Coagulação

Hemostase e Trombose

Hemostase

O processo da hemostase (paragem espontânea da hemorragia) permite ao organismo a auto-protecção contra a perda de sangue por ferimentos

Envolve, de início, o funcionamento de 3 compartimentos:

– Vasos sanguíneos– Plaquetas– Factores plasmáticos de coagulação

E por último o sistema fibrinolítico


Vasos sanguíneos

Em resposta à agressão há uma vasoconstrição que, em vasos de pequeno calibre, é só por si importante na limitação da hemorragia

É temporária, mas geralmente é suficiente para que se inicie a adesão das plaquetas às estruturas sub-endo-teliais (colagénio)


Vasculopatias hemorrágicasAs alterações vasculares produzem sangramento dos

pequenos vasos, são de pequena monta e traduzem-se pelo aparecimento de hemorragias cutâneas e das mucosas (púrpuras) com o aparecimento de petéquias e equimoses

O tempo de hemorragia e as restantes provas de coagu-lação são normais

Os defeitos vasculares podem ser:• Hereditários

– Telangiectasia hemorrágica hereditária– Sindroma de Ehler-Danlos

• Adquiridos– Sindroma de Schönlein-Henoch

HEMATOLOGIA

Equimoses Petéquias


Vasculopatias hemorrágicas hereditárias

• Telangiectasia hemorrágica hereditáriaDoença de transmissão autossómica dominante

Caracteriza-se pelo aparecimento na infância de múltiplas telangiectasias que se tornam mais numerosas na vida adulta

Estas dilatações desenvolvem-se na pele, membranas mucosas e órgãos internos (GI) devido à diminuição de tecido muscular liso e à praticamente inexistência de fibras elásticas na estrutura das arteríolas, vênulas e capilares

Em 10% dos casos há malformações artério-venosas no pulmão


Telangiectasia hemorrágica hereditária


Vasculopatias hemorrágicas hereditárias

• Sindroma de Ehler-Danlos

É uma anomalia congénita do colagénio que se caracteriza por:

- hiperelasticidade e fragilidade cutânea e dos vasos- hiperextensibilidade articular

Há fragilidade vascular e deficiente agregação das plaquetas


Vasculopatias hemorrágicas adquiridas

• Sindroma de Schönlein-Henoch

Prefere as crianças e adolescentes e habitualmente secunda uma infecção aguda

É uma vasculite mediada pela IgA

Embora auto-limitada, pode evoluir para a insuficiência renal

É típico o aparecimento de púrpura e artralgias e, mais tarde, cólicas abdominais e hematúria

A púrpura, habitualmente simétrica, é antecedida por um exantema eritemato-papuloso


Vasculopatias hemorrágicas adquiridas

• Púrpura senil – por atrofia dos tecidos cutâneos de suporte dos vasos

• Púrpura esteróide – S de Cushing ou corticoterapia

• Púrpuras pós-infecciosas – em que a agressão tóxica ou imunoalérgica sobre o endotélio se observa nas septicémias meningocócicas, estreptocócicas, na febre tifóide, tuberculose, escarlatina e também nas infecções a vírus e ricketsias

• Púrpuras tóxicas – Medicamentos e venenos (serpentes, insectos, cogumelos)

• Escorbuto – a deficiência em vitamina C interfere com o colagénio, do que resultam petéquias perifoliculares, equimoses ao menor trauma e hemorragias gengivais


Plaquetas

Fase 1 – Adesão plaquetária Em que as plaquetas aderem às fibras de colagénio Demora de 1 a 3 segundos

Fase 2 – Agregação plaquetária Em que as plaquetas libertam os factores plaquetários e

outras substâncias

Fase 3 – Consolidação do trombo plaquetário pela fibrina, o que torna a agregação irreversível


Legenda:

ADP – adenosina difosfatoPF – factor plaquetário (3 e 5)β-TG – β-tromboglobulinaTX – TromboxanoPAF – factor activador plaquetário


Contagem de plaquetasÉ provavelmente a prova mais importante, dado que a

trombocitopénia, por uma causa ou outra é também a causa mais comum de hemorragia na prática clínica

Testes de avaliação da função plaquetária:• Retracção do coágulo (também testa a via comum)• Adesividade plaquetária• Agregação plaquetária com diversos agentes:

(ADP, colagénio, ristocetina, ácido araquidónico, etc.)• Doseamento de β-tromboglobulina plasmática (↑ - ↑)

Determinação da semi-vida plaquetária (Cromium ou Indium radioactivos)


Tempo de hemorragia (TH)Mede o tempo necessário para a paragem da hemorragia,

após uma punção padronizada num território capilar

• Método de DukeValores normais: 2 a 4 minutosValores patológicos: > 5 nas duas orelhas

• Método de Ivy (mod.)Valores normais: 8 a 10 minutos

Combina o estudo de:

– Função capilar– Número de plaquetas circulantes– Capacidade funcional das plaquetas


Tempo de hemorragia (TH)• Método de Ivy (mod.)


Tempo de hemorragia (TH)

Aumentado em:

• Trombocitopénias de várias etiologias (<100.000/mm)• Tromboastenias• Fragilidade capilar• Deficiências de FV e FVII• Deficiências de fibrinogénio• Doença de von Willebrand• Ingestão de drogas que influenciam a função plaquetária:

– Aspirina– Anti-inflamatórios


Factores plasmáticos de coagulação

São proteínas plasmáticas com propriedades enzimáticas, à excepção dos FV e FVIII que actuam como cofactores e se envolvem na formação de complexos com factores enzimáticos

Segundo a teoria da “cascata enzimática” de Mac Farlane, os fenómenos de coagulação consistem numa série de acções enzimáticas em cadeia, em que cada factor activa o factor seguinte de forma a que o produto final seja a fibrina

Este processo também se comporta como um sistema amplificador, dado que pequenas concentrações de um factor, como a trombina, podem dar origem a elevadas concentrações de fibrina

Hemostase e TromboseFactor Sinónimo

I FibrinogénioII ProtrombinaIII Factor tecidular ou tromboplastinaIV CálcioV Proacelerina, factor lábilVII ProconvertinaVIII Factor anti-hemofílico AIX Factor anti-hemofílico BX Factor de Stuart-ProwerXI Antecedente da tromboplastina do plasmaXII Factor de HangemanXIII Factor estabilizador da fibrinaPK Pré-calicreína, Factor de FletcherHMWK Quininogénio de alto PM ou Factor de FitzgeraldFP3 Fosfolípidos plaquetários de membranaFP4 Factor anti-heparina plaquetário


Via intrínseca

A formação do FXa pela via intrínseca é mais prolongada e mais complexa

Quatro proteínas: FXIIPré-calicreína (PK)HMWK (Quininogénio de alto PM)FXI

envolvem-se num conjunto de reacções que se reforçam mutuamente, para terminar na formação de FXIa

Paralelamente, não só a via extrínseca é activada pela proteólise do FVII, como também se activam a fibrinó-lise por activação do plasminogénio e os mecanismosde defesa dependentes do complemento (C3), e da bradiquinina


Via intrínseca

Deste modo, o contacto com uma superfície aniónica pro-move uma resposta fisiológica em que o sistema da coagulação, o sistema vascular e o sistema imunológico respondem de forma cooperativa

Os compostos ou as substâncias biológicas capazes de promover a activação de contacto são numerosas e incluem o vidro, o colagénio, o caulino, a cartilagem, a pele, o ácido elágico, os ácidos gordos e substânciasexógenas como as toxinas bacterianas

Quando o FXII é adsorvido numa superfície aniónica sofre uma modificação conformacional que o torna mais sensível à proteólise


Via intrínseca

O complexo bimolecular composto pelo HMWK e PK também é adsorvido á mesma superfície, dada a grande afinidade para a região rica em histidina do HMWK

Processa-se então uma activação recíproca entre a parte livre da PK e o FXII de que resulta FXIIa e calicreína

A quantidade inicialmente formada de FXIIa continua a activar a PK em calicreína e activa também o FXI em FXIa que está também ele fixado ao HMWK

No final, o HMWK é convertido em quininogénio activo

A amplificação processa-se pela retroactivação recíproca do FXII e calicreína


Via intrínseca

A calicreína também transforma o quininogénio em bradiquinina que é um potente vasodilatador

Na presença de Ca++, o FXIa activa o FIX

O FIXa em conjunto com fosfolípidos, Ca++ e FVIII, forma um complexo que activa o FX

O FVIII é constituído por uma proteína procoagulante e uma proteína de transporte com que se relaciona o factor de von Willebrand, que é necessário à adesão plaquetar


Provas de coagulação

Tempo de tromboplastina parcial em plasma activado (PTTa)

É o tempo de recalcificação do plasma em presença de uma suspensão fosfolipídica (cefalina cerebral), com a função de factor 3 plaquetário, a que se adiciona uma quantidade constante de caolino que uniformiza a acção de contacto (activa FXII), tornando o teste mais preciso e reprodutível

Testa a via intrínseca da coagulação



Aumentado em:

• Diminuição (<25 a 35%) dos factores: V, VIII, IX, X, XI e XII

• Diminuição (<10%) do FII• Diminuição (<50 – 100 mg/dL) do FI• Anticoagulante circulante – heparina• Presença de inibidor circulante adquirido

LED ou anti-FVIII• Presença de PDF (acção anti-trombina)



É insensível aos FVII e FXIII

É a prova de eleição para rastreio de hemofilia

Face a PTTa alterado pode partir-se para os doseamentos dos factores VIII, IX, XI e XII

Tempo normal – 25 a 35 segsNível terapêutico – 1,5 a 2,5 x o tempo normal

Monitoriza a heparinoterapia


Via extrínseca

Esta via é iniciada pelas substâncias que se libertam dos microssomas das células destruídas nas lesões tissulares

A mais importante é a tromboplastina tecidular (FIII) (complexo proteína-fosfolípido), que activa FVII

O FVII com fosfolípidos e Ca++ forma um complexo activador do FX



Tempo de tromboplastina (TP)É o tempo de recalcificação do plasma em presença de um

excesso de extracto tissular (tromboplastina)

Testa a via extrínseca da coagulação

NOTA: Um TP normal pode existir com níveis de protrom-bina sub-hemostáticos (que é de 40%), com quanti-dades bastante baixas de fibrinogénio e com défices acentuados de outros factores, pelo que cada resultado, mesmo normal, deve ser criteriosamente julgado de acordo com a história e a observação do doente


Tempo de tromboplastina (TP)Aumentado em:• Deficiência de um dos factores a níveis de:

FV, VII e X – 20 a 25 %FII – 10 %FI – 50 a 100 mg/dL

• Deficiência associada de vários factores por:• Insuficiência hepática (↓ FII, FV, FVII, FIX e FX)• Deficiência em vitamina K (↓ FII, FVII, FIX e FX) por:

– Alterações da absorção digestiva da Vit K– Antibioterapia prolongada– Tratamento com dicumarínicos (anti-vitK)

• CID (↓ FI e ↑ PDF)• Existência de anti-coagulante circulante (LED)• Presença de anti-trombinas


Tempo de tromboplastina (TP)Está na dependência do reagente usado, pois as várias

tromboplastinas comerciais revelam diferentes sensi-bilidades aos diversos factores da via extrínseca, es-pecialmente aos FVII e FX

Para uniformização de resultados fez-se a correcção da razão de protrombina (R= tempo obtido no doente / tempo obtido no controlo normal) ao ISI de cada tromboplastina, o que é obtido por comparação com uma padrão de ISI=1,0 produzida pela OMS

Tempo normal – 10 a 13 segsINR normal - 0,9 a 1,13INR nível terapêutico – 1,5 a 2,5


FI

FII, FV ou FX

FXII, FXI, FIX ou FVIII

Anormal

TP

Normal

Anormal

PTT

Normal

Anormal

TP

Normal

FVII

Plaquetasou Vascular


Via comum

O FXa com fosfolípidos, Ca++ e FV forma um complexo que activa a protrombina (FII) em trombina (FIIa)

O FV, desempenha aqui um papel de regulador da activa-ção da protrombina

Para terminar, a trombina faz a conversão do fibrinogénio solúvel num coágulo de fibrina insolúvel, com a ajuda do FXIII (estabilizador da fibrina) que também é acti-vado pela trombina em presença de Ca++



• Tempo de trombina (TT)

Mede o tempo de coagulação de um plasma adicionado de uma quantidade determinada de trombina (bovina)

Aumentado em:• Diminuição do fibrinogénio

– Congénita– Insuficiência hepática– CID

• Alterações qualitativas do fibrinogénio (Congénita ou adquirida)• Presença de inibidores da conversão do fibrinogénio em fibrina

– PDF– Heparina


Tempo de trombina (TT)

Útil no controlo da terapêutica com heparina, sendo corrente a noção de que um TT aumentado de 2 a 3 vezes é indicativo de heparinémia eficaz e adequada

Valores normais – 14 a 15 segundos

Para distinguir entre se um TT está aumentado por acção da heparina ou por alteração da polimerização da fibrina, deve fazer-se o tempo de reptilase que é insensível àheparina


Causas mais frequentes de diátese coagulopática

• Défice de vitamina K

– Diminuição de ingestão– Má absorção– Iatrogénicas

• Hepatopatias

– Cirrose hepática– Insuficiência hepática


Causas mais frequentes de diátese coagulopática

• Disproteinémias

– Mieloma múltiplo– Macroglobulinémia

• CID

– Neoplasias

• Inibidores circulantes

– LED– Colagenoses


Sistema fibrinolítico

Actua fazendo a remoção da fibrina indesejável que se deposita progressivamente durante a coagulação e fá-lo clivando a fibrina em fragmentos solúveis, por uma acção enzimática

Os sistemas de coagulação e de fibrinólise estão, em con-dições fisiológicas, num contínuo equilíbrio dinâmico que mantém a fluidez do sangue no sistema vascular



Os processos de fibrinogenólise e fibrinólise são executados pela plasmina, que é uma enzima proteolítica presente no sangue e noutros tecidos sob a forma dum percursor inactivo, o plasminogénio

O plasminogénio pode ser activado por:

– factores de tipo tecidular (TPA) do endotélio vascular presentes em muitos tecidos (pulmão, placenta, útero)

– uroquinase – estreptoquinase (bactérias)– e ainda por outros estímulos (stress, exercício)



Quando se inicia a fase de contacto do sistema de coagula-ção, o FXIIa pode iniciar a activação do plasminogénio, desencadeando a activação do sistema fibrinolítico

In vivo, a actividade do sistema fibrinolítico parece ser regulada pela taxa de formação da fibrina num mecanismo de feed-back

Os primeiros produtos de degradação do fibrinogénio e da fibrina (PDF), são os fragmentos X e Y que irão dar origem aos fragmentos D e E, com propriedades antigénicas

É possível obter antisoros no coelho


Provas de avaliação da fibrinólise

Avaliação global:Tempo de lise do sangue totalTempo Lise Euglobulinas* (↓quando plasminogénio ↑)Dímeros DE*

Avaliação de componentes:Fibrinogénio*Plasminogénio*α2-antiplasminaTPA (activador tecidular do plasminogénio)

PAI (inibidor do activador do plasminogéno)


Inibidores naturais

Conforme há activadores, também há inibidores da coagulação e da fibrinólise

Os mecanismos naturais de protecção contra tromboses incluem:

• O próprio fluxo sanguíneo• A remoção da circulação, pelo hepatócito, de FXIa,

FIXa, FXa e FIIa• Sistema de anticoagulantes naturais, de que mais

importam: Antitrombina III (ATIII)Proteína CProteína SPDFα2-Antiplasmina


Inibidores naturais

Antitrombina III

É uma proteína que se combina com os factores activados da coagulação, para formar complexos inactivos

É o maior inibidor da trombina, mas também inibe FIXa, FXa, FXIa e FXIIa

PDF

São fortes inibidores do sistema de coagulaçãoTambém inibem a actividade proteolítica da trombina e

impedindo o crescimento das cadeias, evitam a polimerização dos monómeros de fibrina


Inibidores naturaisProteína CSintetizada no fígado, é uma proteína vitamina K depen-

dente e um importante inibidor do sistema de coagula-ção plasmático

É activada (APC), in vivo, pela trombina em presença de trombomodulina que se encontra nas células endoteliais

Quando activada inibe os FVa e FVIIIa num processo em que a proteína S actua como cofactor

Em cerca de 20% da população há uma variante genética do FV, designado por FV de Leiden, que modificando o local de ligação do factor à APC, a impede de o inactivar

É causa de 20 a 50% de casos de trombofilia hereditária


Inibidores naturais

α2-Antiplasmina

É uma proteína que se combina com a plasmina activa para formar um complexo inactivo

Existe no plasma em concentrações relativamente elevadas e protege, muito eficientemente, contra o aparecimento de grandes quantidades de plasmina livre no plasma

É o inibidor major da fibrinólise


Inibidores patológicos

São inibidores adquiridos, também designados de “anticoagulantes circulantes”

Podem desenvolver-se contra um qualquer factor e a qualquer nível da “cascata enzimática”

Podem surgir após múltiplas transfusões, como acontece na hemofilia A contra o FVIII


Factores de risco de trombofilia

• Idade avançada• História familiar • Dislipidémias (↑ Triglicéridos, ↑ LDL-colesterol)• Tabagismo• Sedentarismo• Gravidez, puerpério, abortos de repetição• Fármacos (anticontraceptivos, antifibrinolíticos)• Cirurgias e traumas• Síndromes de hiperviscosidade (Policitémia Vera, MW)• Síndrome nefrótico• Infecção e sepsis• Doenças autoimunes• Doenças com elevado risco de trombose

(Aterosclerose, DM, neoplasias)


Avaliação biológica do doente em risco de trombose

• Hemograma

• Glucose, ureia, creatinina

• CT, HDLc, TRG, Apo1, Apo B, Lp (a)

• Proteínas totais com Electroforese

• VDRL, RA teste

VDRL – Abreviatura de Venereal Disease Research Laboratories


Testes de rastreio do risco de trombose

• Hiperactividade plaquetária– Agregação – β-Tromboglobulina, FP4

• Hipercoagulabilidade – Factores I, VII, VIII:C, VIII:vW e X– Défice de inibidores: ATIII, Proteínas C e S– Acs anti-fosfolípidos

• Hipofibrinólise– Tempo de lise das euglobulinas– Plasminogénio, α2-Antiplasmina– TPA e PAI


Terapêutica anticoagulante

Pode fazer-se com:

• Heparina• Anticoagulantes orais• Agentes fibrinolíticos• Anti-agregantes plaquetários

O controlo laboratorial serve para se conseguir uma hipocoagulabilidade com o mínimo de risco hemorrágico


Heparina

• Mucopolissacárido• PM de 6 a 25 KD• Sem absorção gastrointestinal• Imediato efeito anticoagulante• Semi-vida de 60 minutos• Só 1/3 de heparina se liga à ATIII• e é responsável pela acção anticoagulante• Causa trombocitopénia e osteoporose

Os intervalos de controlo, pelo PTTa, vão depender da forma de administração (subcutânea, perfusão contínua)


Heparina


Heparina

Antagonistas:

• Tetraciclinas• Antihistamínicos• Digitálicos• Nicotina• Ácido ascórbico


Anticoagulantes orais

• Derivados da cumarina ou indandiona• Varfarina (Varfine) /Hidroxicumarina (Sintrom)• Antagonistas da vitamina K• Baixo PM• Tem absorção intestinal• Pico às 6 h de administração• Semi-vida de 35 h (Varfine)• Só 1-10 %, que não circula ligada à albumina, é

farmacologicamente activa• Não utilizar na grávida porque são teratogénicos



Acção:

• Impedem a redução da vitamina K

• Levam à acumulação, da sua forma epóxido, no hepatócito

• Bloqueiam a carboxilação do ácido glutâmico dos factores II, VII, IX e X

• Tornam impossível a ligação dos radicais carboxi-glutâmicos ao Ca++



PIVKA – Abreviatura de Protein Induced by Vitamin K Absence



A depuração dos factores demora 48 h

Factor Semi-vida (h) VII 4 a 5

V e VIII 15IX 25

X, XI e XII 40

II 60I e XIII 90


Fármacos que interferem na terapêutica anticoagulante oral:

1. Reduzindo a absorção da vitamina K- Colestiramina

2. Interferindo na absorção do anticoagulante- Heptabarbitona (reduzindo)- Nortriptilina (aumentando)

3. Aumentando a razão de inactivação dos cumarínicos– Alopurinol– Cloranfenicol

4. Reduzindo a razão de inactivação dos cumarínicos, pelo sistema de oxidação microssomal hepática

– Barbituratos– Rifampicina


Fármacos que interferem na terapêutica anticoagulante oral:

5. Reduzindo a ligação à albumina– Sulfonamidas– Fenilbutazona– Hidrato de cloral

6. Aumentando a síntese de factores dependentes de vitamina K– Estrogéneos

7. Aumentando o metabolismo dos factores dependentes de vitamina K– Tiroxina


Tempo de tromboplastina (TP)INR = Razão internacional normalizadaISI = Índice de sensibilidade internacional

ISIINR = R

• Profilaxia TVP INR de 2,0 a 2,5

• Tratamento: TVPEmbolia pulmonarAIT INR de 2,0 a 3,0

• TVP recorrente de embolia pulmonar• Doença arterial, incluindo EAM• Enxertos arteriais• Próteses vasculares INR de 3,0 a 4,5


Agentes fibrinolíticos (activadores do plasminogénio)

Estreptoquinase• Activador tecidular do plasminogénio (TPA)

Úteis em: EAMEmbolia pulmonarTrombose ileofemoral

Com boa eficácia se administrados nas primeiras 6 a 24h

Contra-indicações absolutas: Hemorragia GI activaDissecção da aorta Trauma craniano, neurocirurgia ou AVC nos 2 últimos mesesAneurisma ou neoplasia intracranianaRetinopatia diabética proliferativa


Anti-agregantes plaquetários

• Aspirina: Inibe irreversívelmente a ciclo-oxigenase plaquetária, com

redução da produção de tromboxano A2Útil na prevenção de trombose em doentes com trombocitose e

nos que têm história de doença coronária e/ou cerebro-vascular

• Ticlopidina:Muito utilizado após angioplastiasCausa neutropénia e trombocitopéniaTem vindo a ser substituído por:

• Clopidogrel


Plaqueta e locais de acção de fármacos


Parâmetro V. Referência Unidades

Fibrinogénio 200-400 mg/dLFII, FV e FX 70-120 %FVII 70-130 %FVIII, FvW e FIX 60-150 %FXI e FXII 60-140 %ATIII 80-120 %Proteína C coagulante 70-130 %

Proteína S livre 65-140 %Tempo de lise de euglobulinas >120 minutosPDF <0.5 mcg/mL

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