Complexo Principal de Histocompatibilidade e Processamento e Apresentação de Antígeno

- Complexo principal de histocompatibilidade (MHC)

- Processamento e apresentao de antgeno

Prof. Dra. Josiane Somariva Prophiro

MHC e suas principais funes

Corpo desenvolveu que so efetivas para

evitar (bactrias e vrus), penetrem no

corpo e induzam a doena.

Mas caso um organismo estranho penetrar no corpo,

os sistemas protetores do sistema imune inato (clulas

fagocticas) podem destruir o antgeno antes de ser

encontrado pelas clulas B ou T e induzir a resposta

imune adaptativa.


Os receptores de antgeno de clula B podem interagir

diretamente com um invasor, mas os receptores de

clulas T (TCR) s reconhecem peptdeos antignicos

processados.

Alm disso, os receptores de clulas T (TCR) s

reconhece o antgeno estranho quando est inserido

na superfcie de outras clulas (APCs) e associados a

molculas de MHC.


O complexo de histocompatibilidade (MHC) uma

regio do DNA que codifica um grupo de molculas

que reconhece antgeno, chamadas de molculas de

MHC.


O Complexo Principal de Histocompatibilidade

Humano, MHC (Major Histocompatibility Complex),

tem grande parte de sua codificao gentica

localizada no cromossomo 6.


O cromossomo 6 e a regio HLA


Contendo mais de 200 genes, possui fundamental

importncia no sistema imunolgico.

Historicamente, o interesse no MHC surgiu a partir de

experimentos sobre rejeio de tecidos transplantados

entre camundongos.


Os genes do MHC esto presentes em todos os

vertebrados, sendo que no homem recebem a

designao de HLA (Human Leukocyte Antigens), por

terem sido inicialmente detectados nos leuccitos.

Os genes HLA so os mais polimrficos do genoma

humano, possuindo centenas de alelos j descritos.


Estas molculas so a chave crtica para numerosas funes

imunolgicas, incluindo a seleo das clulas T, induo de

tolerncia, produo de anticorpos, imunidade mediada pelas

clulas T, respostas inflamatrias e diversos outros fatores ligados

ao sistema imune e seu funcionamento.

Consequentemente, o papel do MHC de grande interesse

mdico pois est diretamente relacionado com a rejeio de

rgos e tecidos, com a suscetibilidade a patgenos, assim como

na variabilidade individual na suscetibilidade a desordens de

etiologia auto-imune.

MHC: Codificao gentica

Os genes do sistema MHC tm estrutura semelhante e a maioria

das sequencias reguladoras esto localizadas no brao curto do

cromossomo 6.


J foram identificadas aproximadamente 224 locos genticos com

3.5 megabases de DNA nas regies do MHC. Destes, 180 genes

possivelmente so expressos e cerca de 40% deles tem alguma

funo no sistema imune. Esta regio foi uma das primeiras

multimegabase do genoma humano a ser completamente

sequenciada.


Alm disso, ela codifica a mais polimrfica das protenas

humanas, a classe I e II do MHC, tendo algumas mais de 200

variaes allicas.


Classes de HLA: A regio do MHC humano pode ser dividida em 4

partes, organizando-se como se segue:

1. Genes da classe II do HLA (HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR).

2. Genes da classe I do HLA (HLA-B, HLA-C e HLA-A).

3. Genes das protenas do choque trmico e de algumas

citocinas (TNF, LT e LT-B).

4. Genes do complemento (C4 e C2).


A regio da classe I contm trs lcus: HLA-A, HLAB, HLA-C,

codificando as cadeias pesadas dos antgenos MHC classe I,

estendendo-se a mais de 1,5 milho de pares de bases de DNA.

Esta regio possui inmeros outros genes que esto envolvidos na

codificao de protenas tambm relacionadas ao sistema imune.


Os genes da classe II esto situados na regio HLAD, que codifica

pelo menos 6 genes de cadeia a e 10 genes de cadeia b. Os trs

locos, DR, DQ e DP, codificam os principais produtos da classe II.

Outros genes extras j foram identificados, possuindo, alguns

deles, funo na imunidade.

MHC: Polimorfismo

O polimorfismo do MHC existe como consequncia da resposta

evolucionria dos vertebrados invaso de microorganismos,

assegurando assim a continuidade da espcie mesmo na

presena de pandemias.

Somente alguns indivduos de uma espcie sobrevivem a uma

pandemia pelo efeito protetor do polimorfismo gentico do MHC,

entretanto isto garante a perpetuao da espcie mesmo que a

maioria dos indivduos sucumba doena.

MHC: Polimorfismo

Os diversos genes do MHC humano possuem a peculiar

caracterstica de serem extremamente polimrficos (grande

variabilidade estrutural), como por exemplo o caso do gene HLA-B

que possui mais de 150 alelos descritos at os dias atuais.

MHC: Polimorfismo

Tanto nas molculas da classe I quanto da classe II, o

polimorfismo concentra- se na parte superior da molcula, nos

resduos de aminocido do assoalho ou nas proximidades das a-

hlices no sulco de ligao ao antgeno.

MHC: Polimorfismo

Dessa forma, o polimorfismo possui dois objetivos distintos:

Os polimorfismos na fenda de ligao determinam a especificidade

de ligao do peptdeo. Isto faz com que uma molcula de MHC se

ligue somente com alguns poucos peptdeos dentre os muitos

disponveis no microambiente celular.

Os polimorfismos nas a-hlices tambm servem como marcadores

de self para o qual os receptores das clulas de defesa so

selecionados.

MHC: Molculas Classe I

As molculas de MHC da classe I contm duas cadeias

polipeptdicas separadas: uma cadeia a (pesada), codificada pelo

MHC com aproximadamente 44kD e uma cadeia b sem

codificao pelo MHC, com 12 kD. A cadeia a formada por um

polipeptdeo central contendo um ou dois oligossacardeos.

MHC: Molculas Classe I

A cadeia a dividida em a1, a2 e a3. O stio de ligao est entre a1

e a2. O segmento a3 da cadeia pesada e a cadeia b formam um

domnio semelhante ao de imunoglobulina na molcula de classe I.

MHC: Molculas Classe II

As molculas de MHC classe II so formadas por duas cadeias

polipeptdicas ligadas no covalentemente. As duas cadeias da

classe II so semelhantes entre si, sendo a cadeia a (32 a 34 kD) um

pouco maior do que a cadeia b (29 a 32 kD).

MHC: Molculas Classe II

As partes extracelulares das cadeias a e b so subdivididas em dois

segmentos chamados a1 e a2 ou b1 e b2. A regio de ligao dos

peptdeos na molcula de MHC classe II formada pela interao

das duas cadeias, mais especificamente entre os segmentos a1 e

b1.


A funo das molculas de MHC ligar fragmentos

peptdicos derivados de patgenos, exibindo tais

fragmentos na superfcie celular, para reconhecimento

pelas clulas T adequadas.

As consequncias desta apresentao so quase

sempre deletrias ao patgeno.

MHC gera grande presso seletiva de patgeno.


Tanto na classe I quanto na classe II, o processamento dos

antgenos consiste na introduo de antgenos proticos nas

clulas apresentadoras de antgenos (APCs), na degradao

proteoltica dessas protenas em peptdeos, na ligao dos

peptdeos s molculas recm-montadas do MHC, e na exposio

dos complexos peptdeo-MHC superfcie das APCs para o

reconhecimento potencial pelas clulas T.


As vias de processamento do antgeno nas APCs utilizam os

mecanismos proteolticos celulares bsicos, que tambm operam

independentemente do sistema imune.

Tanto as protenas exgenas como as endgenas so selecionadas

por essas vias de processamento do antgeno, e os peptdeos

derivados tanto das protenas prprias como das estranhas so

exibidos s molculas do MHC para a vigilncia pelos linfcitos T.

Basicamente existem 2 vias pelas quais o antgeno pode se ligar

molcula do MHC: Pelo MHC de classe I para antgenos endgenos

e pelo MHC de classe II para protenas exgenas.

MHC: Funcionamento classe I

Antgenos endgenos (protenas virais ou tumorais) iro se ligar ao

MHC classe I da seguinte maneira:

O proteossomo um complexo multiprotico citoplasmtico

que degrada proteoliticamente algumas protenas

citoplasmticas. Quando uma protena antignica detectada

no interior da clula, os proteossomos iro lisar esta protena

gerando peptdeos antignicos que sero liberados no

citoplasma e posteriormente transportados para o retculo

endoplasmtico (RE).


No RE estes peptdeos antignicos iro se associar e se ligar aos

dmeros recm-formados da classe I do MHC. A ligao aos

peptdeos estabiliza as molculas da classe I do MHC, permitindo

que se forme uma vescula que deixar o RE e migrar pelo

complexo de Golgi at a membrana celular. Parte do complexo

peptdeo-MHC ento exteriorizado permitindo o seu

reconhecimento pelas clulas T CD8+ citotxicas.

A associao de um antgeno com uma protena MHC I indica que a

clula sucumbiu a um patgeno e ser destruda.

MHC: Funcionamento classe II

As APCs especializadas, incluindo macrfagos, linfcitos B e clulas

dendrticas, interiorizam as protenas extracelulares nos

endossomas para processamento pela via da classe II do MHC.

Antgenos derivados de patgenos extracelulares, protenas

internalizadas por fagocitose e protenas aderidas superfcie

imunoglobulnica nas clulas B internalizadas por endocitose so

armazenados em um endossomo citoplasmtico. Este endossomo

torna-se cido e comea a clivar proteoliticamente as protenas

exgenas.


Neste momento, no retculo endoplasmtico, os heterodmeros

recm-sintetizados da classe II do MHC associam-se cadeia

invariante, sendo liberados no interior de um endossomo

especializado que transportado pelo complexo de Golgi at a

vescula contendo as partculas antignicas.

Ocorre ento a fuso dos dois endossomos, a cadeia invariante

clivada proteoliticamente e um pequeno remanescente peptdico

da cadeia invariante removido da fenda de ligao peptdica das

molculas do MHC II.


Os peptdeos antignicos se associam molcula do MHC

formando o complexo peptdeo-MHC, que migra at a superfcie

celular, permitindo seu reconhecimento pelas clulas T CD4+

helper.

A associao de um peptdio exgeno com uma protena MHC

classe II indica que uma clula encontrou um patgeno e serve

como pedido de auxlio para as clulas T helper.

MHC: transplantes e respostas imunes

As tentativas de transplantes remontam antiguidade, porm um

grande impulso foi dado a partir da Segunda Guerra Mundial,

quando foram realizados vrios transplantes, porm sem sucesso.

Isto levou muitos pesquisadores ao estudo do transplante em

modelos animais.

Pesquisas sobre rejeio de tecidos transplantados entre

camundongos de uma mesma linhagem gentica (isognicos) e

entre camundongos geneticamente diferentes (alognicos)

permitiram aos cientistas a identificao do sistema MHC, e

conseqente expanso das tcnicas de preveno a rejeio de

tecidos e rgos, revolucionando esta rea da medicina.


Os aloantgenos so molculas reconhecidas como estranhas ao

organismo derivadas de um rgo ou tecido proveniente de um

indivduo geneticamente diferente.

A resposta imune para aloantgenos pode ser humoral ou celular,

sendo a ltima mais importante para rejeio de rgos

transplantados, apesar da contribuio de anticorpos.

Sabe-se que o sistema MHC o responsvel por quase todas as

rpidas reaes de rejeio ao enxerto.


At 2% dos linfcitos T de um hospedeiro so capazes do

reconhecimento e resposta a uma nica molcula de MHC

estranha.

Esse reconhecimento de molculas de MHC estranho uma reao

cruzada de um receptor de linfcito T (TCR) normal que foi

selecionado com vistas ao reconhecimento do MHC prprio

acrescido de um peptdeo estranho.


Se o receptor possui um sistema imune completamente funcional,

quase que invariavelmente a transplantao resultar em alguma

forma de rejeio.

Para se evitar ou retard-la podemos tornar o enxerto menos

imunognico, diminuindo as diferenas aloantignicas entre o

doador e receptor por seleo. Outra forma suprimir o sistema

imune atravs de exposio de aloantgenos por transfuso

sangnea.


Duas propriedades distintas do MHC dificultam a

evaso do sistema imune pelos patgenos:

MHC polignico: existem vrios genes diferentes de MHC de

classe I e II, de modo que cada indivduo possui um grupo de

molculas do MHC com diferentes variaes de

especificidades.

MHC polimrfico: h muitas variantes allicas de cada gene

na populao como um todo. Os genes MHC so os mais

polimrficos entre os genes conhecidos.

Complexo Principal de Histocompatibilidade e Processamento e Apresentação de Antígeno

Documents

Transcript of Complexo Principal de Histocompatibilidade e Processamento e Apresentação de Antígeno