Comparao de ibuprofeno via oral e indometacina intravenosa no tratamento dapersistncia do canal arterial em neonatos com extremo baixo peso ao nascerEun Mi Yanga, Eun Song Songb e Young Youn Choib,*

J Pediatr (Rio J). 2013;89:33-39.www.paulomargotto.com.brBraslia, 15 de junho de 2013Estdio Man Garrinha

A incidncia de persistncia do canal arterial (PCA) em recm-nascido (RN) a termo foi estimada em 57 a cada 100.000 nascidos vivos, ao passo que a incidncia de PCA em RN pr-termo pesando entre 501 e 1.500 g foi de 31%.

55% das crianas que pesam 1.000 g ou menos (extremo baixo peso ao nascer, EBPN) foram descritas como portadoras de PCA sintomtica que, em ltima instncia, precisa de tratamento mdico.

A indometacina intravenosa tem sido o tratamento farmacolgico convencional para promover o fechamento da PCA em recm-nascido pr-termo (RNPT).

As preocupaes: afeta a perfuso renal, gastrointestinal e cerebral

DISFUNO RENAL TRANSITRIA E OU PERMANENTEENTEROCOLITE NECROSANTEHEMORRAGIA GASTROINTESTINALREDUO DA OXIGENAO INTRACELULAR CEREBRAL

Em diversos ensaios clnicos controlados e randomizados,o ibuprofeno foi to eficaz quanto a indometacina na promoo do fechamento do canal, e teve menos efeito sobre as perfuses renal, mesentrica e cerebral.

O objetivo deste estudo comparar o ibuprofeno via oral e a indometacina intravenosa no que diz respeito eficcia e segurana no tratamento de PCA em neonatos com peso inferior a 1.000 g ao nascer.

Este foi um estudo de coorte retrospectivo realizado na Unidade de Terapia Intensiva Neonatal do Hospital da Chonnam National University (Gwangju, Coreia), entre janeiro de 2007 e junho de 2011. O protocolo do estudo foi aprovado pelo Conselho de Reviso Institucional do Hospital da Chonnam National University. Foram seguidas as recomendaes da Declarao de Helsinque para pesquisa biomdica envolvendo seres humanos.

Os critrios de participao incluem: peso ao nascer de 1.000 g ou menos; evidncia ecocardiogrfica de PCA; e tratamento com indometacina intravenosa ou ibuprofeno via oral.

Os critrios de excluso:

Shunt direito-esquerdo; Anomalias congnitas graves;Hemorragia intraventricular grau 3 ou mais elevado, de acordo com a classificao de Papile et al.,16 nas 24 horas anteriores; Infeco potencialmente fatal;Diurese inferior a 1 mL/kg/hora nas oito horas anteriores; Concentrao de creatinina srica de 1,8 mg/dL ou superior; Concentrao de nitrognio ureico sanguneo superior a 30 mg/dL; Contagem de plaquetas de 60,000/L ou menos;Tendncia a sangramento (definida pela presena de sangue no aspirado endotraqueal, aspirado gstrico, nas fezes ou urina e/ ou escorrendo de locais de puno); Hiperbilirrubinemia exigindo transfuso.

A funo renal: meio da medio da diurese, concentraes de creatinina srica e necessidade de administrao de furosemida. Oligria foi definida como uma diurese de 1 mL/kg/hora ou inferior em um perodo de coleta de 24 horas.A displasia foi definida pela necessidade de oxignio aps 28 dias, com achados radiogrficos tpicos.A enterocolite necrosante foi diagnosticada pela presena de sinais clnicos e achados radiogrficos de pneumatose intestinal, gs hepatobiliar ou ar intraperitoneal livre. A retinopatia da prematuridade tambm foi avaliada. O exame de ultrassonografia craniana foi realizado antes e aps o tratamento para avaliao de hemorragia intraventricular ou leucomalcia periventricular.Os dados clnicos e informaes demogrficas foram coletados por meio da anlise de pronturios mdicos dos pacientes participantes. Os pacientes foram divididos em grupos de indometacina intravenosa e ibuprofeno via oral.

A taxa de fechamento do canal, a quantidade de doses necessrias, a necessidade de tratamentos adicionais, os efeitos colaterais e as complicaes foram comparados entre os dois grupos

O diagnstico clnico de PCA foi confirmado pela ecocardiografia (sistema de ultrassom iE33, Philips Sistemas Mdicos,Andover, MA, EUA) com uma sonda de 7,5-MHz. Os critrios ecocardiogrficos para PCA incluram um aumento do dimetro atrial esquerdo em comparao raiz da aorta (razo do trio esquerdo para raiz da aorta 1,3), visualizao dos canais ( 1,5 mm) e comprovao de fluxo sanguneo da esquerda para a direita por meio do canal aberto.

A ultrassonografia com Doppler colorido e pulsado foi aplicada para avaliar a orientao e velocidade do fluxo no canal.

Aps a primeira dose do tratamento em ambos os grupos, a avaliao ecocardiogrfica foi realizada para determinar a necessidade de uma segunda ou terceira dose.

O fechamento do canal foi comprovado pela ausncia de fluxo sanguneo na ultrassonografia com Doppler colorido.

INDOMETACINA ENDOVENOSAAdministrada entre jan 07 a abril 10;Administrada em 03 doses e o intervalo variou com a idade (0,1mg/kg em neonatos com menos 48 horas de idade, 0,2mg/kg como dose inicial, 0,1 mg/kg de 12/12h, e 0,1 mg/kg de 24/24h em neonatos com mais de 48 horas de vida;1mg foi dissolvida em SF0.9%, atingir soluo final de 0,1 mg/ml e infundida em 30 minutos. IBUPROFENOAdministrada entre maio 10 a junho 11;Administrada em 03 doses de 10mg/kg, 5mg/kg e 5mg/kg de 24/24 horasAdministrado por tubo de alimentao aps ser diludo 5 vezes utilizando uma soluo de 5% de dextrose em AD.

Dados contnuos so apresentados como o meio desvio-padro.

As comparaes entre grupos foram realizadas utilizando o teste t de amostras independentes para variveis contnuas e os testes Qui-quadrado ou o Exato de Fisher para variveis categricas.

Para avaliar as variaes nas concentraes de creatinina srica aps o tratamento, o teste t pareado e as medidas repetidas ANOVA foram realizados. A relevncia estatstica foi estabelecida em p < 0,05. Todas as anlises estatsticas foram realizadas com o software SPSS, verso 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA)

Total de 48 neonatos: 26 receberam indometacina intravenosa e 22 receberam ibuprofeno via oral.

Os grupos indometacina e ibuprofeno eram semelhantes em suas caractersticas bsicas, incluindo a idade gestacional, o peso ao nascer, o sexo, o tipo de parto, a taxa de administrao do esteroide pr-natal, o dimetro do canal, etc.(tabela 1)

A taxa de fechamento do canal foi similar entre os dois grupos de tratamento.

O fechamento do canal primrio ocorreu em 17 dos 26 neonatos (65,4%) que receberam indometacina, e em 13 dos 22 neonatos (59,1%) que receberam ibuprofeno (p = 0,44).

O nmero de neonatos que recebeu um segundo ou terceiro tratamento farmacolgico incluiu seis neonatos (23,1%) no grupo indometacina e cinco (22,7%) no grupo ibuprofeno (p = 0,62).

A taxa geral de fechamento foi de 23 dos 26 neonatos (88,5%) no grupo indometacina e 18 dos 22 (81,8%) no grupo ibuprofeno (p= 0,40).

A taxa de ligadura cirrgica no diferiu de forma significativa entre os dois grupos (11,5% em comparao a 18,2%; p = 0,40) (tabela 2)

Desenvolveram oligria durante o tratamento trs neonatos (11,5%) do grupo indometacina e um (4,5%) do grupo ibuprofeno (p = 0,37).

A variao nas concentraes de creatinina srica durante o tratamento no diferiram de forma significativa entre os dois grupos (p = 0,21). Entretanto, as concentraes de creatinina srica aumentaram de forma significativa aps o tratamento em cada grupo (grupo indometacina,p = 0,001; grupo ibuprofeno, p = 0,003).

A quantidade de doses de furosemida por paciente foi semelhante nos dois grupos (0,76 1,39 em comparao a 0,63 0,65; p = 0,66). (tabela 3) A incidncia de hemorragia intraventricular, enterocolite necrosante, retinopatia da prematuridade e displasia broncopulmonar no diferiu de forma significativa entre os dois grupos.

A taxa de sobrevivncia tambm foi semelhante entre os grupos de tratamento. (tabela 4)

Em 1973, Coceani e Olley relataram pela primeira vez que as prostaglandinas E induziram relaxamento de partes isoladas do canal arterial de ovelhas.

PGE1 e PGE2 so dilatadores endgenos do canal arterial mais potentes , apesar de a PGI2 e seus metablitos podem desempenhar um papel vasodilator importante.

Na anlise de Cochrane, que envolveu 956 neonatos de 19 ensaios clnicos controlados e randomizados no houve diferena significativa nas taxas de falha do fechamento do PCA entre neonatos tratados com indometacina e ibuprofeno. O risco de desenvolver enterocolite necrosante (ECN) foi reduzido com uso de ibuprofeno, menos evidncia de insuficincia renal (IR) transitria em neonatos que receberam ibuprofeno em comparao indometacina.

Van Overmeire et al.11 estudaram a eficcia de indometacina e ibuprofeno com administrao em neonatos nascidos com 24 a 32 semanas de gestao. Foi relatada taxa de fechamento de 66% e 70%, decorrentes do tratamento com indometacina e ibuprofeno aps o primeiro ciclo.

Lago et al.13 pesquisaram neonatos nascidos com 23 a 34 semanas de gestao. A eficcia aps o primeiro ciclo de tratamento foi de 69% e 73% para indometacina e ibuprofeno, respectivamente.

Esses dois estudos estabeleceram que os neonatos de idade gestacional inferior (28 semanas ou menos) apresentaram uma menor taxa de fechamento farmacolgico e passaram por ligadura cirrgica mais frequentemente; contudo, no houve diferena na eficcia entre os medicamentos em cada categoria de idade gestacional.

No estudo, a taxa de fechamento primrio (grupo indometacina, 65%; grupo ibuprofeno, 59%) foi inferior ao relatado em outros estudos envolvendo neonatos prematuros maiores, muito provavelmente porque os pacientes participantes foram limitados a neonatos de extremo baixo peso.

As taxas de fechamento em geral (grupo indometacina, 88,5%; grupo ibuprofeno, 81,8%) no demonstraram uma diferena em comparao a outros estudos.

No houve nenhuma diferena estatisticamente significativa na eficcia dos dois medicamentos. O estudo confirma que o ibuprofeno via oral to efetivo quanto a indometacina intravenosa no tratamento de PCA, mesmo em neonatos com extremo baixo peso.

Gokmen et al em um estudo prospectivo randomizado, divulgaram que o ibuprofeno via oral era mais efetivo que o ibuprofeno intravenoso (84,6% em comparao a 62%) para fechamento do canal em neonatos prematuros (32 semanas ou menos, 1.500 g ou menos).

Os autores chegaram concluso de que o ibuprofeno oral pode constituir um agente alternativo para o tratamento da PCA.

Eficcia e segurana do ibuprofeno oral versus ibuprofeno venoso nos recm-nascidos pr-termos de muito baixo peso com persistncia do canal arterial Autor(es): Tulin Gokmen, Omer Erdeve, Nahide Altug, Serife Suna Oguz, Nurdan Uras, and Ugur Dilmen. Realizado por Paulo R. Margotto

Sosenko et al estudaram recentemente o tempo do tratamento com ibuprofeno para PCA. Eles divulgaram que pacientes com sinais leves de PCA no foram beneficiados pelo tratamento precoce da PCA, em comparao ao tratamento tardio at o incio de sinais hemodinmicos claros.

Diversos ensaios clnicos relacionados farmacocintica do ibuprofeno via oral em neonatos prematuros revelaram uma ampla variabilidade interindividual das concentraes de plasma, meia-vida biolgica e rea na curva tempo-concentrao de plasma.

A absoro mais lenta do ibuprofeno via oral, em comparao via intravenosa, e a meia-vida mais longa provavelmente prolongaram o tempo de contato com os canais, levando a uma maior capacidade de resposta.

O ibuprofeno via oral possui vantagens como fcil disponibilidade, administrao simples e despesa reduzida.

Tempo para o tratamento do canal arterial e evoluo respiratria dos recm-nascidos prematuros: ensaio randomizado, controlado e duplo cego Autor(es): Ilene R. S. Sosenko, M. Florencia Fajardo,, Nelson Claure, and Eduardo Bancalari. Apresentao: Bruno N. Csar, Bruno Oliveira, Edlson Jr, Eduardo Carvalho. Paulo R. Margotto

No estudo um maior nmero neonatos tratados com indometacina teve uma tendncia a desenvolver oligria durante o tratamento do que aqueles tratados com ibuprofeno.

Das duas isoenzimas ciclooxigenase (COX-1 e COX-2), a COX-1 parece estar diretamente envolvida em processos fisiolgicos basais no rim. Apesar de ambas as isoenzimas serem inibidas pelo ibuprofeno e pela indometacina, a indometacina mais potente contra a COX-1.

LimitaesPor se tratar de um estudo retrospectivo e, sendo assim, nossos resultados podero ser vulnerveis a erros de confuso e vis. Pode no ter tido poder estatstico suficiente para atingir esse resultado, devido ao tamanho relativamente pequeno da amostra.

Concluso:Indica que o ibuprofeno via oral to eficaz quanto indometacina intravenosa no tratamento da PCA em neonatos com EBPN.No existem diferenas entre os dois medicamentos no que diz respeito segurana.O ibuprofeno via oral pode ser usado como agente alternativo no tratamento da PCA em neonatos com EBPN.

Oral Ibuprofen and the patent ductus arteriosus: a new approach to an old problem.Kluckow M.J Pediatr (Rio J). 2013 Jan-Feb;89(1):4-5EDITORIAL

Ibuprofeno oral X venoso:taxa de fechamento com o oralGokmen, 2011:RN1500g: 84,6% x 62% Erdeve, 2012: RN

Aps o primeiro curso de tratamento a PCA fechou em 30 (83,3%) dos pacientes do grupo do ibuprofeno oral versus 21 (61,7%) dos inscritos no grupo ibuprofeno intravenoso (p = 0,04). Seis pacientes (16,6%) no grupo do ibuprofeno oral exigiu um segundo curso de terapia medicamentosa, em comparao com 13 (38,2%) no grupo do ibuprofeno intravenoso (p = 0,012). De acordo com os resultados de uma anlise de regresso logstica, apenas a via de aplicao da droga era um fator de risco para um segundo curso de tratamento (OR = 3,2; 95% CI 1,06-9,8, p = 0,04).Embora a taxa de fechamento primrio ter sido maior no grupo do ibuprofeno oral, a necessidade de um segundo curso de ibuprofeno durante a internao foi semelhante entre os grupos: 11 de 36 no oral versus 15 de 34 no grupo IV (p = 0,24) por causa da uma maior taxa de reabertura no grupo oral.

Ibuprofeno oral versus venoso para o fechamento do canal arterial:ensaio controlado radomizado em recm-nascidos de extremo baixo peso Autor(es): Erdeve O, Yurttutan S et al. Apresentao: Camila Venturim; Laura Teixeira ; Sarah Ribeiro Issy; Paulo R. Margotto

Estudo prospectivo e observacionalRNPT c/ PCA internados na UTIN/HRAS, no perodo de maio a agosto de 2008Foram includos:RN IG 32 sem e PN 2000gCom suspeita clnica-radiolgica de PCA, confirmada por ECO-bidimensional c/ Doppler16 bebs (80%) fecharam o canal e 4 (20%) no fecharamA mdia de incio de tratamento no grupo que fechou o canal (n = 16) foi de 4,5 dias A mdia de incio de tratamento no grupo que no fechou o canal (n = 4) foi de 14,5 dias

80% (4/5) dos RN < 30 sem. fecharam o canal apenas com 1 ciclo de Ibuprofeno 53% (8/15) dos RN >30 sem. fecharam o canal apenas com 1 ciclo de Ibuprofeno

Avaliao do uso do ibuprofeno oral em recm-nascidos prematuros com persistncia do canal arterial (Tema Livre apresentado no 34o Congresso Brasileiro de Pediatria-8-12/outubro de 2009, Braslia) Autor(es): Alessandra de Cssia G. Moreira, Fernanda Miranda de Oliveira, Paulo Roberto Margotto

Houve fechamento do hsDAP aps cursos de paracetamol IV em todos os pacientes70% dos casos responderam a um nico curso da droga

Nvel srico de paracetamol no 1, 2 e 3 dias foram normais em todos os pacientes: 7.3 (12-28); 15.5 (10-25.2); 14.7 (9-20.2)

Nveis sricos de enzimas hepticas foram normais em todos os pacientes

No foram observados efeitos colaterais atribudos medicaoMecanismo de ao incerto: possivelmente por inibio da prostaglandina sintetase (parece atuar no segmento da peroxidase, reduzindo a concentrao local de perxido)O tratamento com paracetamol IV foi iniciado a 15mg/kg/dose de 6/6horas (60mg/kg/dia) por 3 dias seguido de avaliao ecocardiogrfica em 3 dias.Em caso de persistncia do DAP, era feito novo curso de 3 dias de paracetamol IV

Tratamento do ducto arterioso patente com paracetamol intravenoso em recm-nascido de extremo baixo peso Autor(es): Oncel MY et al. Apresentao: Felipe Bozi, Murilo Meireles, Lizieux Fernandes, Paulo R. Margotto

Metanlise da Cochrane evidenciou maior risco de dependncia de O2 aos 28 dias de vida no grupo do ibuprofeno (RR: 1,37; IC: 1,01-1,86), porm sem diferenas significativas quanto dependncia de O2 com 36 semanas de idade ps-concepcional (OR: 1,5; IC: 0,83-281). A nica diferena significativa favorvel ao ibuprofeno entre os dois grupos foi a reduo do risco de oligria. O uso profiltico do ibuprofeno endovenoso resultou em diminuio significativa na incidncia de canal arterial patente (RR: 0,36; IC: 0,26-0,49), no entanto, um ensaio clnico relatou 3 casos de hipertenso pulmonar persistente que respondeu ao xido ntrico. A ocorrncia de hipertenso pulmonar persistente do RN, no entanto, foi relatada aps a administrao de ibuprofeno tamponado com THAM (trishydroxy aminomethane). Tal fato no foi observado com o ibuprofeno lysine.Na Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul (HRAS) usamos o ibuprofeno oral na dose de 10mg/kg-ataque e mais 2 doses de 5mg/kg com intervalo de 24 horas.

Persistncia do Canal arterial Autor(es): Viviana I. Sampietro Serafin, Alessandra, Alessandra de Cssia Gonalves Moreira, Paulo R. Margotto

Dra. Sandra Lins, Dra. Luciana Jatob, Dr.Paulo R. Margotto, Dra. Fabiana MrciaAlcntara de Morais Altivo, Dra. Marlia Bahia e Dra. Ana Lcia Moreira