Medicamentos Biológicos,

Biofármacos e Biossimilares

Thiago Mares Guia, MD, PhD

Diretor Médico e Científico

Conflitos de Interesse

Empresa de Biotecnologia – Diretor Médico e Científico

Empresa de Biotecnologia – Sócio Fundador

Universidade de São Paulo – Pesquisador Colaborador

Santa Casa de São Paulo – Professor Convidado

Instituto Butantan – Professor Convidado

Centro Paulista de Investigação Clínica – Professor Convidado

Medicamentos Biológicos Definição – ANVISA

Os medicamentos biológicos são moléculas complexas de alto peso molecular obtidas a partir de fluidos biológicos, tecidos de origem animal ou procedimentos biotecnológicos por meio de manipulação ou inserção de outro material genético (tecnologia do DNA recombinante) ou alteração dos genes.

• Alérgenos

• Anticorpos monoclonais

• Biomedicamentos

• Hemoderivados

• Probióticos

• Vacinas

Medicamentos Biológicos Definição – ANVISA

Os medicamentos biológicos são moléculas complexas de alto peso molecular obtidas a partir de fluidos biológicos, tecidos de origem animal ou procedimentos biotecnológicos por meio de manipulação ou inserção de outro material genético (tecnologia do DNA recombinante) ou alteração dos genes.

• Alérgenos

• Biomedicamentos

• Anticorpos monoclonais

• Hemoderivados

• Probióticos

• Vacinas

Charles Best, Frederick Banting e Marjorie (1922)

1922 – Criança com diabetes mellitus do tipo 1 antes e depois de meses de insulinoterapia.

Insulina: o primeiro biofármaco

• Banting & Best • Macleod, Collip

Nobel Prize [www.nobel.se/medicine/ laureates/1923/index.html]

Prêmio Nobel

1923

Processo de Desenvolvimento de um Biofármaco

Produção de um Biofármaco

Insulin

51 aa

~6,000 Da Somatropin

191 aa

~22,000 Da

IgG1 Antibody

>1,000 aa

~150,000 Da

A Complexidade de um Anticorpo Monoclonal

Fully-human Phase Display

library

Target • Antigen Validation • Cross-species reactivity • Functional screening • Affinity Engineering • Expressibility • Solubility, Stability

Functional Antibodies

1

2

Lead

Pesquisa Básica (target and lead development)

Ensaios Pré-Clínicos

Ensaios Clínicos

O Desenvolvimento de um Anticorpo Monoclonal Inovador

Métodos Analíticos e Bioanalíticos – lista não exaustiva Attributes Analytical Method

Primary structure Peptide mapping LC-ESI-MS / MS-MS, Quantitative peptide mapping

N- and C-terminal heterogeneity Peptide mapping LC-ESI-MS / MS-MS

Aminoacid composition, Extinction coefficient Aminoacid analysis

Intact mass MALDI-MS

Disulfide bridges Peptide mapping LC-ESI-MS / MS-MS

Free cysteines, Thioether bridging Free sulfhydryls analysis

Folding stability Differential Scanning Calorimetry, Circular Dichroism

Secondary and tertiary structures Circular Dichroism

Secondary and tertiary structures Far UV and Near UV spectroscopy

Tertiary structure Fluorescence spectroscopy

Tertiary structure H-D exchange MS

Glycation, oxidation, deamidation LC-ESI-MS and MS/MS

Monosaccharide content PMP-H PMP-HPLC PLC

Sialic acid content DMB-HPLC

Total N-glycan profile 2AB-HILIC-UPLC

Glycosite occupancy Site-specific N-glycan profile Peptide mapping – MS of N-glycopeptides

Glycosite occupancy: Site-specific O-glycosite occupancy Peptide mapping – MS of O-glycopeptides

O-glycan profile MALDI-MS

Charge variants, pI distribution Capillary Iso-Electric Focusing, CEX-HPLC

Purity SDS-Page, SDS-CGE, SE-HPLC

Aggregation SE-HPLC, Analytical Ultracentrifugation

Hydrophobic variants HI-HPLC

Truncation, Monomer Purity Analytical Ultracentrifugation

Attributes Bioanalytical Method Specific potency Cell-based assay

Target binding ELISA, FACS or other assay

Affinity (KD) to all relevant targets/receptors Biacore or other

Apoptosis, ADCC potency, CDC potency Cell-based assay

Specific Mechanism of Action Cell-based assay

Pesquisa Básica (target and lead development)

Estudos Pré-Clínicos Estudos Clínicos

O Desenvolvimento de um Anticorpo Monoclonal Inovador

Um Biofármaco é uma Mistura Complexa de Moléculas com Limites de Variabilidade Bem

Definidos

• Mais de 20 mAbs terapêuticos estão no mercado dos EUA;

• Estimativa: 500 mAbs em desenvolvimento clínico;

• Tipos de mAbs:

Anticorpos Monoclonais Terapêuticos

A Revolução da Biotecnologia Farmacêutica

Medicamentos Biológicos – Mercado Global

Rank Biopharmaceutical Company 2014 Sales

(US$)

1 Adalimumab AbbVie 12.5 bi

2 Infliximab Janssen 9.2 bi

3 Rituximab Roche 8.6 bi

4 Etanercept Pfizer 8.5 bi

5 Insulin glargine Sanofi 7.2 bi

6 Bevacizumab Roche 6.9 bi

7 Trastuzumab Roche 6.7 bi

8 Pegfilgrastim Amgen 5.8 bi

Data Source: Genetic Engineering News and Drug Prescribing Information

A Revolução da Biotecnologia Farmacêutica

e o Alto Custo dos Medicamentos Biológicos

Insulina

51 aa

~6.000 Da Somatropina

191 aa

~22.000 Da

Anticorpo IgG1

>1,000 aa

~150.000 Da

Aspirina

180 Daltons

A Complexidade dos Biofármacos

Biofármacos

Um Biossimilar é o mesmo que um Genérico?

Propriedades GENÉRICOS BIOSSIMILARES

TAMANHO Pequenos Grandes

MASSA MOLECULAR <500-900 Daltons 4000 to >140.000 Daltons

ESTRUTURA Simples e bem definida Complexa, com variações estruturais

FABRICAÇÃO Processo químico previsível, capaz de gerar uma cópia idêntica

Processo biológicos especializado para gerar uma molécula similar

COMPLEXIDADE Fácil de caracterizar Caracterização complexa, heterogeneidade

ESTABILIDADE Relativamente estável Sensível às condições de armazenamento e manipulação

REAÇÕES IMUNOLÓGICAS ADVERSAS

Baixo potencial Alto potencial

TESTES DE QUALIDADE DA FABRICAÇÃO

≤ 50 ≥ 250

REQUISITOS PARA REGISTRO Pequenos estudos clínicos em voluntários sadios

Grandes estudos clínicos envolvendo pacientes

Biossimilares e

Biofármacos Inovadores

no Mundo e no Cenário Brasileiro

O Brasil é o único país com mais de 100 milhões de habitantes que assumiu o desafio de ter um sistema

universal, público e gratuito de saúde

Fonte: Ministério da Saúde

Constituição Brasileira – Artigo 196 Constituição Brasileira

(Artigo 196)

• A saúde é direito de todos e dever do Estado.

• Acesso universal e igualitário à saúde

Mercado Público Importante no Brasil

• O Governo é o principal comprador da maioria dos biofármacos.

• O Governo Federal responde por mais de 60% das compras de produtos biológicos.

Poder de Compra do Governo

• O Poder de Compra deve ser utilizado para contribuir para a sustentabilidade do SUS.

• Não há produção local de princípio ativo

• A judicialização da saúde é um problema crescente

• A incorporação e o acesso aos medicamentos biológicos está aumentando

Mercado Público Biofarmacêutico no Brasil

As despesas do Sistema Público de Saúde com os produtos biológicos é significativa e está aumentando

Fonte: DECIIS/SCTIE/MS, data from SCTIE/MS, SVS/MS and SAS/MS - 2012

6 mAbs: R$ 1,3 bilhões

Regulamentação – Biológicos / Biossimilares

SWZ

Adaptado de “Biologics and Biosimilars, na overview”, Amgen Inc., 2012 e Thomson Reuters IDRAC

ANVISA: padrão regulatório robusto

Anticorpos Monoclonais Selecionados (inclui Etanercept)

Fonte: IMS Health NRC 2014 e Portal da Transparência Pública

TOTAL

VALOR % VALOR %

Adalimumab 597.978.400 88,3% 79.080.804 11,7% 677.059.204

Bevacizumab - 0,0% 369.612.741 100,0% 369.612.741

Cetuximab - 0,0% 88.038.987 100,0% 88.038.987

Etanercept 371.372.218 91,6% 34.225.900 8,4% 405.598.118

Infliximab 175.647.354 59,0% 122.043.808 41,0% 297.691.162

Rituximab 95.648.640 29,2% 232.190.431 70,8% 327.839.071

Trastuzumab 244.244.791 29,9% 571.750.959 70,1% 815.995.750

TOTAL 1.484.891.403 49,8% 1.496.943.630 50,2% 2.981.835.033

ANTICORPOS MONOCLONAIS - MERCADO TOTAL 2014 - EM R$

PRODUTOPÚBLICO PRIVADO

Biofármacos: Expiração de Patentes no Brasil

FTO

FTO FTO

FTO

challenged

challenged

FTO

Biossimilares no Mundo (lista não exaustiva)

Fonte: IMS report, Bionovis

+ +

+

+

Apotex

Biossimilares no Mundo

2013: Infliximab (Remsima/Inflectra) – Celltrion / Hospira (Pfizer) – registrado – EMA 2013: Filgrastim (Grastofil) – Apotex – registrado – EMA 2015: Etanercept (Benepali) – MSD, Samsung e Biogen – registrado – EMA 2015: Filgrastim (Zarzio) – Sandoz – registrado – FDA 2016: Infliximab (Remsima/Inflectra) – Celltrion/Hospira (Pfizer) – registrado – FDA

Biossimilares no Brasil

Remsima (infliximabe) Fiprima (filgrastim)

Como se desenvolve um biossimilar?

A Complexidade de um Anticorpo Monoclonal

Aspirin

180 Da Insulin

51 aa

~6,000 Da Somatropin

191 aa

~22,000 Da

IgG1 Antibody

>1,000 aa

~150,000 Da

Purification process

development

Bioprocess development

Recombinant cell line development

Drug product

development

PK/PD

Preclinical

Biological

characterization

Physicochemical

characterization

Clinical

Reference

product variability

Process

development

Analytics

3. Confirmation

of biosimilarity Biological variability

2. Target directed

development

Target range

1. Target definition

Dr. Thomas Kirchlechner - Sandoz Biopharmaceuticals Development, Austria

O Desenvolvimento de um Biossimilar

The State of the Art in the Development of Biosimilars. McCamish & Woollett, Clinical pharmacology & Therapeutics, 91:405-417 (2012).

Métodos Analíticos e Bioanalíticos – lista não exaustiva Attributes Analytical Method

Primary structure Peptide mapping LC-ESI-MS / MS-MS, Quantitative peptide mapping

N- and C-terminal heterogeneity Peptide mapping LC-ESI-MS / MS-MS

Aminoacid composition, Extinction coefficient Aminoacid analysis

Intact mass MALDI-MS

Disulfide bridges Peptide mapping LC-ESI-MS / MS-MS

Free cysteines, Thioether bridging Free sulfhydryls analysis

Folding stability Differential Scanning Calorimetry, Circular Dichroism

Secondary and tertiary structures Circular Dichroism

Secondary and tertiary structures Far UV and Near UV spectroscopy

Tertiary structure Fluorescence spectroscopy

Tertiary structure H-D exchange MS

Glycation, oxidation, deamidation LC-ESI-MS and MS/MS

Monosaccharide content PMP-H PMP-HPLC PLC

Sialic acid content DMB-HPLC

Total N-glycan profile 2AB-HILIC-UPLC

Glycosite occupancy Site-specific N-glycan profile Peptide mapping – MS of N-glycopeptides

Glycosite occupancy: Site-specific O-glycosite occupancy Peptide mapping – MS of O-glycopeptides

O-glycan profile MALDI-MS

Charge variants, pI distribution Capillary Iso-Electric Focusing, CEX-HPLC

Purity SDS-Page, SDS-CGE, SE-HPLC

Aggregation SE-HPLC, Analytical Ultracentrifugation

Hydrophobic variants HI-HPLC

Truncation, Monomer Purity Analytical Ultracentrifugation

Attributes Bioanalytical Method Specific potency Cell-based assay

Target binding ELISA, FACS or other assay

Affinity (KD) to all relevant targets/receptors Biacore or other

Apoptosis, ADCC potency, CDC potency Cell-based assay

Specific Mechanism of Action Cell-based assay

Modificações Pós-Traducionais (Trastuzumab)

CHO NS0, SP2/0

Linhagem celular do produto original

Os padrões de glicosilação são diferentes Padrões de glicosilação de anticorpos recombinantes produzidos em

células humanas, CHO e NS0

E padrões diferentes de glicosilação podem resultar em resultados não clínicos (e clínicos) diferentes

Impacto Potencial das Modificações Pós-Traducionais

Dörner T & Kay J. Nat. Rev. Rheumatol. advance online publication 18 Aug 2015

The State of the Art in the Development of Biosimilars. McCamish & Woollett, Clinical pharmacology & Therapeutics, 91:405-417 (2012).

A Variabilidade do Produto Original (Etanercept)

Desenvolvimento Clínico de Biossimilares

Fase I

• Voluntários sadios ou pacientes

• Dose única/múltiplas – dose padrão ou reduzida

• Estudo de PK comparativa (dose padrão)

• Estudo de PK e PD (quando disponível)

• Desenho cruzado

• Dados de segurança, imunogenicidade

Insulin

51 aa

~6,000 Da Somatropin

191 aa

~22,000 Da

IgG1 Antibody

>1,000 aa

~150,000 Da

Desenvolvimento Clínico de um Biossimilar PK/PD x Ensaio Clínico de Eficácia

Desenvolvimento Clínico de Biossimilares de Alta Complexidade Fase III

• Indicação terapêutica mais significativa / sensível

• Desfecho primário: eficácia

• Desfechos secundários: segurança, PK, PD, outros

• Equivalência ou Não-Inferioridade

• Definição das margens e tamanho amostral

• Avaliação da Imunogenicidade

• Extrapolação de indicações, intercambialidade

T = produto teste (biossimilar) C = produto controle (referência/comparador)

Desenvolvimento Clínico de Biossimilares De Alta Complexidade

Fase III – alguns desafios

• Tamanhos amostrais elevados, requer grande número de sites

• Recrutamento de pacientes

• Fornecimento de produto comparador

• A extrapolação de indicações pode não ser possível

• Intercambialidade

• Complexidade e custo elevados (US$ 70 mi a US$ 250 mi)

Desenvolvimento Clínico de Biossimilares De Alta Complexidade

Attributes Method

Phase I - mAb determination in PK samples ELISA or other

Phase I - PD (specific biomarker, if available) ELISA or other

Phase III - mAb determination in population PK samples ELISA or other

Phase III – target molecule determination ELISA or other

Phase III – immunogenicity – ADA ELISA or other

Phase III – immunogenicity – NAb Cell-based assay or non

cell-based assay

Métodos Bioanalíticos – Fase Clínica

The State of the Art in the Development of Biosimilars. McCamish & Woollett, Clinical pharmacology & Therapeutics, 91:405-417 (2012).

Desenvolvimento de um Biossimilar

• Farmacovigilância robusta

• Imunogenicidade / Ac neutralizantes

• Rastreabilidade e registro de pacientes

• Nomenclatura

• Extrapolação e intercambiabilidade

• Empresa privada de biotecnologia farmacêutica

• Fundada em março de 2012

• Investimento nos próximos 8 anos: R$ 1,3 bilhão

• Pesquisa, desenvolvimento, produção e comercialização de biofármacos de alta

complexidade

• Foco em Inovação

Planta Industrial, Sede Administrativa e Centro de Pesquisa e Desenvolvimento

• Localização: Valinhos, SP

• Estado da arte da tecnologia de produção de biofármacos complexos

• Planta produtiva de 18 mil m2 ● Área total: 40 mil m2

• Linhas de produção em fed-batch e perfusão contínua

• Capacidade produtiva inicial de 12.500 litros, expansível para 40.000 litros

• Inclui ainda: Laboratórios de P&D/QC/QA, Administração, Almoxarifado, Câmaras Refrigeradas.

Do mundo para o Brasil. Do Brasil para o mundo.

A transferência de tecnologia, fruto da parceria com Janssen

e Merck Serono, duas das maiores empresas de

biotecnologia farmacêutica do mundo, permitirá à Bionovis

iniciar a produção dos primeiros biofármacos de alta

complexidade 100% nacionais. O domínio desse

conhecimento é a base sobre a qual a Bionovis irá

desenvolver seus próprios biossimilares e biofármacos

inovadores. Medicamentos para os brasileiros. Domínio da

tecnologia para alcançar o mundo.

Parceiros estratégicos

Pipeline

O pipeline da Bionovis compreende

uma série de biofármacos

inovadores e biossimilares em

parceria com a Janssen e a Merck e

também moléculas próprias,

integralmente desenvolvidas pela

Bionovis.

Remicade® – original – Janssen

Rebif® – original – Merck

PRODUTOS DESENVOLVIDOS ATRAVÉS DE PARCERIAS

PRODUTO ÁREA TERAPÊUTICA MECANISMO DE AÇÃO STATUS

Infliximab Imunologia / Inflamação anti-TNF-alfa No mercado

Interferon Beta 1a Neurologia imunomodulador No mercado

Trastuzumab Oncologia anti-HER2 Em desenvolvimento

Bevacizumab Oncologia anti-VEGF Em desenvolvimento

Etanercept Imunologia / Inflamação anti-TNF-alfa Em desenvolvimento

Rituximab Oncologia anti-CD20 Em desenvolvimento

Adalimumab Imunologia / Inflamação anti-TNF-alfa Em desenvolvimento

BNV-003 Oncologia anti-EGFR Em desenvolvimento

PRODUTOS DESENVOLVIDOS INTERNAMENTE

PRODUTO ÁREA TERAPÊUTICA MECANISMO DE AÇÃO STATUS

BNV-005 Imunologia / Inflamação Confidencial Em desenvolvimento

BNV-006 Imunologia / Inflamação Confidencial Em desenvolvimento

Pesquisa, Desenvolvimento e Inovação

• Parcerias Internacionais – aprendizado e estabelecimento de competências

Transferência de Tecnologia de 8 medicamentos biológicos de alta complexidade

• Desenvolvimento Próprio

• Primeiro medicamento biológico de alta complexidade

• Desenvolvimento Global (Brasil, EUA, UE, Japão)

• Produção local, na fábrica da Bionovis

• Investimento total: US$ 75 milhões (R$ 300 milhões)

• Prazo para o desenvolvimento: 7 a 8 anos

• Outros produtos em avaliação, incluindo biofármacos inovadores

PD&I – Ciclo Virtuoso

Transferência de Tecnologia:

• Domínio do estado da arte da tecnologia/know-how

• Infraestrutura de ponta

• Recursos humanos altamente qualificados

• Desenvolvimento próprio e Projetos de co-desenvolvimento com Universidades, ICTs e start-ups

• Fomento à cadeia produtiva e de desenvolvimento de medicamentos biotecnológicos

• Descoberta, validação de alvos, ensaios analíticos, bioensaios, estudos clínicos

• Absorção de Mestres e Doutores; Formação de recursos humanos altamente qualificados

• Independência tecnológica, geração e exportação de conhecimento

• Atração de investimento e empresas externos

Thiago Mares Guia thiago.guia@bionovis.com.br

Obrigado!