem como alguns carotenoides. A atividade da vitamina A em tecidos animais é encontrada predominantemente sob a forma de retinol ou de seus ésteres, de retinal e, em menor quantidade, como ácido retinoico.

A concentração dessa vitamina é maior no fígado, principal órgão armazenador do corpo, no qual o retinol e seus ésteres são as principais formas presentes. O termo retinóides refere-se à classe de compostos que inclui retinol e seus derivados químicos, com quatro unidades de isoprenoides. Vários retinóides análogos exibem propriedades farmacológicas úteis. Além disso, o acetato de retinil e o palmitato de retinil são utilizados em sua forma sintética, para a fortificação de alimentos.

Os carotenoides com atividade de vitamina A são considerados pró-vitamínicos até que passem por clivagem enzimática oxidativa da ligação central C15-C15´ na mucosa intestinal, para a liberação de duas moléculas ativas de retinol.

Entre os carotenoides o β-caroteno apresenta maior atividade pró-vitamínica A. Embora haja a possibilidade de duas moléculas de vitamina A serem produzidas a partir de cada molécula de β-caroteno, a ineficiência desse processo contribui para o fato de que o β-caroteno exibe apenas 50% da atividade de vitamina A. Na maioria dos animais, absorção da vitamina A varia de 70 a 90%, mas a eficiência na absorção de carotenoides adicionados à dieta é de 40 a 60%, dependendo do carotenoide.

Os retinoides são essenciais para a visão, reprodução, crescimento e a manutenção dos tecidos epiteliais. O ácido retinóico, derivado da oxidação do retinol da dieta, medeia à maioria das ações dos retinóides, exceto para a visão, que depende do retinal, o derivado aldeídico do retinol.

No ciclo visual a vitamina A é componente dos pigmentos visuais das células cones e bastonetes. A rodopsina, o pigmento visual dos bastonetes na retina, consiste em 11-cis-retinal ligado especificamente à proteína opsina. Quando a rodopsina é exposta à luz, ocorre uma série de isomerizações fotoquímicas, as quais resultam no desbotamento do pigmento visual e a liberação de todo-trans-retinal e opsina. Esse processo origina um impulso nervoso, que é transmitido pelo nervo óptico para o encéfalo. A regeneração da rodopsina necessita da isomerização do todo-trans-retinal, formando novamente o 11-cis-retinal. O trans-retinal, após ser liberado da rodopsina, é isomerizado a 11-cis-retinal, que se combina espontaneamente com a opsina, para formar a rodopsina, completando o ciclo.

No crescimento e diferenciação celular, todo-trans-retinol se associa, no citosol da célula, a proteínas ligadoras específicas de retinol, e resulta em um complexo que se torna para subsequentes processos. Derivados da vitamina A controlam a expressão de várias proteínas importantes à formação de muco e integridade do citoesqueleto, como a queratina e transglutaminase, e a ciclicidade celular.

Absorção: O transporte para o fígado ocorre sob a forma de ésteres de retinol presentes na dieta os quais são hidrolisados na mucosa intestinal, liberando retinol e ácidos graxos livres. O retinol derivado dos ésteres e da clivagem e redução de carotenos é novamente esterificado a ácidos graxos de cadeia longa na mucosa do intestino e secretado como componente dos quilomicra no sistema linfático. Os ésteres de retinol contidos nos quilomicra remanescentes são captados pelo fígado e nele armazenados como ésteres de retinil.

A liberação a partir do fígado se dá quando necessário, o retinol é liberado do fígado e transportado para os tecidos extra-hepáticos por uma proteína plasmática, a proteína ligadora de retinol (PLR). O complexo PLR-retinol liga-se a receptores específicos na superfície das células dos tecidos periféricos, permitindo a entrada do retinol. Muitos tecidos possuem uma proteína celular ligadora de retinol que transporta o retinol para sítios no núcleo. O complexo ativado receptor-ácido retinoico interage com a cromatina nuclear, estimulando

a síntese de RNA retinoide-específico, resultando na produção de proteínas específicas que medeiam várias funções fisiológicas.

Deficiência: A deficiência prolongada leva à perda irreversível do número de células visuais. A deficiência grave leva à xeroftalmia, o ressecamento patológico da conjuntiva e da córnea. Se não for tratada, a xeroftalmia resulta em ulceração da córnea e, por fim, cegueira devido à formação de tecido de cicatrização opaco. A vitamina A, administrada como retinol ou ésteres de retinila, é utilizada para o tratamento de pacientes deficientes dessa vitamina.

Em humanos, a cegueira noturna é um dos principais sinais de deficiência em vitamina A. O limiar visual aumenta, dificultando a visão em ambientes com pouca luminosidade. Em resposta a níveis baixos de retinoides, as células perdem sua forma colunar, se tornam chatas e escamosas, logo aumentam seu conteúdo citosólico de queratina.

Na derme, esse processo resulta uma sobrecamada escamosa. Essa superfície leva à perda da funcionalidade da célula epitelial. Nos pulmões, a ausência da secreção mucosa facilita o estabelecimento de infecções.

VITAMINA D O ergocaciferol e o colecalciferol não são biologicamente ativos, mas são convertidas in vivo na forma ativa da vitamina D por reações sequenciais de hidroxilação.

A primeira reação ocorre na posição 25 e é catalisada por uma hidroxilase específica, no fígado. O produto da reação, 25-hidroxicolecalciferol (25-OH-D3), é a forma predominante da vitamina D no plasma e a principal forma de armazenamento da vitamina. Essa forma é posteriormente hidroxilada na posição 1 pela 25-hidroxicolecalciferol-1-hidroxilase específica, encontrada principalmente no rim, resultando na formação de 1,25-diOH-D3 (vitamina D3

ou calcitriol). Essa hidroxilase, assim como a 25-hidroxilase, no fígado utiliza citrocomo 450, oxigênio molecular e NADPH. Uma hidroxilase, a 25-OH-D 24-hidroxilase, é responsável por catalisar a produção de 24,25- (OH)2D3, ativada em estado de hipercalcemia.

O 1,25-diOH-D3 é o mais potente metabólito da vitamina D. Sua formação regulada pelos níveis plasmáticos de íons fosfato e cálcio. A atividade 25-hidroxicolecalciferol-1-hidroxilase aumenta diretamente em função de baixo fosfato plasmático, ou indiretamente por diminuição do cálcio no plasma, que dispara a liberação do hormônio paratireoidiano (PTH). A hipocalcemia causada por deficiência de cálcio na dieta resulta em níveis elevados de 1,25- diOH-D3 no plasma. A atividade de 1-hidroxilase é diminuída por excesso de 1,25- diOH-D3.

As vitaminas D são um grupo de esteroides que apresentam funções semelhantes às dos hormônios. Como os hormônios esteroides, o produto, a molécula ativa 1,25- diidroxicolecalciferol (1,25-diOH-D3), regula a expressão gênica interagindo com receptores proteicos nucleares específicos.

O 1,25-diOH-D3 estimula a absorção intestinal de cálcio e fosfato. Os dois lugares de maior ação do calcitriol em relação à homeostase do cálcio são os ossos, onde age rapidamente nos osteoblastos em conjunto à resposta do PTH à hipocalcemia, e intestino, onde a resposta é mais por um período mais longo. Essa molécula entra na célula intestinal e liga-se a um receptor citosólico. O complexo 1,25-diOH-D3-receptor move-se para o núcleo, onde interage seletivamente com o DNA celular. A captação de cálcio será aumentada por haver maior síntese de uma proteína ligadora de cálcio específica, a calbindina. A calbindina influencia o movimento do cálcio através das células intestinais, a ligação do cálcio a essa proteína permite que os níveis desse mineral se elevem no meio intracelular. O colecalciferol também estimula a produção de ATPases dependentes cálcio e sódio, que facilitam o movimento vetorial de cálcio para fora da célula intestinal e para dentro da circulação.

Além disso, a vitamina D3 é indiretamente requerida para a mineralização óssea durante o crescimento do esqueleto. Receptores de vitamina D, nos ossos, estão localizados nos osteoblastos, eles controlam a síntese e secreção de proteínas específicas nos osteoblastos, como a osteocalcina, osteopontina, colágeno e fosfatase alcalina. Os receptores de vitamina D são encontrados em um grande número de células, desde células do músculo esquelético até células importantes para a imunidade e funções fagocíticas, como os macrófagos.

Deficiência: A deficiência de vitamina D causa a desmineralização dos ossos, resultando raquitismo que se caracteriza pela formação contínua de matriz de colágeno nos ossos, mas com mineralização incompleta, resultando em ossos flexíveis e maleáveis. Os ossos se apresentam frágeis, com possibilidades decorrentes de fraturas até espontâneas, além de terem seu crescimento alterado, principalmente observável nos ossos longos como o fêmur, tíbia, úmero e costelas, e mesmo nos ossos do crânio. Os ossos longos das extremidades, como aqueles das pernas, tendem a se arquearem ocasionando defeitos de aprumo (postura), devido à fragilidade com consequente flexibilidade maior desses próprios ossos. Por ser de ocorrência na fase do crescimento, tais defeitos de aprumo são praticamente insanáveis na vida adulta. Na osteomalácia, a desmineralização de ossos preexistentes aumenta a suscetibilidade a fraturas.

O raquitismo renal (osteodistrofia renal) resulta de insuficiência renal crônica e, portanto, da diminuição na capacidade de produzir a forma ativa da vitamina D. A administração de 1,25- diOH-colecalciferol é uma terapia de reposição eficiente. No hipoparatireoidismo a ausência do hormônio paratireoideo causa a hipocalcemia e hiperfosfatemia. Esses pacientes podem ser tratados com qualquer forma de vitamina D, juntamente com o hormônio paratireoideo.

VITAMINA K A vitamina K existe em diversas formas, por exemplo, nas plantas como fitoquinona (vitamina K1) e nas bactérias da flora intestinal como menaquinona

(vitamina K). O principal papel da vitamina K é a modificação pós traducional de vários fatores de coagulação sanguínea, em que essa vitamina serve como coenzima na carboxilação de certos resíduos de ácido glutâmico presentes nessas proteínas.

A vitamina K é necessária para a síntese hepática de protrombina e dos fatores de coagulação sanguínea II, VII, IX e X. Essas proteínas são sintetizadas como moléculas precursoras inativas. A formação dos fatores de coagulação requer carboxilação de resíduos de ácido glutâmico, que é dependente de vitamina K. Com isso, forma-se um fator de coagulação maduro, que contém γcarboxiglutamato (Gla) e é capaz de subsequente ativação.

Essa vitamina serve como um cofator para carboxilases microssomais que são responsáveis pela formação de GLA. A reação requer O2, CO2 e a vitamina K. Apenas a forma reduzida da vitamina K serve como cofator, logo o sistema de reduções é necessário para a regeneração da vitamina, e uma das formas intermediárias é a vitamina K epóxido. Desse modo, torna-se aparente que muitos antagonistas da vitamina K funcionam como inibidores das enzimas redutases importantes para a regeneração da vitamina K.

A formação de GLA é sensível à inibição por dicumarol, anticoagulante de ocorrência natural nas células de trevo cheiroso em deterioração, e por varfarina, análogo sintético da vitamina K. A varfarina inibe a formação da protrombina ativa, que é uma droga anticoagulante para tratar pacientes em risco por coagulação excessiva, como pacientes cirúrgicos e trombose. Os resíduos da GLA da protrombina são bons quelantes de íons cálcio, carregados positivamente, devido à presença de dois grupos carboxilato adjacentes, negativamente carregados.

O complexo prototrombina-cálcio é então capaz de ligar-se a fosfolipídeos essenciais para a coagulação sanguínea, na superfície das plaquetas. A ligação às plaquetas aumenta a taxa de conversão proteolítica de protrombina em trombina.

A protrombina é uma enzima proteolítica que quebra ligações peptídicas na proteína sanguínea fibrinogênia para convertê-la em fibrina, a proteína fibrosa insolúvel que mantém unidos os coágulos sanguíneos. O GLA está também presente em outras proteínas, por exemplo, na osteocalcina dos ossos nas proteínas envolvidas na degradação dos coágulos sanguíneos.

Deficiência: A deficiência de vitamina K é incomum, pois quantidades adequadas são produzidas pelas bactérias intestinais ou obtidas pela dieta sob a forma K2 (menaquinona). Se a população bacteriana diminui, por exemplo, pelo uso de antibióticos, a quantidade de vitamina formada endogenamente diminui e pode levar à hipoprotrombinemia em indivíduos subnutridos. Certas cefalosporinas de segunda geração podem causar hipoprotrombinemia. Em função disso, seu uso geralmente é associado à suplementação de vitamina K.

A deficiência de vitamina K costuma estar associada a síndromes de má absorção ou ao uso de anticoagulantes farmacológicos. Recém-nascidos possuem intestinos estéreis e, inicialmente, não possuem as bactérias que sintetizam a vitamina K. Profilaticamente, a administração intramuscular de vitamina K pode ser indicada contra doenças hemorrágicas.

VITAMINA E Os tocoferóis, que normalmente são os principais compostos com atividade de vitamina E em alimentos, são derivados do composto original tocol, apresentado um ou mais grupos metil nas posições 5,7 ou 8 da estrutura do anel (anel cromano). As formas α, β, γ e δ de tocoferol e tocotrienal diferem conforme o número e a posição dos grupos metil e, portanto, diferem significativamente quanto à atividade de vitamina E.

O αtocoferol apresenta a maior atividade de vitamina E, é o único que apresenta atividade específica de vitamina E, ao mesmo tempo em que ele e todos os outros tocoferóis e tocotrienóis apresentam função antioxidante geral.

Os tocoferóis são os únicos, dentre as vitaminas, que agem primariamente como antioxidantes, ou seja, eles não servem como cofatores e não estão envolvidos diretamente como fatores específicos na regulação celular.

Primariamente, essa vitamina protege os ácidos graxos insaturados da camada fosfolipídica da membrana celular. A fração quinona dos tocoferóis é capaz de desativar radicais livres, como os radicais de hidrogênio (H·), radicais superóxido (O2·), radicais hidroxila (OH·) e outros radicais derivados de lipídeos (LOO·). Lipídeos de membrana estão constantemente envolvidos nos processos de turnover e reparação. A vitamina E permite à célula tempo para regenerar a membrana lipídica de um dano através do processo normal de turnover celular.

Os tocoferóis, antes de serem absorvidos, integram micelas no intestino. Seguindo a absorção, a vitamina é transferida para a linfa associada aos quilomícrons e derivados intestinais de VLDV, similar ao que ocorre com outras vitaminas lipossolúveis. A proteína transferidora de fosfolipídeos, que acelera trocas e transferência de vitamina E entre lipoproteínas, mostra alta especificidade pelo α-tocoferol. A proteína transferidora de fosfolipídeos pode, então, determinar os tipos de tocoferóis que são devolvidos ao fígado pelo plasma via lipoproteínas derivadas do HDL e LDL. A vitamina E penetra na célula através de receptores de membrana para LDL. Uma vez na célula, a vitamina é incorporada à membrana lipídica.

Em torno de 40% da vitamina E é encontrada nas membranas nucleares e 60 % é dividida entre as membranas lisossomais, mitocondriais e outras. A vitamina E está associada com aumento da resposta imune, melhora de qualidade da carne e à cicatrização.

Deficiência: A deficiência de vitamina E está quase inteiramente restrita a prematuros. Quando observada em adultos, normalmente está associada com defeitos na absorção ou no transporte de lipídeos. Os sinais de deficiência de vitamina E incluem a sensibilidade dos eritrócitos a peróxidos e o aparecimento de membranas celulares anormais.